Antidepresantai

Antidepresantai yra psichotropinių vaistų grupė, kuriai priklauso įvairių cheminių struktūrų sintetiniai vaistai ir natūralios kilmės vaistai (pavyzdžiui, jonažolės dariniai).

Per beveik pusę amžiaus trukusį antidepresantų klinikinį vartojimą, jiems susisteminti buvo taikomi įvairūs metodologiniai metodai.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodinaminė klasifikacija

Jis pagrįstas idėjomis apie poveikį, kuris atspindi antidepresantų poveikio įvairioms neurotransmiterių sistemoms rezultatą. Pagal pagrindinį veikimo mechanizmą vaistai skirstomi į šias grupes:

1. Presinapsiniai neurotransmiterių įsisavinimo inhibitoriai.
2. Metabolizmo takų blokatoriai neuroaminų naikinimui.
3. Serotonino reabsorbcijos aktyvatoriai.
4. Antidepresantai, kurių veikimo mechanizmas pagrįstas receptoriais.

Šis skirstymas yra gana savavališkas, nes jis atspindi tik pagrindinį antidepresanto farmakologinį poveikį. Praktiniam darbui svarbu visapusiškai įvertinti vaisto farmakologinį profilį, įskaitant tiek pagrindinį jo vartojimo tikslą, tiek jo poveikio kitiems receptoriams pobūdį.

Žemiau pateikiamas ne tik Rusijos Federacijoje registruotų, bet ir užsienio klinikose naudojamų antidepresantų grupių aprašymas. Pastarųjų aprašymas pateikiamas siekiant informuoti praktikuojančius gydytojus apie konkretaus vaisto iš šiuolaikinio antidepresantų arsenalo privalumus ir trūkumus.

Mišri antidepresantų klasifikacija

Klasifikacija buvo sukurta praėjusio amžiaus viduryje ir numatė vaistų suskirstymą į dvi pagrindines grupes: negrįžtamuosius MAO inhibitorius ir TA. Ji turėjo tam tikrą klinikinę reikšmę, nes tuo psichiatrijos raidos etapu buvo įrodyta, kad sunkias endogenines depresijas geriau gydyti tiazidiniais diuretikais, o neurozinių depresijų atveju MAO inhibitorių vartojimas yra veiksmingesnis. Taigi, vienu metu buvo naudojami du vaistų skirstymo principai, būtent pagal jų cheminę struktūrą ir terapinio poveikio pobūdį. Šiuo metu ji turi daugiau istorinės reikšmės, nors iš pradžių apibrėžė pagrindinius vėlesnio antidepresantų diferenciacijos principus.

Antidepresantų klasifikacija pagal cheminę struktūrą

Klinikiniu požiūriu tai mažai informacijos, nes nesuteikia jokio supratimo nei apie antidepresantų terapijos veiksmingumą, nei apie šalutinį poveikį. Tačiau tai labai svarbu naujų vaistų sintezei, atsižvelgiant į jų stereochemines savybes. Pavyzdys yra escitalopramo, kuris yra įtrauktas į citalopramo molekulę kartu su R-enantiomeru, išskyrimas. Pašalinus R-citalopramą, buvo gautas stipresnis naujojo antidepresanto poveikis serotonino reabsorbcijai, todėl padidėjo klinikinis veiksmingumas ir pagerėjo toleravimas, palyginti su jo pirmtaku. Šio vaisto sukūrimas leido tyrėjams kalbėti apie „alosterinę moduliaciją“, sustiprinančią antidepresinį poveikį, išskiriant specialią antidepresantų klasę – alosterinius serotonino reabsorbcijos inhibitorius.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Presinapsinių neurotransmiterių įsisavinimo inhibitoriai

Šiuo metu šie antidepresantai yra plačiausiai naudojami praktikoje. Pirmoji hipotezė, aiškinanti imipramino antidepresinio aktyvumo mechanizmą, kaip šios grupės įkūrėjo, išryškino jo poveikį adrenerginėms sistemoms. Ją toliau plėtojo J. Glowinski, J. Axelrod (1964) darbuose, kurie parodė, kad imipraminas slopina norepinefrino pakartotinį įsisavinimą presinapsinių nervinių skaidulų galuose, todėl padidėja mediatoriaus kiekis sinapsiniame plyšyje. Vėliau buvo nustatyta, kad imipraminas slopina ne tik norepinefrino, bet ir serotonino pakartotinį įsisavinimą.

Tais pačiais metais buvo atlikti pirmieji bandymai nustatyti ryšį tarp klinikinio poveikio ir pirmųjų antidepresantų farmakologinio profilio. Buvo teigiama, kad serotonino reabsorbcijos blokada, lydima jo kaupimosi, pagerina nuotaiką, o norepinefrino reabsorbcijos blokada koreliuoja su aktyvumo padidėjimu. Tačiau remiantis pradinėmis hipotezėmis, buvo sunku paaiškinti faktą, kad antidepresantų farmakologinis poveikis (neurotransmiterių lygio padidėjimas) atsiranda beveik iš karto, o terapinis poveikis pasireiškia tik po 2–3 savaičių. Vėliau buvo nustatyta, kad antidepresantų terapinis poveikis susijęs ne tiek su neurotransmiterių reabsorbcijos slopinimo reiškiniu, kiek su sinapsinių receptorių jautrumo jiems pokyčiu. Tai žymėjo adaptacinių antidepresantų terapinio poveikio hipotezių kūrimo pradžią. Tyrimai parodė, kad lėtinis daugumos antidepresantų vartojimas sukelia daugybę pokyčių postsinapsinėse membranose, pavyzdžiui, sumažėja serotonino 5-HT2 ir a2 adrenerginių receptorių tankis, padidėja GABAerginių receptorių skaičius ir kt. Viena iš naujų koncepcijų teigia, kad depresija yra neuroninių tinklų sutrikimo rezultatas, o antidepresantų darbas yra pagerinti informacinius procesus pažeistuose tinkluose. Šių tinklų pažeidimo pagrindas yra neuroplastiškumo procesų pažeidimas. Taigi paaiškėjo, kad ilgalaikis antidepresantų vartojimas padidina naujų neuronų vystymąsi hipokampe ir kitose smegenų limbinės sistemos dalyse. Šie stebėjimai yra ypač svarbūs norint suprasti savito antidepresantų veikimo priežastį, kai jie skiriami nepriklausomai nuo vaisto rūšies: ląstelių atsakas yra atidėtas, o tai paaiškina uždelsto atsako į antidepresantų terapiją priežastį.

Atradus imipraminą, naujų vaistų sintezė vyko panašios cheminės struktūros vaistų, kurie vis dar tradiciškai vadinami tricikliniais antidepresantais, kūrimo keliu.

Anglų ir rusų literatūroje yra terminijos skirtumų. Pavyzdžiui, rusų literatūroje terminas „tricikliniai antidepresantai“ (TA) reiškia tik triciklinės struktūros antidepresantus, o anglų literatūroje TA grupei priklauso ir triciklinės, ir tetraciklinės struktūros vaistai. Toks požiūris tam tikru mastu yra dirbtinis, nes tri- ir tetraciklinės struktūros vaistai skiriasi ne tik chemine struktūra, bet ir veikimo mechanizmu. Pavyzdžiui, tetraciklinis antidepresantas mianserinas turi unikalų veikimo mechanizmą, pagal kurį jis padidina norepinefrino išsiskyrimą blokuodamas presinapsinius α2-adrenoreceptorius.

Vėliau, sukaupus klinikinio naudojimo patirtį, vaistai buvo kuriami atsižvelgiant į jų selektyvumą, t. y. gebėjimą selektyviai paveikti tam tikrus receptorius. Neselektyvūs neurotransmiterių reabsorbcijos inhibitoriai.

Klasikiniai tricikliniai antidepresantai, priklausomai nuo metilo grupių skaičiaus azoto dalyje – šoninėje grandinėje, skirstomi į antrinius ir tretinius aminus. Tretiniams aminams priskiriami amitriptilinas, imipraminas ir klomipraminas; antriniams aminams priskiriami nortriptilinas ir desipraminas. Laikoma, kad tretiniai aminai turi didesnį afinitetą serotonino receptoriams, o antriniai aminai – didesnį afinitetą noradrenerginiams receptoriams. Iš klasikinių triciklinių antidepresantų grupės didžiausią poveikį serotonino reabsorbcijai turi klomipraminas. Visi vaistai, susiję su tretiniais aminais, turi maždaug vienodą poveikį norepinefrino reabsorbcijai. Kai kurie autoriai mano, kad tikslinga išskirti triciklinius antidepresantus, turinčius vyraujantį serotonerginį (S-TA) ir noradrenerginį (N-TA) poveikį. Pasak SN. Pasak Mosolovos (1995), tokio skirstymo klinikinė reikšmė yra abejotina, ir tai lemia ne tik tai, kad noradrenerginė ir serotonerginė sistemos yra glaudžiai susijusios viena su kita, bet ir tai, kad dauguma TA nėra selektyvūs ir beveik vienodai blokuoja presinapsinį norepinefrino ir serotonino įsisavinimą. Tai patvirtina faktas, kad tretiniai aminai organizme metabolizuojami į antrinius aminus. Šių vaistų aktyvūs metabolitai – desipraminas, nortriptilinas ir desmetilklomipraminas, veikiantys norepinefrino perdavimą, – dalyvauja integruotame antidepresantame vaisto veikime. Taigi, dauguma tradicinių TA yra vaistai, kurie veikia ir serotonino, ir norepinefrino atpirkimą. Visi šios antidepresantų grupės atstovai labai nereikšmingai veikia dopamino atpirkimą. Tuo pačiu metu jie yra junginiai, turintys platų neurocheminį profilį ir galintys sukelti daug antrinių farmakodinaminių poveikių. Jie gali paveikti ne tik monoaminų įsisavinimą, bet ir centrinius bei periferinius muskarininius cholinerginius receptorius, α2-adrenoreceptorius ir histamino receptorius, o tai yra susiję su dauguma gydymo šalutinių poveikių.

Klasikinių triciklinių antidepresantų šalutinis poveikis yra įvairus.

Burnos džiūvimas, midriazė, padidėjęs akispūdis, akomodacijos sutrikimas, tachikardija, vidurių užkietėjimas (iki paralyžinio žarnų nepraeinamumo) ir šlapimo susilaikymas yra susiję su periferiniu anticholinerginiu TA poveikiu.

Šiuo atžvilgiu vaistai draudžiami sergant glaukoma, prostatos hiperplazija. Periferinis anticholinerginis poveikis priklauso nuo dozės ir išnyksta sumažinus vaisto dozę.

Šių antidepresantų centrinis anticholinerginis poveikis yra susijęs su galimu delyro ir traukulių išsivystymu juos vartojant. Šis šalutinis poveikis taip pat priklauso nuo dozės. Visų pirma, delyro išsivystymo rizika padidėja, kai amitriptilino koncentracija kraujyje viršija 300 ng/ml, ir pasireiškia žymiai dažniau, kai vartojant amitriptiliną koncentracija pasiekia 450 ng/ml. Anticholinerginis poveikis taip pat gali prisidėti prie tachikardijos išsivystymo.

Raminamasis poveikis siejamas su šių antidepresantų sukeliama histamino H1 receptorių blokada. Jis gali būti vartojamas su depresija susijusiems miego sutrikimams gydyti, tačiau mieguistumas dieną dažnai apsunkina terapiją ir sukelia pacientams neigiamą požiūrį į vaistų vartojimą. Raminamąjį poveikį turintys vaistai tinkami skirti pacientams, kuriems pasireiškia sunkus nerimas ankstyvosiose terapijos stadijose, tačiau vėlesnėse stadijose per didelė sedacija apsunkina paciento būklės tinkamą vertinimą.

Klasikinė TA pasižymi ryškiu kardiotoksiškumu, kuris pasireiškia laidumo sutrikimais prieširdžių skilvelyje ir širdies skilveliuose (chinino tipo poveikis), aritmijomis ir sumažėjusiu miokardo susitraukimu.

Ilgai vartojant klasikinį TA, galimas apetito padidėjimas, o vėliau ir kūno svorio padidėjimas, o tai padidina ir taip didelę metabolinio sindromo išsivystymo riziką sergant depresija.

Rimta priežastis, kodėl skiriant klasikinį TA reikia būti labai atsargiems, yra su narkotikų perdozavimu susijusių savižudybių dažnis. Literatūroje pastebimas tiesioginis ryšys tarp šių vaistų vartojimo ir mirtinų savižudybių bandymų baigties.

Skiriant klasikinį TA, reikia laikytis atsargumo dėl šalutinio terapijos poveikio. Remiantis PSO ekspertų sukurtais šiuolaikiniais depresijos terapijos standartais, šie vaistai nėra pirmos eilės vaistai ir juos rekomenduojama vartoti tik ligoninėse dėl dviejų priežasčių. Pirma, dėl daugybės įvairių šalutinių poveikių. Antra, skiriant klasikinį TA, būtina titruoti dozę. Prieš skiriant šiuos vaistus, pacientai turi būti ištirti, kad būtų atmesti kliniškai reikšmingi somatiniai sutrikimai. Atsižvelgiant į ryškų kardiotoksinį poveikį, prieš skiriant šios grupės vaistus, būtina atlikti EKG. Pacientai, kurių QT intervalas yra didesnis nei 450 ms, yra rizikos grupėje susirgti širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijomis, todėl šių vaistų vartojimas nepageidautinas; glaukoma ar prostatos adenoma taip pat yra kontraindikacija skirti klasikinį TA.

SSRI yra vaistų grupė, kuri yra nevienalytė chemine struktūra (mono-, di- ir multicikliniai junginiai), tačiau turi bendrą veikimo mechanizmą. SSRI antidepresinis aktyvumas buvo įrodytas daugybe kontroliuojamų tyrimų. SSRI yra plačiai taikomi ne tik gydant depresiją, bet ir gydant depresinio spektro sutrikimus (obsesinius-kompulsinius, nerimo ir fobijos sutrikimus, socialinę fobiją ir kt.). Šiuolaikinėje pasaulinėje klinikinėje praktikoje SSRI yra pirmos eilės vaistai gydant depresiją. Šiai grupei priklauso 6 antidepresantai: fluoksetinas, fluvoksaminas, sertralinas, paroksetinas, citalopramas, escitalopramas.

Iš visų SSRI fluoksetinas stipriausiai slopina 5-HT2c receptorius. Šių receptorių slopinimas veikia norepinefrino ir dopamino sistemų aktyvumą. Šis poveikis lemia vaisto aktyvinančias savybes, kurios yra išreikštos didesniu mastu nei kitų SSRI. Klinikiniu požiūriu šį poveikį galima apibūdinti kaip neaiškų. Viena vertus, vaisto poveikis 5-HT2c receptoriams gali sukelti nemigą, padidėjusį nerimą ir sujaudinimo atsiradimą. Kita vertus, šis farmakologinis poveikis yra pageidautinas pacientams, sergantiems hipersomnija, slopinimu ir apatiškais depresijos sutrikimais.

Sertralinas, skirtingai nei kiti šios grupės antidepresantai, gali blokuoti dopamino reabsorbciją, bet silpniau nei serotonino reabsorbcijos slopinimas. Poveikis dopamino reabsorbcijai pasireiškia vartojant dideles vaisto dozes. Dėl afiniteto dopamino receptoriams jis gali sukelti ekstrapiramidinius simptomus. Sertralinas veiksmingas gydant melancholišką, užsitęsusią depresiją ir psichozinę depresiją.

Fluvoksaminas pasižymi unikaliu klinikiniu poveikiu, kurį galima paaiškinti antrinėmis farmakodinaminėmis savybėmis, būtent poveikiu D1 receptoriams, kurie yra susiję su kognityvinės veiklos stimuliavimu. Taigi, fluvoksaminas gali būti laikomas pasirinktu vaistu gydant depresiją vyresnio amžiaus pacientams, kuriems yra sunkus kognityvinis sutrikimas. Be to, teigiamas poveikis kognityviniams procesams ir atminčiai verčia jį vartoti pacientams, dirbantiems protinį darbą.

Paroksetinas yra stipriausias serotonino reabsorbcijos inhibitorius, jis slopina norepinefrino reabsorbciją stipriau nei kiti SSRI. Šis poveikis paroksetino atveju nėra toks ryškus kaip TA (amitriptilino). Vaistas, palyginti su kitais SSRI, taip pat turi didžiausią afinitetą muskarininiams receptoriams. Todėl vartojant paroksetiną dažniau registruojamas vidurių užkietėjimas, šlapimo susilaikymas ir polinkis į svorio augimą. Be to, jis turi stipresnį raminamąjį poveikį nei kiti, todėl gali būti vartojamas gydant pacientus, sergančius sunkiu nerimu.

Citalopramas, palyginti su kitais SSRI, turi didžiausią afinitetą histamino H1 receptoriams. Pavyzdžiui, vaisto afinitetas H1 receptoriams yra daugiau nei 100 kartų didesnis nei fluvoksamino. Tai susiję su citalopramo gebėjimu didinti angliavandenių potraukį ir taip prisidėti prie nutukimo vystymosi.

Escitalopramas yra aktyvus citalopramo S-enantiomeras. Escitalopramo veikimo mechanizmas šiek tiek skiriasi nuo kitų serotonerginių antidepresantų: jis sąveikauja ne tik su pagrindine serotonino transporterio baltymo jungimosi vieta, bet ir su antrine (alosterine) vieta, todėl dėl moduliuojančio alosterinio jungimosi poveikio serotonino reabsorbcija blokuojama greičiau, stipriau ir ilgiau. Tuo pačiu metu escitalopramui būdingas mažesnis afinitetas histamino H1 receptoriams, palyginti su citalopramu.

SSRI šalutinis poveikis yra susijęs su poveikiu serotonino perdavimui. Serotonino receptorių yra plačiai centrinėje ir periferinėje nervų sistemoje, taip pat organuose ir audiniuose (bronchų lygiuosiuose raumenyse, virškinamajame trakte, kraujagyslių sienelėse ir kt.). Dažniausi šalutiniai poveikiai yra virškinimo trakto sutrikimai: pykinimas, rečiau vėmimas, viduriavimas (dėl per didelio 3 serotonino potipio 5-HT3 receptorių stimuliavimo). Šie sutrikimai labai dažnai (25–40 % atvejų) pasireiškia ankstyvosiose gydymo stadijose ir yra trumpalaikiai. Siekiant sumažinti jų atsiradimo tikimybę, rekomenduojama pradėti gydymą mažomis vaistų paros dozėmis, o vėliau jas didinti 4–5 gydymo dieną.

Serotonino receptorių sužadinimą gali lydėti tremoras, hiperrefleksija, sutrikusi judesių koordinacija, dizartrija, galvos skausmas. Maždaug 30 % pacientų, vartojančių SSRI (ypač paroksetiną, sertraliną), pasireiškia seksualinė disfunkcija, pasireiškianti erekcijos susilpnėjimu, uždelsta ejakuliacija, daline arba visiška anorgazmija, dėl kurios dažnai atsisakoma tęsti gydymą. Šie nepageidaujami reiškiniai taip pat priklauso nuo dozės, todėl jiems pasireiškus, rekomenduojama sumažinti vaisto dozę.

Pavojingiausia šių antidepresantų terapijos komplikacija yra „serotonino sindromas“. Pasak S. N. Mosolov ir kt. (1995), pradinės serotonino sindromo apraiškos daugiausia paveikia organizmo virškinimo trakto ir nervų sistemas. Iš pradžių pasireiškia gurgimas, pilvo diegliai, pilvo pūtimas, skystos išmatos, pykinimas, rečiau vėmimas ir kiti dispepsiniai reiškiniai. Neurologiniai simptomai yra ekstrapiramidiniai simptomai (tremoras, dizartrija, neramumas, raumenų hipertonija), hiperrefleksija ir miokloninis trūkčiojimas, kurie paprastai prasideda pėdose ir plinta po visą kūną. Gali pasireikšti judėjimo sutrikimai ataksijos pavidalu (nustatomi tyrimais). Nors serotonerginiai antidepresantai praktiškai neturi jokio poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai ir netgi gali sulėtinti širdies ritmą, išsivystant serotonino sindromui, dažnai stebima tachikardija ir padidėjęs kraujospūdis.

Pablogėjus bendrai būklei, daugeliui pacientų išsivysto manijos tipo būsena (nereikia painioti su galima afekto inversija), pasireiškianti minčių lakstymu, pagreitėjusia nerišlia kalba, miego sutrikimais, hiperaktyvumu, kartais sumišimu ir dezorientacijos simptomais. Paskutinė serotonino sindromo stadija labai primena NMS vaizdą: staigiai pakyla kūno temperatūra, gausiai prakaituojama, atsiranda kaukės formos veidas ir riebumas. Mirtis ištinka dėl ūminių širdies ir kraujagyslių sutrikimų. Tokia piktybinė eiga yra itin reta (aprašyti pavieniai atvejai, kai SSRI vartojami kartu su MAO inhibitoriais), tačiau būdingi virškinimo trakto ir neurologiniai sutrikimai gana dažni taikant kombinuotą gydymą serotonerginiais vaistais, o kartu su MAO inhibitoriais, kai kuriais duomenimis, beveik pusei pacientų.

Jei pasireiškia serotonino sindromas, vaisto vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir pacientui skirti antiserotonino vaistų: beta adrenoblokatorių (propranololio), benzodiazepinų ir kt.

Selektyvūs serotonino ir norepinefrino reabsorbcijos inhibitoriai dar vadinami dvigubo veikimo vaistais. Tai vaistai, kurių veikimo mechanizmas, kaip ir klasikinio TA, yra susijęs su gebėjimu slopinti dviejų neurotransmiterių reabsorbciją, tačiau pagal toleravimo profilį jie yra artimesni SSRI. Klinikinių tyrimų metu jie pasirodė esą antidepresantai, pasižymintys ryškiu timoanaleptiniu aktyvumu.

Venlafaksinas neturi afiniteto M-cholinerginiams, α-adrenoreceptorių ar H1 receptoriams. Jis pasižymi plačiu terapiniu diapazonu. Serotonino ir norepinefrino reabsorbcijos blokada priklauso nuo dozės. Vartojant dideles vaisto dozes, yra kraujospūdžio padidėjimo rizika. Nutraukus venlafaksino vartojimą, dažnai pasireiškia nutraukimo sindromas.

Duloksetinas, kaip ir venlafaksinas, neturi reikšmingo afiniteto M-cholinerginiams, α-adrenerginiams ar ^-receptoriams. Kalbant apie poveikį norepinefrino perdavimui, jis žymiai lenkia kitus šios grupės vaistus. Galingas poveikis norepinefrino metabolizmui lemia mažiau palankų venlafaksino toleravimo profilį, palyginti su SSRI, dėl tachikardijos priepuolių ir padidėjusio kraujospūdžio rizikos.

Milnacipranas norepinefrino perdavimui daro stipresnį poveikį nei serotoninui. Minimaliomis dozėmis (50 mg/d.) milnacipranas veikia kaip selektyvus norepinefrino reabsorbcijos inhibitorius, tačiau didinant dozę, pridedamas serotonerginis poveikis. Kaip ir kiti selektyvūs serotonino ir norepinefrino reabsorbcijos inhibitoriai, milnacipranas neturi afiniteto M-cholinerginiams, α-adrenerginiams ar H1 receptoriams ir kt. Kalbant apie šalutinio poveikio profilį, milnacipranas yra panašus į SSRI, tačiau dažniau registruojamas galvos svaigimas, padidėjęs prakaitavimas ir šlapimo susilaikymas.

Neuroamino metabolizmo takų blokatoriai (monoamino oksidazės inhibitoriai)

MAO yra specifinis fermentas, katalizuojantis oksidacinį monoaminų deamininimą, atliekantis pagrindinį vaidmenį serotonino, norepinefrino ir iš dalies dopamino metabolizme ir inaktyvavime. MAO inhibitorių veikimo mechanizmas yra blokuoti šį fermentą, dėl ko sulėtėja monoamino neurotransmiterių metabolinis skaidymas, padidėja jų kiekis ląstelėse ir presinapsinis išsiskyrimas. Slopinamasis poveikis pasireiškia jau po vienkartinio vaistų vartojimo. MAO inhibitoriai taip pat sukelia beta-feniletilamino, dopamino ir tiramino, kurie į organizmą patenka su maistu, deamininimą. Tiramino deamininimo sutrikimas neselektyviais negrįžtamaisiais MAO inhibitoriais sukelia vadinamąjį sūrio (arba tiramino) sindromą, kuris pasireiškia hipertenzine krize vartojant maistą, kuriame gausu tiramino (sūris, grietinėlė, rūkyta mėsa, ankštiniai augalai, alus, kava, raudonieji vynai, mielės, šokoladas, jautienos ir vištienos kepenėlės ir kt.). Vartojant neselektyvius negrįžtamuosius MAO inhibitorius, šie produktai turi būti neįtraukti į racioną.

MAO inhibitoriai skirstomi į dvi grupes:

• neselektyvūs negrįžtamieji MAO inhibitoriai (nialamidas);
• selektyvūs grįžtamojo poveikio MAO inhibitoriai (pirlindolis, moklobemidas, befolis, tetrindolis).

Klinikinė patirtis, patvirtinusi negrįžtamo poveikio MAO inhibitorių šalutinio poveikio (hepatotoksiškumo, tiramino spaudimą didinančio poveikio sustiprėjimo) sunkumą ir galimą pavojų, susijusį su ilgalaikiu, didėjančiu vartojant arba negrįžtamu fermentinio aktyvumo slopinimu, pareikalavo atsisakyti plačiai paplitusio šios serijos vaistų vartojimo. Šiuo metu jie laikomi tik antros eilės vaistais.

Selektyvūs grįžtamojo poveikio MAO inhibitoriai pasižymi dideliu antidepresiniu aktyvumu, geru toleravimu ir mažesniu toksiškumu. Jie laikomi tokiais pat veiksmingais kaip TA ir SSRI, bet šiek tiek mažiau veiksmingais nei negrįžtamojo poveikio MAO inhibitoriai. Tarp šių vaistų šalutinių poveikių būtina atkreipti dėmesį į lengvą burnos džiūvimą, tachikardiją, dispepsinius reiškinius; retais atvejais gali pasireikšti galvos svaigimas, galvos skausmas, nerimas, neramumas ir odos alerginės reakcijos. Derinant MAO inhibitorius su kitais antidepresantais, kurie didina serotonino kiekį – SSRI, TA, specifiniais serotonerginiais antidepresantais, yra didelė serotonino sindromo išsivystymo rizika. Siekiant išvengti sunkaus nepageidaujamo poveikio, skiriant serotonerginius vaistus, būtina laikytis intervalo, kuris priklauso nuo vartojamų vaistų pusinės eliminacijos periodo, bet ne trumpesnis kaip 2 savaitės prieš ir po negrįžtamojo poveikio MAO inhibitorių skyrimo. Vartojant MAO inhibitorius po fluoksetino, pertrauka be vaistų padidinama iki 4 savaičių. Skiriant serotonerginius vaistus po grįžtamojo poveikio MAO inhibitoriaus moklobemido, ją galima sutrumpinti iki 3 dienų. Vartojant grįžtamojo poveikio MAO inhibitorius, tiramino turinčių produktų vartojimo apribojimai nėra tokie griežti, tačiau priklauso nuo vaisto dozės. Taigi, vartojant moklobemidą didesnėmis nei 900 mg per parą dozėmis, sąveikos su tiraminu rizika tampa kliniškai reikšminga.

Pirlindolis (pirazidolis) yra vietinis antidepresantas, kurį daugiau nei prieš 30 metų kartu sukūrė Rusijos Federacijos Sveikatos apsaugos ministerijos Psichiatrijos tyrimų instituto farmakologai ir psichiatrai. Beveik 20 metų šis vaistas buvo sėkmingai vartojamas depresijai gydyti, kol jo gamyba buvo nutraukta dėl ekonominės padėties. Po dešimties metų pertraukos gamyba buvo atnaujinta 2002 m.

Šis vaistas yra vienas pirmųjų selektyvių grįžtamojo poveikio MAO inhibitorių atstovų. Pagal savo cheminę struktūrą jis priklauso tetraciklinių antidepresantų grupei. Pirlindolis pasižymi originaliu veikimo mechanizmu, gebančiu vienu metu slopinti MAO aktyvumą ir blokuoti monoaminų metabolinio skaidymo kelius, selektyviai dezaminuojant serotoniną ir adrenaliną. Taip veikdamas šiuo metu žinomus depresijos neurocheminius mechanizmus, vaistas realizuoja savo antidepresantines savybes.

Pirlindolis greitai absorbuojamas, absorbciją lėtina maistas. Biologinis prieinamumas yra 20–30 %. Daugiau nei 95 % vaisto jungiasi su plazmos baltymais. Pagrindinis metabolizmo kelias yra inkstai. Pirlindolio farmakokinetika nerodo tiesinės priklausomybės nuo dozės. Pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo 1,7 iki 3,0 valandų.

Mokslinių tyrimų rezultatai per pirmuosius du dešimtmečius po pirlindolio sukūrimo parodė reikšmingą vaisto unikalumą. Šie tyrimai parodė neabejotiną pirlindolio veiksmingumą depresijos simptomų atžvilgiu, gana greitą terapinio poveikio atsiradimą ir didelį saugumą; vartojimas. Pirlindolis nepralenkė pirmosios kartos antidepresantų timoanaleptinio poveikio stiprumu ir netgi buvo jiems prastesnis, tačiau turėjo tam tikrų pranašumų dėl to, kad nesukėlė psichozinių simptomų paūmėjimo, sujaudinimo ir afekto inversijos. Aktyvinantis pirlindolio poveikis pasižymėjo švelniu poveikiu slopinimo ir adinamijos simptomams, nesukėlė padidėjusio nerimo, sujaudinimo ir įtampos. Vienbalsiai buvo pripažintas platus vaisto terapinio poveikio spektras depresijos apraiškoms, dėl kurio pirlindolis buvo vadinamas universalaus, subalansuoto poveikio vaistu. Įdomiausia pirlindolio antidepresinio poveikio savybė buvo aktyvinančio ir kartu nerimą mažinančio poveikio derinys, nesant hipersedacijos, mieguistumo ir padidėjusio slopinimo, kurie, kaip žinoma, būdingi tiazidiniams diuretikams. Pastebėtas ryškaus skirtumo tarp pirlindolio aktyvinančiojo ir anksiolitinio poveikio nebuvimas lėmė darnų terapinį poveikį depresijos simptomams. Jau pačioje klinikinio vaisto tyrimo pradžioje buvo pastebėtas nuo dozės priklausomas poveikis. Vartojant vaistą mažomis ir vidutinėmis dozėmis (75–125 mg per parą), jo aktyvinantis poveikis buvo aiškesnis, o didinant dozę (iki 200 mg per parą ir daugiau), antinervinis veikimo komponentas buvo ryškesnis.

Pirlindolio sugrįžimas į klinikinę praktiką patvirtino jo paklausą ir gebėjimą konkuruoti su naujais antidepresantais dėl praktiškai nebuvimo anticholinerginio šalutinio poveikio, santykinai didelio efektyvumo ir prieinamumo. Klinikinio gydytojo, susiduriančio su antidepresanto pasirinkimu konkrečioje klinikinėje situacijoje, požiūriu, svarbu, kad pirlindolis turėtų savo terapinę nišą, kurios ribos labai išsiplėtė dėl to, kad padažnėjo lengvos ir vidutinio sunkumo depresijos su netipišku vaizdu ir nerimo-hipochondrinių sutrikimų paplitimu jų struktūroje. Šių plačiai paplitusių sutrikimų gydyme dalyvauja tiek psichiatrai, tiek internistai. Pirlindolio skyrimas yra visiškai pagrįstas ir duoda didžiausią poveikį esant neaiškiems, nepakankamai aiškiai apibrėžtiems ar polimorfiniams depresijos sindromams, taip pat nestabiliomis sąlygomis, kai svyruoja depresijos struktūrinių komponentų gylis ir kintamumas.

Iki šiol atliktuose tyrimuose pirlindolio psichofarmakologinis aktyvumas buvo įvertintas teigiamo ir neigiamo veiksmingumo koncepcijos požiūriu, kaip ją supranta A. B. Smulevich (2003). Įrodyta, kad gydant nepsichozines depresijas, pirlindolis pasižymi patikimu veiksmingumu depresijose, kurioms vyrauja teigiamas veiksmingumas (vitaliniai, nerimo ir senestohipochondriniai simptomai). Depresijos, kurioms būdingas neigiamas veiksmingumas (apatoadinaminiai, depersonalizacijos simptomai), į gydymą pirlindoliu reagavo žymiai blogiau.

Be vaisto vartojimo bendrojoje psichiatrijoje, įrodyta, kad pirlindolis gali būti sėkmingai vartojamas afektiniams sutrikimams, susijusiems su įvairiomis vidaus organų patologijomis, palengvinti, pavyzdžiui, gydant vegetacines ir somatines depresijas. Įrodytas geras vaisto toleravimas kartu su psichine ir somatine patologija bei galimybė derinti su pagrindine terapija. Vaistas neturi kardiotoksiškumo, neveikia kraujospūdžio, širdies susitraukimų dažnio, nesukelia ortostatinės hipotenzijos ir pasižymi apsauginėmis savybėmis audinių hipoksijos, kurią sukelia kraujotakos sutrikimai, sąlygomis. Pažymėtina, kad pirlindolis kliniškai reikšmingai nesąveikauja su pagrindiniais kardiotropiniais vaistais, naudojamais gydant koronarinę širdies ligą.

Gydymas pirlindoliu paprastai nesukelia kliniškai reikšmingų nepageidaujamų reiškinių arba jie yra labai reti, palyginti su tais, kurie stebimi vartojant tiazidinius diuretikus ir negrįžtamo poveikio MAO inhibitorius. Ortostatinė hipotenzija ir širdies aritmija paprastai nepastebima. Kai kuriems antidepresantams būdingų seksualinių nukrypimų nepastebėta. Anticholinerginis poveikis, pvz., mieguistumas ir sedacija, yra labai retas. Tuo pačiu metu pirlindolio vartojimas paprastai nesukelia nemigos ir sujaudinimo padidėjimo ar išsivystymo ir retai sukelia virškinimo trakto sutrikimus. Pirlindolis nesuderinamas su kitais MAO inhibitoriais, įskaitant panašaus veikimo vaistus (furazolidoną, prokarbaziną, selegiliną). Kai pirlindolis vartojamas kartu su adrenomimetikais ir produktais, kurių sudėtyje yra tiramino, galimas kraujospūdį didinančio poveikio sustiprėjimas. Nerekomenduojama kartu vartoti pirlindolio ir skydliaukės hormonų dėl arterinės hipertenzijos išsivystymo rizikos. Pirlindolis gali sustiprinti analgetikų poveikį. Pirlindolio vartojimas kartu su tiazidiniais diuretikais ir SSRI yra nepageidaujamas, nes gali pasireikšti serotonerginio hiperaktyvumo simptomai, tačiau jų vartojimas leidžiamas iš karto po pirlindolio vartojimo nutraukimo. Nustatyta, kad piracetamas sustiprina pirlindolio, kaip ir kitų antidepresantų, poveikį, o tai gali būti svarbu taikant antirezistentinės depresijos gydymo taktiką. Derinant pirlindolį su diazepamu, raminamasis diazepamo poveikis susilpnėja nesumažinant jo anksiolitinio poveikio, o prieštraukulinės diazepamo savybės netgi sustiprėja. Ši pirlindolio sąveika su diazepamu gali būti panaudota benzodiazepinų terapijos šalutiniam poveikiui sumažinti.

Pirlindolis skiriamas per burną 25 arba 50 mg tabletėmis. Pradinė paros dozė yra 50–100 mg, dozė palaipsniui didinama kontroliuojant klinikinį poveikį ir toleravimą iki 150–300 mg per parą. Lengvos ir vidutinio sunkumo depresijos gydymui paprastai pakanka 100–200 mg paros dozės, esant sunkesnėms depresijos būsenoms, vaisto dozę galima padidinti iki 250–300 mg per parą. Didžiausia paros dozė yra 400 mg. Sprendimą dėl gydymo veiksmingumo galima priimti po 3–4 savaičių vartojimo. Jei pasiekiamas teigiamas rezultatas, profilaktinis gydymas turėtų būti tęsiamas 4–6 mėnesius. Vaisto vartojimas nutraukiamas palaipsniui mažinant dozę per mėnesį, kontroliuojant psichinę būseną, siekiant išvengti abstinencijos sindromo su vegetatyviniais simptomais (pykinimu, anoreksija, galvos skausmu, galvos svaigimu) išsivystymo.

Toksikologiniai tyrimai parodė, kad net ir ilgai vartojant didesnes nei terapines dozes, pirlindolis nesukelia potencialiai pavojingo toksinio poveikio. Kliniškai reikšmingų mutageninių, kancerogeninių ar klastogeninių (chromosomų aberacijų sukėlimo) savybių nenustatyta.

Taigi, sėkminga pirlindolo vartojimo praeities patirtis, atkartota šiuolaikiniuose tyrimuose, patvirtina jo vartojimo poreikį gydant įvairias depresijas bendrojoje psichiatrijoje ir somatinėje medicinoje.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Serotonino reabsorbcijos aktyvatoriai

Šiai grupei priklauso tianeptinas (koaksilas), kuris pagal savo cheminę struktūrą yra TA, tačiau pasižymi ypatingu veikimo mechanizmu. Kaip žinoma, visi kliniškai veiksmingi antidepresantai padidina neurotransmiterių, pirmiausia serotonino, koncentraciją sinapsinėje erdvėje, slopindami jų pakartotinį įsisavinimą, t. y. jie pasižymi teigiamu serotonino aktyvumu. Tianeptinas stimuliuoja serotonino įsisavinimą ir todėl pasižymi neigiamu serotonino aktyvumu. Be to, palyginti neseniai atsirado naujas požiūris į tianeptino veikimo mechanizmą. Buvo teigiama, kad jis turi neuroprotekcinį poveikį, kuris sustiprina šio vaisto antidepresinį aktyvumą. Taigi, neurogenezės ir neuroplastiškumo pokyčiai, pavyzdžiui, hipokampe, gali atlikti svarbų vaidmenį šio antidepresanto veiksmingumui. Remiantis eksperimentiniais duomenimis, tianeptinas pasižymi antidepresantams būdingomis farmakologinėmis savybėmis. Klinikiniai tyrimai, įskaitant lyginamųjų daugiacentrių tyrimų rezultatus, rodo tianeptino veiksmingumą gydant neurozines ir hipopsichozines depresijas. Taip pat žinoma, kad vaistas pasižymi anksiolitiniu aktyvumu. Tianeptino privalumai yra didelis jo saugumas. Tai nesukelia šalutinių kognityvinių, psichomotorinių širdies ir kraujagyslių sutrikimų, miego sutrikimų, seksualinės disfunkcijos ir neturi įtakos kūno svoriui.

Serotonino reabsorbcijos aktyvatoriai

Veikimo mechanizmas	Paruošimas
α2-adrenerginių receptorių antagonistas	Mianserinas
Noradrenerginiai ir specifiniai serotonerginiai antidepresantai	Mirtazapinas
5-HT3 receptorių antagonistai ir melatonino-1 receptorių agonistai	Agomelatinas

Mianserinas (tetraciklinis antidepresantas) turi unikalų veikimo mechanizmą, kurį apibūdina padidėjęs norepinefrino išsiskyrimas dėl presinapsinių α2-adrenoreceptorių blokados. Šie receptoriai, kuriuos stimuliuoja intrasinapsinis norepinefrinas, normalioje būsenoje sumažina kalcio jonų išsiskyrimą ir taip sumažina nuo kalcio priklausomą norepinefrino išsiskyrimą. Mianserinas, blokuodamas presinapsinius α2-adrenoreceptorius, padidina intraneuroninę kalcio koncentraciją, o tai sustiprina norepinefrino išsiskyrimą. Mianserinas turi antidepresinį poveikį, kartu su nerimą mažinančiu ir raminamuoju poveikiu. Būdingi mianserino šalutiniai poveikiai, tokie kaip ortostatinė hipotenzija ir raminamasis poveikis, yra susiję su vaisto poveikiu smegenų α1-adrenerginiams ir H1-histamino receptoriams.

Mirtazapinas (tetraciklinis junginys) yra specifinis noradrenerginis serotonerginis antidepresantas. Vaisto veikimo mechanizmas yra gana sudėtingas. Blokuodamas α2-adrenoreceptorius, jis padidina norepinefrino išsiskyrimą, o tai padidina noradrenerginę neurotransmisiją. Padidėjusi serotonino perdavimas vyksta dviem mechanizmais. Pirma, tai yra vaisto poveikis α1-adrenoreceptoriams, esantiems serotonerginių neuronų ląstelių kūnuose. Šių receptorių stimuliavimas padidina serotonino išsiskyrimo greitį. Kitas mirtazapino veikimo mechanizmas yra susijęs su poveikiu α2-adrenoreceptoriams, esantiems serotonerginių neuronų galuose. Vaistas apsaugo nuo slopinamojo norepinefrino poveikio serotonerginei perdavimui. Pastebimas vidutinis vaisto afinitetas histamino receptoriams, todėl vartojant jį gali pasireikšti mieguistumas ir padidėjęs apetitas.

Neseniai sukurtas agomelatinas veikia ir kaip melatonino-1 receptorių agonistas, ir kaip 5-HT2c receptorių antagonistas. Preliminarūs tyrimai rodo, kad šis vaistas pasižymi anksiolitiniu poveikiu ir gali priversti cirkadinį ritmą resinchronizuotis.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Klinikinė antidepresantų klasifikacija

Indikacijų, skirtų diferencijuotam antidepresantų skyrimui, nustatymas remiantis klinikinės struktūros vertinimu yra daugelio šalies psichiatrų darbų rezultatas.

Antidepresantų klasifikavimas, remiantis klinikiniais duomenimis, iš pradžių buvo pagrįstas dviem svarbiais depresinio poveikio komponentais – nerimu ir slopinimu. Taigi, amitriptilinas buvo laikomas vaistu, turinčiu daugiausia raminamąjį poveikį, o melipraminas – vaistu, kuris aktyvuoja pacientą. Šis metodas nėra be tikslingumo ir iki šiol naudojamas antidepresantų grupavimui. Pavyzdys yra S. N. Mosolovo (1996) pasiūlyta klasifikacija, kurioje vaistai skirstomi į tris grupes: raminamąjį, aktyvinamąjį ir subalansuotąjį poveikį. Šio metodo tikslingumas yra nustatyti klinikinius „taikinius“ konkretaus vaisto skyrimui. Tačiau, pasak A. S. Avedisovos (2005), toks suskirstymas yra gana prieštaringas, nes leidžia tą patį antidepresantinį poveikį laikyti gydomuoju arba šalutiniu poveikiu, priklausomai nuo situacijos. Taigi, raminamasis ir sedacinis poveikis (nerimo sumažėjimas, miego pagerėjimas) kai kuriems pacientams gali būti laikomas terapiniu, o kitiems – šalutiniu poveikiu (mieguistumas, letargija, sumažėjusi koncentracija), o aktyvinantis poveikis gali būti laikomas terapiniu (padidėjęs aktyvumas, sumažėjusios asteninės apraiškos) arba šalutiniu poveikiu (dirglumas, vidinė įtampa, nerimas). Be to, ši sistematizacija neskiria antidepresantų raminamojo ir anksiolitinio poveikio. Tuo tarpu daugelis naujos kartos antidepresantų – SSRI, selektyvūs serotonino reabsorbcijos stimuliatoriai – praktiškai neturi raminamųjų savybių, tačiau turi ryškų anksiolitinį poveikį.

Be jokios abejonės, antidepresantų kūrimas ir sisteminimas, naudojant klinikinius duomenis, yra svarbi klinikinės psichiatrijos kryptis. Tačiau dėmesį patraukia tai, kad beveik visų vartojamų antidepresantų (pirmosios ir vėlesnių kartų) veiksmingumas neviršija 70 %, kas iki šiol buvo ne kartą patvirtinta. Tikriausiai taip yra dėl to, kad depresija yra patogenetiškai heterogeniška būklė.

Pastaraisiais metais buvo atliktas darbas, kuriuo siekiama nustatyti diferencijuotas antidepresantų skyrimo indikacijas, atsižvelgiant į įvairių depresijos būsenos komponentų patogenetinius ypatumus. Todėl patartina pradėti nemelacholinės depresijos terapiją SSRI. Registruojant melancholinę depresiją, būtina vartoti vaistus, turinčius dvigubą veikimo mechanizmą, arba TA.

Psichotinės depresijos atveju būtina išplėsti receptorių poveikį ir skirti vaistų, kurie veikia dopamino perdavimą, t. y. antidepresantus reikia derinti su antipsichoziniais vaistais arba vartoti antidepresantus, kurie veikia dopamino perdavimą. Žinoma, šiam metodui reikalingi specialūs klinikiniai tyrimai, siekiant patikrinti jo veiksmingumą, tačiau jis atrodo perspektyvus kuriant klinikinę ar net patogenetinę klasifikaciją.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Antidepresantų vartojimo nutraukimas

Staigus vaisto vartojimo nutraukimas gali sukelti nutraukimo simptomus, kurie aprašyti visų tipų antidepresantams, bet ypač būdingi SSRI ir MAOI. Šie simptomai – sujaudinimas, miego sutrikimai, padidėjęs prakaitavimas, virškinimo trakto diskomfortas ir galvos skausmas – gali išlikti iki 2 savaičių. Tokie simptomai padidina ankstyvo atkryčio riziką ir gali neigiamai paveikti terapinį aljansą. Staigus TA gydymo nutraukimas jautriems pacientams, ypač senyvo amžiaus žmonėms ir pacientams, turintiems neurologinių simptomų, gali sukelti cholinerginį sindromą.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]