Antiepilepsiniai vaistai

Hidantoinai

Hidantoinams būdingas fenolio žiedas, sujungtas su penkianariu žiedu, sudarytu iš pakaitomis išsidėsčiusių keto ir nitro grupių keturiuose kampuose. Šoninių grandinių, prijungtų prie azoto atomo, sudarančio penktąjį kampą (esantį tarp dviejų keto grupių), pakeitimas turi didelę įtaką junginio farmakologiniam aktyvumui. Be fenitoino, kaip vaistai nuo epilepsijos vartojami dar trys hidantoinai. Pirmasis iš jų, 5-etil-5-fenilhidantoinas, atsirado anksčiau nei fenitoinas. Jo prieštraukulinis ir raminamasis poveikis buvo naudojamas gydant ekstrapiramidinius sutrikimus. Tačiau didelis vaistų alergijos atvejų skaičius ribojo jo vartojimą.

Fenitoinas

Fenitoinas klinikinėje praktikoje buvo pradėtas vartoti 1938 m. kaip pirmasis nesomulingas vaistas nuo epilepsijos. Jo prieštraukulinis poveikis buvo patvirtintas atliekant eksperimentinius tyrimus su gyvūnais, naudojant maksimalaus elektrošoko modelį. Fenitoinas išlieka plačiausiai vartojamu vaistu Jungtinėse Valstijose gydant dalinius ir antrinės generalizacijos priepuolius.

Fenitoinas CNS taikomas keliais aspektais. Galutinis poveikis yra apriboti epilepsinio aktyvumo plitimą iš pirminės jo generavimo vietos smegenų žievėje ir sumažinti maksimalų epilepsinį aktyvumą. Fenitoino gebėjimas blokuoti priepuolius eksperimentiniams gyvūnams maksimalaus elektros šoko metu leidžia numatyti jo veiksmingumą esant daliniams ir antriškai generalizuotiems priepuoliams. Tuo pačiu metu fenitoinas negali blokuoti pentilenetetrazolo sukeltų priepuolių, o tai koreliuoja su jo neveiksmingumu absansais.

Fenitoinas blokuoja posttetaninės potenciacijos vystymąsi – neuronų sistemų aktyvumo padidėjimą po aukšto dažnio stimuliacijos. Posttetaninė potenciacija yra susijusi su neuronų plastiškumo procesais, kurie yra svarbi šių ląstelių savybė; tačiau ji taip pat gali dalyvauti epilepsinių iškrovų amplifikacijoje ir plitime. Manoma, kad fenitoinas blokuoja posttetaninę potenciaciją, neleisdamas kalcio jonams patekti į neuroną arba padidindamas neuronų natrio kanalų refrakterinį periodą. Pastarasis poveikis, atrodo, yra pagrindinis fenitoino veikimo veiksnys, nes įrodyta, kad jis silpnina užsitęsusius aukšto dažnio iškrovas keliose neuronų sistemose.

Nors fenitoinas neturi įtakos individualių veikimo potencialų amplitudei ar konfigūracijai, jis sumažina neuronų veikimo potencialų generavimo greitį, reaguodami į trumpus depoliarizuojančios stimuliacijos periodus. Šis poveikis atsiranda dėl natrio kanalų blokados neuronuose, pasireiškia tik depoliarizuotose ląstelėse ir yra blokuojamas hiperpoliarizacijos. Taigi, fenitoino veikimo mechanizmas tikriausiai apima neuronų natrio kanalų neaktyvios būsenos stabilizavimą. Šis poveikis priklauso nuo ląstelės aktyvumo ir nėra stebimas neuronuose, kurie nėra klasifikuojami kaip greitai išsikraunantys.

Fenitoinas taip pat slopina sinapsinę transmisiją, slopindamas kai kurių neurotransmiterių išsiskyrimą, tikriausiai blokuodamas L tipo kalcio kanalus presinapsinėse nervų galūnėse. Terapinėmis koncentracijomis fenitoinas taip pat veikia kalcio reguliavimo sistemas smegenų ląstelėse, kurios naudoja kalmoduliną.

Fenitoinas išlieka populiariu vaistu daliniams ir antrinės generalizacijos priepuoliams gydyti, nepaisant to, kad jis sukelia įvairių šalutinių poveikių, kuriuos galima suskirstyti į nuo dozės priklausomus, idiosinkrazinius ir lėtinius.

Nuo dozės priklausomas toksinis poveikis pirmiausia susijęs su fenitoino poveikiu centrinei nervų sistemai ir tikriausiai paaiškinamas jo gebėjimu blokuoti greitai išsikraunančius neuronus. Daugelis smegenų ląstelių paprastai išsikrauna greitais impulsų pliūpsniais ir todėl yra jautrios fenitoino veikimui esant terapinei jo koncentracijai kraujyje. Taigi, vestibuliariniai branduoliai, kurie reaguoja į greitus pusiausvyros ir laikysenos pokyčius, yra tokios sistemos pavyzdys. Fenitoino poveikis šioms ląstelėms gali paaiškinti ataksijos atsiradimą. Kadangi tilto akies motoriniai centrai taip pat susideda iš greitai išsikraunančių neuronų, kurie palaiko ekscentrinę žvilgsnio kryptį, nepaisant orbitų elastingumo jėgų pasipriešinimo, greitų iškrovų susilpnėjimas šioje sistemoje sukelia nistagmą. Mieguistumas, sumišimas ir galvos svaigimas yra kiti nuo dozės priklausomi fenitoino šalutiniai poveikiai. Šie šalutiniai poveikiai gali pasireikšti esant terapinei vaisto koncentracijai kraujyje (10–20 μg/ml) ir net mažesnėms koncentracijoms (pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas šiems šalutiniams poveikiams arba kurie vienu metu vartoja kelis vaistus). Ataksija, dizartrija, mieguistumas, sumišimas ir nistagmas pasireiškia dažniau, jei vaisto koncentracija kraujyje padidėja iki 20–40 μg/ml. Labai didelė koncentracija kraujyje (dažniausiai didesnė nei 40 μg/ml) sukelia sunkią encefalopatiją, pasireiškiančią oftalmoplegija, kartais koma.

Ekstrapiramidinės komplikacijos vartojant fenitoiną yra retos, nors gali būti sunkios. Jos gali pasireikšti distonija, choreoatetoze, tremoru arba asteriksija. Toks poveikis gali būti idiosinkrazinis arba priklausomas nuo dozės, nes dozės sumažinimas kartais sukelia hiperkinezės regresiją.

Ypatingas dėmesys buvo skiriamas fenitoino poveikiui kognityvinei funkcijai. Nors visuotinai pripažįstama, kad jis kognityvinę funkciją sutrikdo mažiau nei barbitūratai, nesutariama, ar jis kognityvinę funkciją sutrikdo labiau nei karbamazepinas. Nors pradiniai duomenys buvo palankesni karbamazepinui, vėlesnė analizė parodė, kad esant panašiai koncentracijai kraujyje, abu vaistai kognityvinę funkciją sutrikdo panašiu mastu.

Kadangi fenitoinas veikia prieširdžių skilvelių laidumą ir skilvelių automatizmą, greitas parenterinis vartojimas gali sukelti širdies aritmiją ir hipotenziją, nors kai kurie iš šių poveikių neabejotinai susiję su propilenglikolio, kuris veikia kaip tirpiklis, veikimu. Nors nuo dozės priklausomas poveikis virškinimo traktui yra retas, kai kuriems pacientams vartojant vaistą pasireiškia pykinimas, vėmimas, diskomfortas epigastriniame regione, svorio kritimas arba padidėjimas.

Ryškiausia idiosinkrazinė reakcija į fenitoiną yra alergija, kuri paprastai pasireiškia tymų tipo bėrimu. Rimtesnės odos komplikacijos, atsirandančios vartojant šį vaistą, yra eksfoliacinis dermatitas, Stivenso-Džonsono sindromas ir toksinė epidermio nekrolizė, kurių dažnis yra nuo 1 iš 10 000 iki 50 000. Karščiavimas, artralgija, limfadenopatija ir į gripą panašus sindromas gali pasireikšti atskirai arba kartu su bėrimu. Limfadenopatija gali būti pakankamai sunki, kad būtų galima įtarti limfomą.

Fenitoinas metabolizuojamas kepenyse, todėl tiek ūminio, tiek ilgalaikio vartojimo metu gali pasireikšti hepatotoksinis poveikis. Maždaug 10 % pacientų pasireiškia nedidelis aspartato aminotransferazės (AST) ir alanino aminotransferazės (ALT) padidėjimas. Nors cholestazės požymiai su nedideliu šarminės fosfatazės padidėjimu yra dažni, bilirubino kiekio serume padidėjimas yra gana retas. Poūmio ar ilgalaikio fenitoino vartojimo metu gali sužadinti citochromo P450 fermentą gama-glutamiltranspeptidazę, tačiau tai nėra kepenų pažeidimo požymis. Sprendimas nutraukti gydymą fenitoinu turėtų būti priimamas remiantis klinikiniu vaizdu ir serijiniais kepenų funkcijos tyrimais, o ne vieno fermento matavimu.

Nepageidaujamos hematologinės reakcijos vartojant fenitoiną yra gana retos, tačiau gali būti gana sunkios ir net mirtinos. Šios komplikacijos yra leukopenija, trombocitopenija, agranulocitozė, išsėtinė intravaskulinė koaguliacija ir izoliuota eritrocitų aplazija. Ilgai vartojant fenitoiną, kartais pasireiškia makrocitozė ir megaloblastinė anemija; vartojant folio rūgštį šios komplikacijos išnyksta. Fenitoinas taip pat gali sukelti imunologinius pokyčius, būdingus vilkligės sindromui, kai padidėja antinuklearinių antikūnų kiekis, taip pat intersticinį nefritą, mazginį poliarteritą ir kitas imuninės sistemos disfunkcijos apraiškas. Retai fenitoinas sumažina imunoglobulinų kiekį serume.

Fenitoino vartojimą riboja galimas lėtinis toksiškumas, o didžiausią nerimą kelia kosmetiniai defektai. Fenitoinas sukelia poodinių audinių proliferaciją, dėl kurios sustorėja oda virš nosies tiltelio, šiurkštėja veido bruožai, atsiranda dantenų hiperplazija (kurios korekcijai kartais prireikia ortodontinės operacijos) ir plaukų augimas ant veido bei liemens. Dantenų hiperplazija pasireiškia 25–50 % pacientų, ypač esant prasta burnos higiena, nors kosmetinis defektas labiau pastebimas moterims ir vaikams. Jungiamojo audinio proliferacija kartais sukelia Dupuytreno kontraktūrą, Peyronie ligą ir plaučių fibrozę.

Fenitoinas taip pat gali sukelti polineuropatiją, paprastai pasireiškiančią Achilo refleksų praradimu ir nežymiu sužadinimo laidumo periferinėmis nervų skaidulomis sulėtėjimu. Kliniškai reikšminga neuropatija, pasireiškianti silpnumu ir jutimo sutrikimais, vartojant fenitoiną pasireiškia retai.

Ilgai vartojant fenitoiną, dėl sutrikusio vitamino D pirmtakų virsmo metaboliškai aktyvia forma gali išsivystyti į rachitą panaši būklė. Nors beveik pusei pacientų, vartojančių fenitoiną keletą metų, reikšmingai pakinta kaulų tankis ir 25-hidroksicholekalciferolio kiekis serume, kaulų lūžiai ar ossalgija yra itin reti. Nepaisant to, kai kurie gydytojai rekomenduoja vartoti vitaminą D kartu su fenitoinu.

Ilgai vartojant fenitoiną, dažnai sutrinka endokrininės sistemos funkcija, nes vaistas intensyviai jungiasi su serumo baltymais, didindamas skydliaukės hormonų klirensą. Nors dauguma pacientų yra eutirozės būsenoje ir turi normalų skydliaukę stimuliuojančio hormono kiekį kraujyje, kai kuriems išsivysto hipotireozė. Fenitoinas taip pat gali sutrikdyti insulino sekreciją pacientams, linkusiems į cukrinį diabetą, o kraštutiniais atvejais gali išprovokuoti hiperglikemijos atsiradimą. Fenitoinas taip pat gali padidinti AKTH ir kortizolio koncentraciją kraujyje, sumažinti antidiuretinio hormono išsiskyrimą, padidinti liuteinizuojančio hormono sekreciją ir sustiprinti testosterono bei estradiolio metabolizmą. Šis poveikis, taip pat poveikis epileptiforminėms iškrovoms, gali paveikti fiziologinius procesus, lemiančius lytinį aktyvumą.

Ilgalaikio gydymo fenitoinu metu dažnai pasireiškia smegenėlių atrofija su Purkinje ląstelių sumažėjimu. Ar šią atrofiją sukelia traukuliai, ar pats vaistas, yra plačiai diskutuojama. Atrodo, kad prisideda abu veiksniai, nes įrodyta, kad ilgai vartojamas vaistas sveikiems šunims sukelia smegenėlių atrofiją. Klinikinė šio reiškinio reikšmė lieka neaiški.

Vaisiaus hidantoino sindromas turi polimorfinių apraiškų: lūpos nesuaugimą, gomurio nesuaugimą, hipertelorizmą, prieširdžių ir skilvelių pertvaros defektus, skeleto ir CNS vystymosi anomalijas, hipospadijas, žarnyno malformacijas, vystymosi sulėtėjimą, pirštų ir pirštų odos struktūros hipoplaziją, protinį atsilikimą. Šis sindromas teisingiau vadinamas vaisiaus antikonvulsantiniu sindromu, nes daugelis juo sergančių naujagimių gimdoje buvo paveikti daugelio vaistų nuo epilepsijos.

Fenitoinas tiekiamas laisvos rūgšties arba natrio druskos pavidalu. Dažniausiai vartojama forma – Dilantin – tiekiama kapsulėmis, kuriose yra 30 ir 100 mg natrio fenitoino. Pastaroji dozė atitinka 92 mg laisvos rūgšties. Kitų natrio fenitoino formų, įskaitant tabletes, kuriose yra 50 mg vaisto (Dilantin Infatab), ir generinių vaisto formų, pusinės eliminacijos laikas yra trumpesnis nei įprasto Dilantino. Fenitoinas taip pat tiekiamas geriamosios suspensijos pavidalu, nes šiuo būdu jis gerai absorbuojamas (pusinės eliminacijos laikas šiuo atveju yra maždaug 22 valandos). Daugiau nei 95 % absorbuoto fenitoino metabolizuojama kepenyse, daugiausia gliukuronidacijos būdu. Fenitoiną daugiausia metabolizuoja P450 fermentų šeimos CYP2C izofermentas.

Terapinė fenitoino koncentracija kraujyje paprastai yra 10–20 μg/ml. Svarbi fenitoino metabolizmo ypatybė yra netiesinė jo kinetika: didinant per burną vartojamo vaisto dozę, tiesinis vaisto koncentracijos serume padidėjimas vyksta santykinai siaurame diapazone, po kurio net ir nedidelis dozės padidinimas sukelia staigų jo kiekio kraujyje padidėjimą. Šis reiškinys atsiranda dėl to, kad kepenys nustoja metabolizuoti fenitoiną greičiu, proporcingu jo koncentracijai serume (pirmos eilės kinetika), ir pradeda jį metabolizuoti pastoviu greičiu (nulinės eilės kinetika). Kai tik vaisto kiekis kraujyje pasiekia apatinę terapinio diapazono ribą, dozę reikia toliau didinti kartą per savaitę ne daugiau kaip 30 mg, siekiant išvengti rimtų intoksikacijos apraiškų.

Fenitoinas plačiai jungiasi su serumo baltymais, ypač su albuminu, o maždaug 10 % viso vaisto kiekio lieka laisvas. Kadangi tik nesusijungęs fenitoinas kerta hematoencefalinį barjerą, serumo baltymų jungimosi pokyčiai gali turėti įtakos vaisto poveikiui. Tai ypač svarbu tam tikrose situacijose, pavyzdžiui, esant hipoproteinemijai dėl netinkamos mitybos ar lėtinės ligos ir serumo baltymų kiekio pokyčiams nėštumo metu. Nors bendra fenitoino koncentracija serume nėštumo metu sumažėja, laisvo fenitoino kiekis gali nepakisti.

Fenitoinas randamas praktiškai visuose kūno skysčiuose, įskaitant smegenų skystį, seiles (kurios gali būti naudojamos kaip šaltinis laisvojo fenitoino koncentracijai matuoti), motinos pieną ir tulžį. Dėl didelio tirpumo lipiduose fenitoinas koncentruojasi smegenyse, o jo koncentracija smegenyse gali sudaryti 100–300 % bendros serumo koncentracijos.

Fenitoinas sąveikauja su daugeliu kitų vaistų. Todėl jis gali paveikti kitų vaistų absorbciją, prisijungimą prie serumo baltymų, metabolizmą, farmakodinamiką arba būti veikiamas kitų vaistų.

Antiepilepsinių vaistų sąveika yra sudėtinga ir įvairi. Pavyzdžiui, fenobarbitalis indukuoja kepenų fermentus, kurie metabolizuoja fenitoiną, tačiau tuo pačiu metu išstumia fenitoiną iš jo prisijungimo prie serumo baltymų ir konkuruoja su juo dėl metabolizuojančių fermentų. Todėl kartu vartojant fenobarbitalį, fenitoino koncentracija gali padidėti arba sumažėti. Fenitoino ir karbamazepino arba valproinės rūgšties sąveika taip pat yra įvairi, tačiau daugeliu atvejų fenitoinas skatina kitų vaistų metabolizmą, todėl reikia didinti jų dozę. Priešingai, karbamazepinas slopina fenitoino metabolizmą, padidindamas jo koncentraciją serume. Fenitoino ir primidono sąveika yra dar sudėtingesnė. Fenitoinas sumažina paties primidono koncentraciją serume, tačiau padidina jo metabolito fenobarbitalio koncentraciją kraujyje. Nors felbamatas ir topiramatas padidina fenitoino kiekį serume, vigabatrinas sumažins fenitoino kiekį kraujyje. Šie pokyčiai paprastai pasireiškia 10–30 % atvejų.

Fenitoinas skirtas daliniams ir antriškai generalizuotiems priepuoliams, įskaitant epilepsinę būklę. Į šį sąrašą įtraukiami židininiai motoriniai, židininiai sensoriniai, kompleksiniai daliniai ir antriškai generalizuoti toniniai-kloniniai priepuoliai. Fenitoinas taip pat gali būti naudingas gydant pirminius generalizuotus toninius-kloninius priepuolius, tačiau jis paprastai neveiksmingas esant absansams, miokloniniams ir atoniniams priepuoliams. Sergant epilepsine būsena, fenitoinas gali būti leidžiamas į veną įsotinamąją 18–20 mg/kg dozę. Tačiau tokiu atveju geriau skirti fosfenoiną, taip pat įsotinamąją 18–20 mg/kg dozę. Kitais atvejais, kai terapinė koncentracija kraujyje turi būti pasiekta per 24 valandas, vaistas skiriamas per burną įsotinamąja 400 mg doze 3 kartus per parą. Dėl virškinimo trakto nepageidaujamo poveikio rizika, ypač pacientams, anksčiau negydytiems fenitoinu, vienkartinė geriamoji dozė paprastai apribojama iki 500 mg. Mažiau skubiais atvejais fenitoino terapija pradedama 300 mg per parą (arba 3–5 mg/kg) doze. Kadangi vaisto pusinės eliminacijos laikas yra 22 valandos, ši dozė užtikrina pusiausvyros koncentraciją per 5–7 dienas. Nors Dilantin kapsules galima vartoti vieną kartą per parą, kitoms fenitoino formoms gali reikėti dozuoti du kartus per parą, atsižvelgiant į biologinio prieinamumo skirtumus. Fenitoino dozę galima didinti po 100 mg kas savaitę, kol pasiekiamas terapinis poveikis arba toksiškumas arba rekomenduojamas terapinis 10–20 mcg/ml diapazonas. Pasiekus terapinį diapazoną, dozė toliau didinama vienu metu ne daugiau kaip 30 mg, kad būtų išvengta nelinijinės metabolinės kreivės dalies ir susijusios staigaus toksinio poveikio rizikos. Kapsulės, kuriose yra 50 mg medžiagos, vartojamos vieną kartą, paprastai neužtikrina terapinės vaisto koncentracijos palaikymo visą dieną. Geriamoji fenitoino suspensija turi 125 mg veikliosios medžiagos 5 milimetrų matavimo šaukštelyje ir 0,6 % alkoholio. Taip pat yra suspensija, kurioje yra 30 mg vaisto 5 ml. Kadangi vaikų metabolizmas yra greitesnis nei suaugusiųjų, šiame amžiuje patartina vartoti vaistą du kartus per dieną.

Vartojant į veną fenitoino, jo negalima maišyti su gliukoze, nes tai sumažina jo tirpumą. Vartojimo greitis neturėtų viršyti 50 mg per minutę. Vartojimo metu ir po jo reikia stebėti kraujospūdį ir širdies laidumą, kad būtų galima greitai reaguoti į širdies laidumo sutrikimus ar kraujospūdžio sumažėjimą. Kasdien fenitoiną galima vartoti dešimtmečius. Vartojant ilgą laiką, jis išlieka veiksmingas ir gerai toleruojamas vaistas. Kai kurie pacientai fenitoiną vartoja daugiau nei 50 metų. Nors vaistas paprastai išlieka veiksmingas, kai kuriems asmenims pastebėta tachifilaksija. Vaisto vartojimas nutraukiamas palaipsniui per 1–3 mėnesius, nebent dėl šalutinio poveikio reikėtų greičiau nutraukti vaisto vartojimą.

Gydymą fenitoinu rekomenduojama pradėti nuo 3–7 mg/kg per parą dozės, dažniausiai 5 mg/kg per parą (vidutiniam suaugusiajam – 300 mg per parą). Ši dozė paprastai skiriama 1–2 dozėmis. Gydymui gali būti naudojamos ilgai veikiančios kapsulės, kuriose yra 100 mg ir 30 mg veikliosios medžiagos, arba suspensija, kurioje yra 125 mg arba 30 mg veikliosios medžiagos 5 ml. Vartojant generinius arba trumpai veikiančius vaistus, paros dozę reikia padalyti į 2–3 dozes. Parenteraliniam vartojimui skirtas fenitoinas tiekiamas kaip tirpalas, kuriame yra 50 mg/ml natrio fenitoino, ampulėse arba 2 ml buteliukuose. Parenteraliniam vartojimui skirto natrio fenitoino negalima švirkšti į raumenis dėl dirginančio poveikio audiniams.

Fosfenitoinas

Fosfenitoinas yra fenitoino fosfato esteris, kuris geriau tirpsta vandenyje nei pagrindinis junginys. Fosfenitoiną plaučiuose ir kraujagyslėse fosfatazės skaido ir sudaro fenitoiną, kurio pusinės eliminacijos laikas yra 10 minučių. Kadangi fosfenitoinas geriau tirpsta vandeniniuose tirpaluose nei fenitoinas, jam nereikia propilenglikolio ir etanolamino tirpalui stabilizuoti, kaip tai daroma fenitoinui. Manoma, kad kai kurie intraveninio fenitoino šalutiniai poveikiai yra susiję su šiais tirpikliais.

Fosfenitoinas injekcijos vietoje sukelia mažiau skausmo ir dirginimo nei į veną leidžiamas fenitoinas. Be to, atrodo, kad į veną suleidžiamas fosfenitoinas sukelia mažiau hipotenzijos, širdies ritmo sutrikimų ir audinių nekrozės nei fenitoinas. Šiuos privalumus patvirtina klinikiniai tyrimai ir klinikinė patirtis.

Nors fosfenitoino molekulė yra 50 % sunkesnė už fenitoiną, fenitoino ir fosfenitoino dozės laikomos lygiavertėmis. Todėl pavartojus 1000 mg fosfenitoino, fenitoino koncentracija serume bus tokia pati, kaip ir pavartojus 1000 mg fenitoino. Fosfenitoiną galima saugiai vartoti 150 mg per minutę greičiu, tris kartus greičiau nei fenitoiną. Tai leidžia greičiau vartoti vaistą ir pagerinti jungimosi su baltymais savybes, todėl laisvo fenitoino kiekis kraujyje vartojant fosfenitoiną didėja taip pat greitai, kaip ir vartojant vieną fenitoiną. Fosfenitoiną taip pat galima leisti į raumenis.

Fosfenitoino šalutinis poveikis iš esmės yra toks pat kaip fenitoino, tačiau atrodo, kad jis yra ne toks sunkus. Išimtis yra veido, liemens ar lytinių organų niežulys, susijęs su greitu fosfenitoino vartojimu, kuris tikriausiai atsiranda dėl skruzdžių rūgšties susidarymo metabolizmo metu. Kitos svarbios problemos, susijusios su fosfenitoino vartojimu, yra didesnė jo kaina (palyginti su fenitoinu) ir ribotas prieinamumas. Be to, kyla painiavos rizika: fenitoinas gali būti supainiotas su fosfenitoinu, o tai gali lemti pernelyg greitą ir potencialiai pavojingą fenitoino suleidimą į veną.

Etotoinas

Etotoinas vartojamas nuo 1956 m. Jis dažniausiai vartojamas tais atvejais, kai fenitoinas buvo veiksmingas, tačiau dėl jo toksinio poveikio tolesnis vartojimas tapo neįmanomas. Etotoinas beveik niekada nesukelia kosmetinių defektų ir ataksiją sukelia mažiau nei fenitoinas. Etotoino trūkumai yra trumpas pusinės eliminacijos laikas, dėl kurio vaistą reikia vartoti 3–4 kartus per dieną, ir, matyt, mažesnis veiksmingumas nei fenitoino. Etotoinas tiekiamas 250 ir 500 mg tabletėmis. Jo veikimo mechanizmas tikriausiai panašus į fenitoino. Gydymas pradedamas 250 mg doze 4 kartus per dieną (1 g/dieną) arba 100 mg fenitoino pakeičiant 250–500 mg etotoino per parą. Etotoino dozę galima didinti po 250–500 mg kartą per savaitę, kol pasiekiamas poveikis arba atsiranda netoleruojamas šalutinis poveikis. Bendra dozė gali siekti 2–3 g/dieną. Terapinė serumo koncentracija paprastai yra 15–45 mcg/ml. Etotoinas sukelia tokį patį šalutinį poveikį kaip ir fenitoinas, tačiau jo tikimybė yra mažesnė. Vienintelis gana unikalus etotoino šalutinis poveikis yra regos suvokimo iškraipymas, pasireiškiantis padidėjusiu suvokiamos šviesos ryškumu. Dantenų hiperplazija ir fenitoino sukelti kosmetiniai pokyčiai gali išnykti, kai fenitoinas pakeičiamas etotoinu.

Kitas kliniškai svarbus hidantoinas yra mefenitoinas, 3-metil-5-etil-5-fenilhidantoinas. Terapinį poveikį sukelia aktyvus mefenitoino metabolitas 5-fenilhilantoinas, susidarantis iš mefenitoino demetilinimo būdu. Pagal savybes mefenitoinas yra panašus į hidantoinus ir barbitūratus ir yra aktyvus tiek maksimalaus elektros šoko modelyje, tiek pentileno heterozolo traukulių modelyje eksperimentiniams gyvūnams. Įvestas į rinką 1945 m., jis vartojamas daliniams ir antrinės generalizacijos traukuliams gydyti. Mefenitoinas tiekiamas 100 mg tabletėmis. Paros dozė svyruoja nuo 200 iki 800 mg. Kadangi aktyvaus mefenitoino metabolito pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 3–6 dienos, jis skiriamas kartą per dieną. Nors mefenitoinas veiksmingas gydant dalinius ir antrinės generalizacijos traukulius, dėl toksiškumo jis nėra pasirinktinas vaistas. Palyginti su fenitoinu, mefenitoinas dažniau sukelia bėrimą, limfadenopatiją, karščiavimą, sunkias ir net mirtinas hematologines komplikacijas.

Barbitūratai

Į klinikinę praktiką pradėtas vartoti 1912 m., fenobarbitalis kelis dešimtmečius išliko plačiausiai vartojamu vaistu nuo epilepsijos. Šiuo metu tai yra pasirinkimo vaistas kai kurių tipų priepuoliams gydyti šalyse, kuriose priešepilepsinių vaistų kaina ir vartojimo paprastumas yra svarbiausi prioritetai. Jungtinėse Valstijose fenobarbitalio vartojimas sumažėjo dėl ryškaus raminamojo poveikio ir neigiamo poveikio kognityvinei funkcijai. Chemiškai fenobarbitalis yra 5-etil-5-fenilbarbitūro rūgštis. Dėl skirtingų fizikinių ir cheminių savybių skirtingų barbitūratų poveikis labai skiriasi. Ilgo veikimo barbitūratai (pvz., fenobarbitalis) yra priešepilepsiniai, o trumpo veikimo barbitūratai (pvz., tiopentalis ir metoheksitalis) yra santykinai neveiksmingi nuo epilepsijos priepuolių ir netgi gali sustiprinti epileptiforminį aktyvumą. Fenobarbitalis ir primidonas yra du barbitūratai, dažniausiai naudojami epilepsijai gydyti.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fenobarbitalis

Fenobarbitalis yra aktyvus daugelyje eksperimentinių epilepsijos modelių, įskaitant maksimalaus elektrošoko ir pentilenetetrazolo priepuolių modelius. Nors tyrimai su eksperimentiniais modeliais rodo, kad fenobarbitalis pasižymi platesniu veikimo spektru nei fenitoinas ir karbamazepinas, kliniškai fenobarbitalis yra naudingiausias gydant tos pačios rūšies priepuolius kaip ir šie vaistai, būtent dalinius ir antrinės generalizacijos priepuolius.

Fenobarbitalis sustiprina GABA receptorių sukeltą slopinamąjį posinapsinį potencialą, padidindamas receptorių chlorido kanalų atsidarymo GABA poveikio metu trukmę. Be slopinamojo posinapsinio potencialo sustiprinimo, fenobarbitalis silpnina sužadinimo atsaką į glutamatą neuronų kultūroje, blokuoja greitas neuronų iškrovas (tikriausiai veikdamas jų natrio kanalus) ir tam tikrose situacijose blokuoja kalcio jonų patekimą į neuronus.

Fenobarbitalis gerai absorbuojamas po peroralinio arba sušvirkšto į raumenis. Terapinė fenobarbitalio koncentracija kraujyje svyruoja nuo 5 iki 40 μg/ml, tačiau dažniausiai svyruoja nuo 10 iki 30 μg/ml. Maždaug 45 % fenobarbitalio kraujyje susijungia su serumo baltymais, tačiau tik laisva frakcija (55 %) gali prasiskverbti į smegenis. Fenobarbitalį metabolizuoja kepenų citochromo P450 fermentų sistema. Nors fenobarbitalis indukuoja kepenų mikrosominius fermentus, tai nesukelia reikšmingos autoindukcijos. Reikšminga dalis (25 %) nepakitusio fenobarbitalio pašalinama per inkstus; likusi dalis metabolizuojama kepenyse, daugiausia virsta beta-hidroksifenobarbitaliu. Fenobarbitalio ir jo metabolitų eliminacija yra linijinė, vaisto pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo 72 iki 120 valandų. Naujagimių organizme pusinės eliminacijos laikas gali siekti net 150 valandų, palaipsniui trumpėdamas pirmaisiais gyvenimo metais. Dėl ilgo pusinės eliminacijos periodo fenobarbitalį galima vartoti vieną kartą per dieną, ir nėra jokios kitos priežasties, išskyrus įprotį, rekomenduoti jį vartoti tris kartus per dieną. Jei gydymas nepradedamas nuo įsotinamosios fenobarbitalio dozės, norint pasiekti pusiausvyrinę vaisto koncentraciją serume, reikia kelių savaičių vartojimo.

Pridėjus valproinės rūgšties, fenobarbitalio koncentracija kraujyje greitai padidėja 20–50 %, o kartu vartojamas fenitoinas turi kintamą poveikį fenobarbitalio koncentracijai kraujyje. Karbamazepinas, topiramatas ir benzodiazepinai paprastai neturi įtakos fenobarbitalio koncentracijai kraujyje. Kadangi fenobarbitalis indukuoja kepenų mikrosominius fermentus, pridėjus fenobarbitalio, pagreitėja kitų vaistų nuo epilepsijos metabolinė transformacija. Nors fenobarbitalis padidina fenitoino metabolizmą, hidantoino koncentracija serume gali nepasikeisti, nes abu vaistai konkuruoja dėl tų pačių metabolizmo kelių. Fenobarbitalis gali šiek tiek sumažinti karbamazepino koncentraciją kraujyje, kintamus 10,11-karbamazepino epoksido metabolito kiekio pokyčius ir minimalų valproinės rūgšties koncentracijos kraujyje sumažėjimą. Nemažai vaistų gali paveikti fenobarbitalio kiekį kraujyje, įskaitant propoksifeną ir fenotiazinus, kurie padidina barbitūrato koncentraciją kraujyje. Priešingai, fenobarbitalis gali sumažinti teofilino, tetraciklinų, kumadino, fenotiazinų ir vitamino D koncentraciją kraujyje. Kaip ir fenitoinas bei karbamazepinas, fenobarbitalis gali sumažinti endogeninių estrogenų kiekį – dėl to mažos dozės geriamieji kontraceptikai gali prarasti savo veiksmingumą. Kartu su kitais raminamaisiais ir migdomaisiais vaistais, įskaitant alkoholį ir benzodiazepinus, fenobarbitalis gali sukelti gyvybei pavojingą kvėpavimo slopinimą.

Fenobarbitalis vartojamas ūminiam ir lėtiniam dalinių ir antrinių generalizuotų priepuolių gydymui. Nors jis taip pat naudingas esant pirminiams generalizuotiems toniniams-kloniniams priepuoliams, atoniniams priepuoliams, absansams ir miokloniniams priepuoliams, šiais atvejais jo veiksmingumas yra labiau kintamas. Norint pasiekti terapinį fenobarbitalio lygį kraujyje, suaugusiesiems fenobarbitalio paros dozė turėtų būti 1–1,5 mg/kg; vaikams – 1,5–3,0 mg/kg. Sergant epilepsine būkle, fenobarbitalis gali būti leidžiamas į veną įsotinimo doze po 18–20 mg/kg, neviršijant 100 mg/min. greičio. Jei įsotinimo dozė nenaudojama, pusiausvyrinė koncentracija kraujyje pasiekiama po daugelio savaičių.

Fenobarbitalis yra toks pat veiksmingas kaip fenitoinas ir karbamazepinas kontroliuojant dalinius priepuolius ir gali būti pasirinktas vaistas naujagimių epilepsijos priepuoliams ir karščiavimo priepuoliams vaikams gydyti. Tačiau pastaruoju atveju fenobarbitalis dažnai sukelia hiperaktyvumą ir mokymosi sunkumus.

Vienas iš pagrindinių nuo dozės priklausomų fenobarbitalio šalutinių poveikių yra mieguistumas. Raminamasis poveikis labiausiai pasireiškia per pirmuosius 1–2 gydymo mėnesius. Pacientai, vartojantys fenobarbitalį metų metus, dažnai nepastebi raminamojo poveikio ir nuovargio, kol vaistas palaipsniui nenutraukiamas. Kiti šalutiniai poveikiai, kuriuos sukelia vaisto poveikis centrinei nervų sistemai – ataksija, dizartrija, galvos svaigimas, nistagmas, kognityviniai sutrikimai – yra gana dažni, ypač esant didelei vaisto koncentracijai kraujyje.

Vaikams ir pagyvenusiems žmonėms, vartojantiems fenobarbitalį, kartais pasireiškia paradoksinis hiperaktyvumas, o ne sedacija. Visiems pacientams vartojant fenobarbitalį gali pasireikšti tam tikrų depresijos simptomų, o tai padidina savižudiško elgesio riziką.

Idiosinkraziniai fenobarbitalio nepageidaujami reiškiniai yra padidėjęs jautrumas, bėrimas ir nedažnos hematologinės bei kepenų komplikacijos. Vyrams, vartojantiems fenobarbitalį, gali pasireikšti seksualinė disfunkcija, o moterims – sumažėjęs lytinis potraukis. Kepenų nekrozė, cholestazė ir virškinimo trakto sutrikimai yra reti.

Fenobarbitalio sukeltas kepenų mikrosominių fermentų aktyvumo padidėjimas gali paveikti vitamino D metabolizmą, sukeldamas osteomalaciją, folatų trūkumą ir megaloblastinę anemiją. Be to, ilgalaikis fenobarbitalio vartojimas gali sukelti jungiamojo audinio proliferaciją, nors kosmetinis defektas paprastai nėra toks pastebimas kaip vartojant fenitoiną. Fenobarbitalio sukelta jungiamojo audinio proliferacija gali sukelti rankos Dupuytreno kontraktūrą, Peyronie ligą, sustingusio peties sindromą ir difuzinį sąnarių skausmą su delnų fibromatoze (Ledderhouse sindromu) arba be jos.

Fenobarbitalis neigiamai veikia kognityvines funkcijas, ir šis poveikis gali išlikti net ir nutraukus vaisto vartojimą. Farwell (1990) nustatė, kad fenobarbitalį vartojusių vaikų IQ buvo 8,4 balo mažesnis nei kontrolinės grupės, o praėjus 6 mėnesiams po vaisto vartojimo nutraukimo – 5,2 balo mažesnis nei kontrolinės grupės.

Nors Amerikos akušerių ir ginekologų kolegija rekomenduoja fenobarbitalį epilepsijai gydyti nėštumo metu, mažai įtikinamų įrodymų, kad šioje situacijoje jis yra saugesnis už daugumą kitų vaistų nuo epilepsijos. Fenobarbitalio vartojimas nėštumo metu buvo susijęs su vaisiaus apsigimimais, įskaitant tracheosofagines fistules, plonosios žarnos ir plaučių hipoplaziją, pirštų anomalijas, skilvelių pertvaros defektus, hipospadijas, meningomielocelę, protinį atsilikimą ir mikrocefaliją. Nėra tiesioginių įrodymų, kad šie apsigimimai yra susiję su fenobarbitalio vartojimu; juos gali lemti kiti kartu vartojami vaistai nuo epilepsijos, pati epilepsija ar kitos pagrindinės ligos.

Fenobarbitalis ir kiti vaistai, sukeliantys kepenų fermentų aktyvumą (pvz., fenitoinas ir karbamazepinas), pagreitina krešėjimo faktorių, įskaitant protrombiną, metabolizmą, todėl naujagimiui gali pasireikšti hemoraginės komplikacijos. Šių komplikacijų galima išvengti, savaitę prieš gimdymą nėščiajai motinai skiriant 10 mg vitamino K per burną. Kadangi tikslios gimimo datos numatyti negalima, vitaminą K reikia vartoti po 8 nėštumo mėnesio.

Fenobarbitalis tiekiamas 15, 30, 60 ir 100 mg tabletėmis. Vartojant fenobarbitalį, reikia būti ypač atsargiems, nes skirtingo stiprumo tabletes pacientai dažnai suvokia kaip tą pačią „mažą baltą piliulę“ ir gali per klaidą išgerti skirtingo stiprumo tabletę. Suaugusiesiems gydymas paprastai pradedamas 90–120 mg doze per parą (nebent vartojama įsotinamoji dozė). Nors 100 mg tabletės yra patogesnės, gydymo pradžioje geriau išgerti 3–4 30 mg tabletes; tai palengvina laipsnišką dozės titravimą. 15 mg tabletės gali būti naudingos tiksliam dozės titravimui arba laipsniškam fenobarbitalio vartojimo nutraukimui, kuris gali trukti kelis mėnesius, nebent dėl rimto šalutinio poveikio reikėtų greitesnio nutraukimo. Į veną leidžiamas fenobarbitalis tiekiamas kelių stiprumų. Į veną reikia leisti ne didesniu kaip 100 mg/min. greičiu, atsižvelgiant į kvėpavimo ir širdies veiklos slopinimo galimybę. Kai kuriuose parenteraliniuose fenobarbitalio preparatuose yra propilenglikolio – ingrediento, kuris dirgina audinius.

Primidonas

Tai fenobarbitalio 2-deoksi analogas. Jis veiksmingas nuo epilepsijos priepuolių, tikriausiai dėl dviejų aktyvių metabolitų – feniletilmalono rūgšties (PEMA) ir fenobarbitalio. Eksperimentinėmis sąlygomis primidonas yra toks pat veiksmingas kaip fenobarbitalis maksimalaus elektros šoko sukeltų priepuolių modelyje, tačiau yra mažiau veiksmingas pentilentetrazolo sukeltų priepuolių modelyje. Tuo pačiu metu jis turi pranašumą prieš fenobarbitalį miokloninės epilepsijos modeliuose.

Primidonas ir FEMC yra santykinai trumpo gyvavimo junginiai, kurių pusinės eliminacijos laikas yra 5–15 valandų. Maždaug pusė primidono dozės išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu per inkstus. Atrodo, kad fenobarbitalio koncentracijos serume nusistovėjimo laikas atitinka primidono terapinio poveikio pradžią. Išgertas primidonas gerai absorbuojamas. Maždaug 25 % jo jungiasi su serumo baltymais. Primidonas sąveikauja su kitais vaistais taip pat kaip ir fenobarbitalis.

Primidonas vartojamas daliniams priepuoliams, antriškai generalizuotiems priepuoliams ir kartais miokloniniams priepuoliams gydyti. Nors dauguma lyginamųjų tyrimų parodė, kad primidonas yra toks pat veiksmingas kaip fenobarbitalis, pacientai, vartoję primidoną, dažniau pasitraukė iš tyrimo nei tie, kurie vartojo fenobarbitalį, taip pat karbamazepiną ir fenitoiną. Taip yra todėl, kad šalutinis poveikis (mieguistumas, pykinimas, vėmimas, galvos svaigimas) vartojant primidoną pasireiškia žymiai dažniau, ypač pirmąją gydymo savaitę. Pacientai, kurie vartojo primidoną ilgiau nei 1 mėnesį, iš tyrimo pasitraukė ne dažniau nei tie, kurie vartojo kitus vaistus. Per šį laikotarpį reikšmingų šalutinio poveikio dažnio ir veiksmingumo skirtumų tarp vaistų nepastebėta. Maždaug 63 % pacientų, vartojusių primidoną, po 1 metų gydymo priepuolių nebuvo, palyginti su 58 % pacientų, vartojusių fenobarbitalį, 55 % pacientų, vartojusių karbamazepiną, ir 48 % pacientų, vartojusių fenitoiną.

Svarbi primidono vartojimo ypatybė yra lėto dozės titravimo poreikis. Kai kuriems pacientams po pirmosios dozės pasireiškia stiprus mieguistumas. Stiprus mieguistumas gali išlikti kelias dienas. Todėl patartina pradėti gydymą bandomąja 50 mg doze. Jei pacientas toleruoja šią dozę, jam galima skirti kitą dozę – 125 mg, kurią reikia gerti naktį 3–7 dienas. Vėliau dozė didinama po 125 mg kas 3–7 dienas. Efektyvi dozė suaugusiesiems paprastai yra 250–500 mg 3 kartus per parą. Atsižvelgiant į trumpą primidono ir jo metabolito FEMC pusinės eliminacijos periodą, vaistą rekomenduojama vartoti dalimis per dieną. Esant naktiniams traukuliams, visą paros dozę galima skirti naktį. Taikant šį gydymo režimą, fenobarbitalio lygis visą dieną bus pastovus.

Terapinė primidono koncentracija kraujyje svyruoja nuo 4 iki 15 mcg/ml, dažniausiai 12 mcg/ml. Dėl trumpo pusinės eliminacijos periodo primidono koncentracija gali kisti per dieną. Kai kurie gydytojai ignoruoja primidono kiekį kraujyje ir vertina tik fenobarbitalio pusiausvyros koncentraciją, kuri dėl ilgo pusinės eliminacijos periodo nepriklauso nuo to, kiek laiko praėjo nuo vaisto vartojimo iki kraujo paėmimo momento.

Dėl didelės nutraukimo priepuolių rizikos vaisto vartojimą reikia nutraukti itin atsargiai. Paprastai vaisto vartojimas nutraukiamas palaipsniui per kelis mėnesius (pereinant prie tablečių, kurių sudėtyje yra 125 mg ir 50 mg), nebent dėl rimto šalutinio poveikio reikėtų greitesnio nutraukimo.

Primidono šalutinis poveikis yra toks pat kaip ir vartojant fenobarbitalį. Tai mieguistumas, ataksija, kognityviniai sutrikimai, depresija, dirglumas, hiperaktyvumas ir virškinimo trakto sutrikimai. Idiosinkrazinis ir lėtinis šalutinis poveikis yra toks pat kaip ir vartojant fenobarbitalį.

Primidonas tiekiamas 50, 125 ir 250 mg tabletėmis bei geriamąja suspensija (250 mg 5 ml). Jungtinėse Valstijose primidono parenteriniu būdu vartoti negalima. Pacientams, kurie negali vartoti primidono per burną, laikinai galima skirti parenteralinį fenobarbitalį. Keičiant vaistą nuo vieno prie kito, reikia atkreipti dėmesį, kad 250 mg primidono atitinka maždaug 30 mg fenobarbitalio.

Kiti barbitūratai

Mefobarbitalis (metilfenobarbitalis) skirtas dalinių ir antrinių generalizuotų priepuolių bei galbūt pirminių generalizuotų priepuolių gydymui. Tačiau atrodo, kad jis neveiksmingas gydant absansinius priepuolius.

Vartojant per burną, mefobarbitalis nėra absorbuojamas taip pilnai kaip fenobarbitalis, todėl jo dozė turėtų būti 50–300 % didesnė nei fenobarbitalio dozė. Taip pat reikėtų atsižvelgti į tai, kad yra dvi raceminės junginio formos, kurios skiriasi absorbcija, stiprumu ir metabolizmu. Maždaug 66 % mefobarbitalio prisijungia prie serumo baltymų, o prisijungusių enantiomerų pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 48 valandos. Mefobarbitalis metabolizuojamas kepenyse, o jo metabolitai išsiskiria su šlapimu. Didžioji dalis vaisto kepenyse demetilinama į fenobarbitalį, o tai leidžia išmatuoti terapinį fenobarbitalio kiekį, pasiekus pusiausvyrą su mefobarbitaliu. Nors dėl mefobarbitalio metabolizmo aromatinio hidroksilinimo susidaro ir kiti junginiai, nežinoma, ar jie prisideda prie terapinio vaisto poveikio. Terapinė mefobarbitalio koncentracija kraujyje svyruoja nuo 0,5 iki 2,0 μg/ml, tačiau fenobarbitalio koncentracija kraujyje laikoma patikimesniu rodikliu, geriau koreliuojančiu su klinikiniu poveikiu.

Mefobarbitalis turi tas pačias indikacijas ir šalutinį poveikį kaip ir fenobarbitalis. Nors kai kurie gydytojai mano, kad kai kuriais atvejais mefobarbitalis turi silpnesnį raminamąjį poveikį nei fenobarbitalis, klinikinių tyrimų metu tai nebuvo patvirtinta. Kaip ir kiti barbitūratai, mefobarbitalis gali sukelti priklausomybę nuo vaistų.

Suaugusiesiems veiksminga mefobarbitalio dozė yra 400–600 mg per parą. Mefobarbitalis tiekiamas 32, 50 ir 100 mg tabletėmis. Vaikams iki 5 metų mefobarbitalis skiriamas 50–100 mg per parą doze, vyresniems nei 5 metų vaikams – 100–300 mg per parą doze. Gydymas paprastai pradedamas nuo ketvirtadalio įprastos veiksmingos dozės dozės. Vėliau, jei vaistas gerai toleruojamas, dozė kas savaitę didinama iki terapinės dozės. Kadangi mefobarbitalio veikimo trukmė svyruoja nuo 10 iki 16 valandų, jis paprastai skiriamas 3 kartus per parą.

Kiti barbitūratai (pvz., pentobarbitalis arba sekobarbitalis) kartais vartojami ūminėse situacijose. Trumpiau nei fenobarbitalis veikiantys barbitūratai nėra tokie veiksmingi kaip vaistai nuo epilepsijos ir retai naudojami ilgalaikiam gydymui.

Karbamazepinas

Pasirinktas vaistas nuo dalinių ir antrinių generalizuotų toninių-kloninių priepuolių. Nors karbamazepinas taip pat gali slopinti pirmiausia generalizuotus toninius-kloninius priepuolius, jis nėra veiksmingas nuo absanso, miokloninių ir atoninių priepuolių. Nors karbamazepinas buvo sukurtas šeštajame dešimtmetyje kaip triciklinių antidepresantų cheminis analogas, chemiškai jis yra iminostilbenas. Karbamazepinas iš pradžių buvo tiriamas kaip antidepresantas, vėliau – dėl su depresija susijusių skausmo sindromų ir galiausiai – dėl trišakio nervo neuralgijos. Vaisto veiksmingumas gydant trišakio nervo neuralgiją buvo pagrindas tirti jo veiksmingumą gydant epilepsiją, kuriai taip pat buvo būdingos greitos, nekontroliuojamos neuronų iškrovos.

Karbamazepinas yra aktyvus maksimalaus elektrošoko modelyje, tačiau mažai naudingas pentilenetetrazolo sukeliamiems traukuliams. Vis dėlto, jis veiksmingiau nei fenitoinas blokuoja priepuolius, kuriuos eksperimentiniams gyvūnams sukelia migdolinio kūno aktyvacija. Kadangi karbamazepinas blokuoja greitų neuronų iškrovų plyšius hipokampo pjūviuose, jis tikriausiai blokuoja natrio kanalus neuronuose, kaip ir fenitoinas. Manoma, kad karbamazepinas jungiasi prie inaktyvuotų natrio kanalų, lėtindamas jų perėjimą į aktyvią būseną. Karbamazepinas taip pat veikia neuronų atsaką į sužadinamąsias aminorūgštis, monoaminus, acetilcholiną ir adenoziną. Presinapsinių skaidulų blokada, kurią sukelia poveikis natrio kanalams, gali sumažinti siųstuvo išsiskyrimą iš jų ir sutrikdyti kalcio pernašą į neuronus.

Išgertas karbamazepinas absorbuojamas lėtai ir nevisiškai. Didžiausia koncentracija plazmoje pasiekiama per 4–8 valandas po vartojimo, tačiau kartais šis laikotarpis pailgėja iki 24 valandų, o tai ypač svarbu perdozavus karbamazepino. Maždaug 80 % karbamazepino jungiasi su plazmos baltymais, o medžiagos koncentracija smegenyse yra proporcinga laisvosios frakcijos kiekiui kraujyje. Karbamazepinas metabolizuojamas į kelis junginius, iš kurių svarbiausias yra 10,11-epoksidas, kuris tikriausiai prisideda prie terapinio ir toksinio vaisto poveikio atsiradimo. Kartu vartojant kitus vaistus, padidėja karbamazepino ir karbamazepino, paversto epoksidu, dalis, o tai gali paaiškinti toksinio poveikio atsiradimą net ir esant santykinai mažam karbamazepino kiekiui kraujyje. Prireikus galima išmatuoti 10,11-epoksido kiekį kraujyje.

Terapinė karbamazepino koncentracija kraujyje svyruoja nuo 4 iki 12 mcg/ml, nors kai kuriems pacientams reikalinga didesnė okskarbazepino koncentracija – 8–12 mcg/ml. Paprastai matuojamas bendras surišto ir nesurišto vaisto frakcijų kiekis kraujyje, tačiau nesurišto vaisto koncentracijas galima matuoti atskirai. Epoksido metabolitas sudaro 10–25 % karbamazepino koncentracijos, tačiau šis santykis gali būti didesnis kartu vartojant kitus vaistus.

Karbamazepinas indukuoja kepenų mikrosominius fermentus. Per pirmąsias kelias gydymo savaites gali pasireikšti paties vaisto metabolizmo autoindukcija. CYP3A4 fermentų sistema yra pagrindinis karbamazepino ir 10,11-epoksido metabolizmo kelias.

Vaistų sąveika su karbamazepinu yra sudėtinga. Kai kurie vaistai gali keisti 10,11-epoksido koncentraciją, nepaveikdami paties karbamazepino kiekio kraujyje. Karbamazepinas gali kintamai mažinti fenitoino koncentraciją. Pridėjus karbamazepino, didesnė primidono dalis paverčiama fenobarbitaliu. Karbamazepinas taip pat padidina valproinės rūgšties metabolinį klirensą, sumažindamas jos pusiausvyros koncentraciją. Be to, karbamazepinas sumažina benzodiazepinų ir kitų vaistų, įskaitant fenotiazinus, fentanilį, tetracikliną, ciklosporiną A, triciklinius antidepresantus, kumadiną ir geriamuosius kontraceptikus, kiekį kraujyje. Geriamųjų kontraceptikų metabolizmo pagreitėjimas gali sukelti netikėtą nėštumą moteriai, vartojančiai kontraceptiką, kuriame yra mažiau nei 50 mcg etinilestradiolio.

Karbamazepino koncentraciją serume veikia ir daugelis kitų vaistų, iš kurių svarbiausi yra eritromicinas, propoksifenas, cimetidinas, izoniazidas, antidepresantai – selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai. Eksperimentinis vaistas nuo epilepsijos stiripentolis reikšmingai slopina karbamazepino ir 10,11-epoksido klirensą, todėl padidėja karbamazepino koncentracija kraujyje. Panašus poveikis pastebėtas kartu vartojant valproinę rūgštį ir acetazolamidą su karbamazepinu. Vaistai, indukuojantys kepenų mikrosominius fermentus (pvz., fenitoinas, fenobarbitalis, primidonas ir felbamatas), sustiprina karbamazepino metabolizmą, sumažindami jo koncentraciją plazmoje 10–30 %.

Karbamazepinas veiksmingas esant daliniams ir antriškai generalizuotiems traukuliams ir yra vienas iš pasirinktų vaistų šioms ligoms gydyti. Dideliame klinikiniame tyrime, kuriame buvo lyginamas įvairių vaistų nuo epilepsijos veiksmingumas, karbamazepinas visiškai atleido nuo traukulių žymiai didesnei pacientų daliai nei kiti vaistai. Nors karbamazepinas taip pat veikia pirminius generalizuotus toninius-kloninius traukulius, jis retai veiksmingas esant absansams ir miokloniniams traukuliams. Jis taip pat yra santykinai neefektyvus gydant febrilius traukulius. Jungtinėse Amerikos Valstijose karbamazepinas yra oficialiai patvirtintas vartoti vyresniems nei 6 metų vaikams, tačiau jis taip pat vartojamas jaunesnių vaikų daliniams traukuliams gydyti.

Terapinė karbamazepino dozė turėtų būti pasiekiama lėtai dėl virškinimo trakto ir CNS šalutinio poveikio rizikos. Pradinė dozė paprastai yra 100 mg 3 kartus per parą, vėliau ji didinama po 100–200 mg kas 3–7 dienas iki 400 mg dozės 3 kartus per parą (1200 mg per parą). Nors kartais rekomenduojama didinti dozę iki 1600 mg per parą ar net daugiau, šias didesnes dozes paprastai skiria tik patyrę gydytojai atspariais atvejais. Dėl kepenų autoindukcijos per pirmąsias kelias savaites gali prireikti nuosekliai didinti karbamazepino dozę. Vaistą galima vartoti kaip monoterapiją arba kartu su kitais vaistais nuo epilepsijos.

Karbamazepinas ypač dažnai derinamas su fenitoinu (nors tai dažnai sukelia sunkią ataksiją), valtroine rūgštimi, gabapentinu, lamotriginu ir kartais fenobarbitaliu.

Nors pats karbamazepinas retai sukelia šalutinį poveikį, jis gali sukelti tokį patį idiosinkrazinį, nuo dozės priklausomą ir lėtinį šalutinį poveikį kaip ir kiti vaistai nuo epilepsijos. Sunkiausias idiosinkrazinis karbamazepino poveikis yra padidėjusio jautrumo reakcija su odos bėrimais, dažniausiai makulopapuliniu bėrimu. Rečiau pasitaiko daugiaformė eritema, Stivenso-Džonsono sindromas ir epidermio nekrolizė. Gydant karbamazepinu, kartais pasireiškia limfadenopatija, į vaskulitą panašus sindromas, įskaitant vilkligės klinikinį vaizdą, ir nefritas. Hematologinis šalutinis poveikis yra gana sunkus ir pasireiškia 5–10 % pacientų. Jis pasireiškia granulocitų ir leukocitų skaičiaus sumažėjimu (kartais iki 2000–4000 1 mm3 ⁾. Be to, gali sumažėti ir trombocitų skaičius. Tokie kraujo pokyčiai paprastai būna trumpalaikiai ir išnyksta per pirmąsias gydymo savaites. Jie reaguoja į karbamazepino dozės sumažinimą ir priklauso nuo dozės titravimo greičio. Aplazinė anemija pasireiškia 1:50 000–200 000 dažniu ir yra labai retas šalutinis poveikis, kurį reikėtų skirti nuo dažniau pasitaikančios trumpalaikės leukopenijos.

Ūminis karbamazepino šalutinis poveikis daugiausia susijęs su jo nepageidaujamu poveikiu virškinimo traktui ir centrinei nervų sistemai. Tai pykinimas, viduriavimas, ataksija, galvos svaigimas, dvejinimasis akyse, mieguistumas ir kognityviniai sutrikimai. Visa tai galima sumažinti lėtai didinant dozę. Dvejinimasis akyse yra labai dažnas, nors ir ne vienintelis, karbamazepino šalutinis poveikis. Be to, karbamazepinas turi ryškų anticholinerginį poveikį, sukeldamas burnos džiūvimą, sumažėjusį ašarojimą, tachikardiją, šlapimo susilaikymą ir vidurių užkietėjimą. Senyvo amžiaus pacientai yra ypač jautrūs šiam šalutiniam poveikiui.

Nors padidėjęs kepenų fermentų kiekis vartojant karbamazepiną yra dažnas, hepatotoksinis poveikis pasireiškia retai. Toks toksinis poveikis gali pasireikšti alerginiu granulomatoziniu hepatitu su cholestaze arba tiesioginiu toksiniu hepatitu su kepenų nekroze be cholestazės. Ši komplikacija paprastai pasireiškia per pirmąjį gydymo mėnesį. Karbamazepinas taip pat padidina antidiuretinio hormono sekreciją, todėl sumažėja natrio koncentracija kraujyje.

Pacientams, vartojantiems karbamazepiną, rekomenduojama reguliariai atlikti klinikinius kraujo tyrimus. Dėl ankstyvų pranešimų apie galimą leukopeniją, pradinėse rekomendacijose buvo siūloma dažniau atlikti kraujo tyrimus; šiuo metu rekomenduojami retesni kraujo tyrimai, atsižvelgiant į individualią situaciją. Siūlomas režimas apima tyrimus prieš skiriant vaistą 1 ir 3 mėnesius, o vėliau – pagal poreikį. Kraujo tyrimai apima klinikinį kraujo tyrimą, kurio metu nustatomas trombocitų skaičius, natrio koncentracija, kepenų fermentų kiekis ir bendras karbamazepino kiekis kraujyje.

Karbamazepinas gali sukelti subklinikinę arba, rečiau, kliniškai akivaizdžią polineuropatiją. Kai kuriems pacientams išsivysto lėtinė skydliaukės disfunkcija, sumažėjęs atitinkamų hormonų kiekis, rečiau – klinikiniai hipotirozės požymiai. Ilgai vartojant karbamazepiną, padidėja laisvojo kortizolio kiekis ir sumažėja liuteinizuojančio hormono bei laisvųjų lytinių hormonų kiekis, o tai gali paaiškinti seksualinės disfunkcijos atsiradimą vartojant šį vaistą. Karbamazepinas mažina mažai hormonų turinčių geriamųjų kontraceptikų veiksmingumą ir keičia vitamino D metabolizmą (nors yra tik keletas pranešimų apie kliniškai akivaizdžią karbamazepino sukeltą osteomalaciją). Karbamazepinas gali sutrikdyti širdies laidumą, tiek vartojant ūmiai, tiek ilgai. Širdies ritmo sutrikimai gali pasireikšti sinusine tachikardija (cholinolizinio poveikio pasireiškimas), bradiaritmija arba širdies laidumo sistemos blokada. Širdies sutrikimai dažniau pasireiškia vyresnio amžiaus pacientams arba žmonėms, sergantiems širdies ligomis.

Karbamazepino poveikio kognityvinėms funkcijoms mastas nėra aiškiai apibrėžtas. Visuotinai pripažįstama, kad karbamazepinas kognityvinei funkcijai daro mažesnį neigiamą poveikį nei barbitūratai ir benzodiazepinai. Nors ankstesni tyrimai parodė, kad karbamazepinas kognityvinę funkciją sutrikdo mažiau nei fenitoinas, vėlesnė šių rezultatų analizė parodė, kad abiejų vaistų poveikis kognityvinei funkcijai yra panašus. Vartojant karbamazepiną tiek ūmiai, tiek ilgai, taip pat gali pasireikšti encefalopatija, delyras ir paranojinė psichozė.

Karbamazepinas yra teratogeninis vaistas, kartais sukeliantis vadinamuosius nedidelius apsigimimus, įskaitant veido ir pirštų apsigimimus. Šie sutrikimai paprastai išnyksta per pirmuosius kelerius gyvenimo metus. Stuburo disrafizmas pasireiškia ne daugiau kaip 1 % vaikų, gimusių motinoms, vartojusioms karbamazepiną. Nors folio rūgšties (0,4–1,0 mg) vartojimas gali užkirsti kelią teratogeniniam karbamazepino poveikiui vaisiaus stuburo vystymuisi, šis poveikis nebuvo patvirtintas kontroliuojamais klinikiniais tyrimais.

Jungtinėse Amerikos Valstijose karbamazepinas tiekiamas 100 mg kramtomųjų tablečių, 200 mg tablečių ir 100 mg 5 ml suspensijos pavidalu. Pastaruoju metu atsirado pailginto atpalaidavimo karbamazepino kapsulių, kurias galima vartoti du kartus per parą. Jose yra 100, 200 ir 400 mg. Kitos geriamosios karbamazepino formos turėtų būti skiriamos 3–4 kartus per parą. Gydymą rekomenduojama pradėti nuo 100 mg dozės 3 kartus per parą, vėliau, jei vaistas gerai toleruojamas, paros dozė didinama po 100–200 mg kas 3–7 dienas, iki 1200 mg per 3 dozes. Dozę galima didinti iki 1600 mg per parą ar daugiau, tačiau tik ypatingais atvejais ir tik specialistų, turinčių patirties vartojant šį junginį. Nors buvo sukurta klinikinė karbamazepino forma parenteraliniam vartojimui, šiuo metu ji klinikinėje praktikoje nenaudojama.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Okskarbazepinas

Struktūriškai panašus į karbamazepiną. Šios medžiagos molekulėje esanti keto grupė neleidžia karbamazepinui metabolizuotis ir susidaryti 10,11-epoksidui, todėl sumažėja šalutinio poveikio rizika. Klinikiniai tyrimai parodė, kad okskarbazepinas yra veiksmingas ir gana saugus vaistas, kurį galima skirti pacientams, netoleruojantiems karbamazepino. Nors apskritai okskarbazepino šalutinis poveikis yra panašus į karbamazepino, jis pasireiškia rečiau. Išimtis yra hiponatremija, kuri vartojant okskarbazepiną pasireiškia dažniau nei vartojant karbamazepiną.

Neseniai atliktas priešoperacinis tyrimas su hospitalizuotais pacientais parodė, kad okskarbazepinas, palyginti su placebu, pailgino laiką iki ketvirtojo priepuolio. Šis vaistas yra patvirtintas vartoti tiek Europoje, tiek Jungtinėse Amerikos Valstijose.

Valproinė rūgštis (valproatas) yra 2-propilvalerijono rūgštis, riebalų rūgšties analogas su galine karboksilo grupe. Valproinės rūgšties antiepilepsinės savybės buvo atrastos atsitiktinai. Iš pradžių ši medžiaga buvo naudojama kaip tirpiklis junginiams, turintiems tariamą antiepilepsinį poveikį. Kai visi išbandyti vaistai pasirodė esantys veiksmingi, o tai buvo neįmanoma, tyrėjai pagrįstai manė, kad veiklioji medžiaga iš tikrųjų yra tirpiklis. Pirmieji klinikiniai valproinės rūgšties tyrimai buvo atlikti Prancūzijoje 1964 m. Prancūzijoje vaistas į farmakologinę rinką pateko 1967 m., o Jungtinėse Valstijose jis pradėtas vartoti nuo 1978 m. Speciali dozavimo forma enterinėje dengtoje apvalkale – natrio divalproeksas – praktikoje naudojama nuo 1983 m., o nuo 1990 m. vaistas vaikams tiekiamas kapsulių su mikrogranulėmis pavidalu. Į veną vartojama forma taip pat atsirado palyginti neseniai.

Nors eksperimentiniuose modeliuose ir gyvūnuose nustatyta, kad valproinė rūgštis yra plataus spektro vaistas nuo epilepsijos, tai yra mažo stiprumo vaistas, kurio veiksminga dozė yra keli šimtai miligramų. Valproinė rūgštis slopina traukulius maksimalaus elektrošoko ir pentilenetetrazolo priepuolių modeliuose laboratoriniams gyvūnams, jos terapinis indeksas yra 4–8, atitinkantis fenitoino, karbamazepino ir fenobarbitalio poveikį. Valproinė rūgštis yra šiek tiek veiksmingesnė pentilenetetrazolo priepuolių atveju nei maksimalaus elektrošoko modelyje, o tai leidžia numatyti jos veiksmingumą esant absansinei epilepsijai. Ji taip pat slopina cheminių medžiagų sukeltus traukulius ir traukulius, atsirandančius dėl uždegimo efekto.

Didelėmis dozėmis valproinė rūgštis slopina sukcinilsemialdehiddehidrogenazę – fermentą, dalyvaujantį GABA metabolizme. Tačiau šiam poveikiui pasiekti reikalinga didesnė valproato koncentracija nei įprastai gaminama smegenyse. Taip pat stebimas kintamas poveikis gebėjimui sustiprinti GABA receptorių sukeltus slopinamuosius posinapsinius potencialus. Valproato poveikis yra panašus į fenitoino ir karbamazepino. Visi šie vaistai slopina greitus pasikartojančius depoliarizuotų neuronų iškrovimus, galbūt sąveikaudami su neuronų natrio kanalais. Sąveika su žemo slenksčio kalcio srove, atsakinga už pasikartojančius talamo širdies stimuliatorių iškrovimus, gali lemti vaisto veiksmingumą absansais. Šiuo metu tiriamas kitas galimas vaisto poveikis, įskaitant jo poveikį kalcio kanalams ir gebėjimą blokuoti sužadinamąją aminorūgščių sukeltą perdavimą.

Natrio valproatas ir divalproeksas išgerti lengvai absorbuojami, didžiausia koncentracija plazmoje pasiekiama po 1–2 valandų po vartojimo. Nors absorbcija taip pat gera vartojant su maistu, didžiausia koncentracija pasiekiama 4–5 valandomis vėliau. Lengva absorbcija leidžia kritinėmis sąlygomis suleisti įsotinamąją valproinės rūgšties dozę per nazogastrinį vamzdelį. Tokiu atveju dozė yra maždaug 20 mg/kg. Vartojant į tiesiąją žarną, valproinė rūgštis taip pat lengvai absorbuojama ir skiriama ta pačia doze. Po absorbcijos 85–95 % natrio valproato prisijungia prie plazmos baltymų, tačiau į smegenis patenka tik nesusijungusi forma. Pusinės eliminacijos iš plazmos laikas svyruoja nuo 5 iki 16 valandų. Terapinė serumo koncentracija paprastai yra nuo 50 iki 100 μg/ml. Tačiau esant sunkiems traukuliams gali prireikti didesnės koncentracijos kraujyje – iki 150 mcg/ml.

Valproinė rūgštis metabolizuojama kepenyse konjugacijos su gliukurono rūgštimi būdu ir vėliau išsiskiriant su šlapimu. Pagrindinis junginys taip pat konjuguojamas su karnitinu, glicinu ir kofermentu A. Dalis valproinės rūgšties taip pat oksiduojama mitochondrijose ir sudaro du oksidacinius metabolitus – 2-propil-2-pentenoinę rūgštį ir 2-propil-4-pentenoinę rūgštį, kurie pasižymi antiepilepsiniu poveikiu. Manoma, kad pirmoji rūgštis, dar vadinama 2-N-valproine rūgštimi, yra iš dalies atsakinga už terapinį ir toksinį valproato poveikį. Nors veiksmingumas dažnai išlieka 1–2 savaites po to, kai pagrindinis junginys išnyksta iš kraujo, nežinoma, ar tai lemia 2-N-valproinės rūgšties kaupimasis, valproinės rūgšties prisijungimas prie audinių ar metabolitai, turintys ilgalaikių fiziologinių pokyčių.

Valproinė rūgštis skiriasi nuo daugumos tradicinių vaistų nuo epilepsijos tuo, kad ji geba blokuoti, o ne indukuoti kepenų mikrosominius fermentus, todėl padidėja kai kurių vaistų sąveikos tikimybė. Taigi, skiriant valproinę rūgštį, padidėja fenobarbitalio, neprisijungusio fenitoino, lamotrigino ir kartais etosuksimido koncentracija serume. Atsižvelgiant į tai, pridedant valproinės rūgšties prie fenobarbitalio, barbitūrato dozę reikia sumažinti maždaug trečdaliu. Tuo pačiu metu, esant pusiausvyrinei koncentracijai, valproatas sumažina karbamazepino koncentraciją serume, bendrą fenitoino kiekį ir padidina karbamazepino, metabolizuojamo į 10,11-epoksidą, dalį. Dauguma kitų vaistų nuo epilepsijos padidina valproato kepenų klirensą, sumažindami jo kiekį kraujyje. Todėl fenitoino, fenobarbitalio, primidono, karbamazepino ar felbamato pridėjimas gali būti susijęs su valproinės rūgšties koncentracijos sumažėjimu.

Valproinė rūgštis yra plataus spektro vaistas nuo epilepsijos, skirtas absansams, daliniams ir antrinės generalizacijos priepuoliams bei kai kuriems miokloniniams ir atoniniams priepuoliams gydyti. Tai yra pasirinktas vaistas generalizuotų priepuolių gydymui pacientams, sergantiems jaunatvine mioklonine epilepsija. Valproinė rūgštis gali būti vartojama tiek kaip jonoterapija, tiek kartu su kitais vaistais nuo epilepsijos, dažniausiai fenitoinu arba karbamazepinu.

Gydymą valproatu reikia pradėti palaipsniui, visų pirma dėl galimo šalutinio poveikio virškinimo traktui, kuris gali būti sunkus, jei vaistas skiriamas didelėmis dozėmis. Nors įprasta pradinė dozė yra 15 mg/kg per parą, vartojama tris kartus per parą, atsižvelgiant į esamas dozavimo formas, patogiau iš pradžių skirti 125 mg 2 arba 3 kartus per parą. Vėliau dozė didinama po 125–250 mg kas 3–7 dienas, priklausomai nuo priepuolių ir šalutinio poveikio sunkumo. Efektyvi dozė suaugusiesiems yra 250–500 mg, vartojama per burną 3 kartus per parą, arba maždaug 30 mg/kg per parą. Rekomenduojama maksimali dozė yra 60 mg/kg per parą. Terapinė koncentracija serume yra 50–100 mcg/ml, nors sunkiais atvejais gali tekti ją padidinti iki 150 mcg/ml.

Valproatas sukelia odos bėrimus 1–5 % pacientų. Bėrimus kartais lydi karščiavimas ir limfadenopatija. Hepatotoksinis poveikis yra rimtesnis idiosinkrazinis poveikis, paprastai išsivystantis per 3 mėnesius nuo gydymo pradžios. Nors kepenų fermentų padidėjimas yra dažnas, hepatotoksinis poveikis yra retas. Su kepenimis susijusių mirčių analizė parodė, kad jos pasitaiko 1:50 000 per metus dažniu. Nors šis dažnis apskritai yra gana mažas, pacientams iki 3 metų, vartojantiems kelis vaistus, mirties dėl sunkaus kepenų pažeidimo rizika siekia net 1:600. Į šią aplinkybę reikia atsižvelgti skiriant valproinę rūgštį šiai amžiaus grupei. Priešingai, suaugusiesiems, vartojantiems valproinės rūgšties monoterapiją, mirtino hepatotoksinio poveikio nepastebėta.

Taip pat buvo pranešta apie pavienius hemoraginio pankreatito ir cistinės fibrozės atvejus gydant valproine rūgštimi. Ūminis idiosinkrazinis hematologinis poveikis daugiausia pasireiškia trombocitopenija ir trombocitų agregacijos slopinimu. Neutropenija ir kaulų čiulpų slopinimas yra retas valproinės rūgšties šalutinis poveikis.

Gydymo pradžioje šalutinis poveikis pirmiausia susijęs su virškinimo trakto disfunkcija ir pasireiškia pykinimu, vėmimu, diskomfortu epigastriniame regione ir viduriavimu. Vartojant enterinėmis tabletėmis padengtas tabletes ir vaistą vartojant valgio metu, šis šalutinis poveikis pasireiškia retiau. CNS šalutinis poveikis yra mažiau ryškus nei vartojant fenobarbitalį, fenitoiną ar karbamazepiną, nors kai kuriems pacientams pasireiškia sedacija, ataksija, dvejinimasis akyse, galvos svaigimas arba, rečiau, encefalopatija ar haliucinacijos. Posturalinis tremoras yra ryškesnis vartojant valproinę rūgštį nei kitus vaistus nuo epilepsijos.

Ilgai vartojant, pagrindinis šalutinis poveikis, ribojantis tolesnį vaisto vartojimą, yra polinkis didėti kūno svoriui, rečiau – jo sumažėjimas. Svorio augimo mechanizmas lieka neaiškus. Kai kurie ekspertai mano, kad pagrindinį vaidmenį atlieka riebalų rūgščių beta oksidacijos slopinimas ir padidėjęs apetitas. Ilgai vartojant valproatą, galima periferinė edema ir alopecija, kai kurie pacientai taip pat pastebi amenorėją ir seksualinę disfunkciją.

Valproinė rūgštis dažnai sukelia hiperamonemiją, kuri nebūtinai atspindi kepenų disfunkciją ir gali būti susijusi su azoto metabolizmo blokada. Karnitinas, kuris dalyvauja riebalų rūgščių pernašoje per mitochondrijų membranas, gali atkurti azoto pusiausvyrą, nors nėra įrodymų, kad šio junginio vartojimas yra veiksmingas, kai nėra jo trūkumo.

Valproinė rūgštis yra teratogeninė. Pranešimai apie nervinio vamzdelio defektus vaikams, kurių motinos nėštumo metu vartojo valproinę rūgštį, pirmą kartą pasirodė 1981 m. Apskritai disgrafinis sindromas pasireiškia 1–2 % vaikų, kurių motinos vartojo šį vaistą pirmąjį nėštumo trimestrą. Manoma, kad folio rūgšties vartojimas sumažina šios komplikacijos riziką. Nedidelei daliai palikuonių taip pat išsivysto kiti nedideli veido ir pirštų apsigimimai.

JAV valproinė rūgštis tiekiama 250 mg tabletėmis ir sirupu, kurio 5 ml tirpalo yra 250 mg natrio valproato. Valproinės rūgšties darinys – natrio divalproeksas – tiekiamas 125 mg mikrogranuliuotų kapsulių ir 125, 250 bei 500 mg pailginto atpalaidavimo tablečių pavidalu. Neseniai taip pat sukurta parenteralinė farmacinė forma (100 mg/ml 5 ml buteliuke). Vaistas skiriamas parenteraliai infuzijos būdu 20 mg/min. greičiu, doze, atitinkančia per burną skiriamą dozę.

Sukcinimidai

Etosuksimidas, chemiškai susijęs su fenitoinu, yra pasirinktas vaistas nuo absansų (petit mal).

Etosuksimidas blokuoja pentilentetrazolo sukeltus priepuolius, bet ne priepuolius, kuriuos sukelia maksimalus elektros šokas ar migdolinio kūno aktyvacija. Jis taip pat yra santykinai neveiksmingas prieš bikukulino, N-metil-D-aspartato, strychnino ar alilglicino sukeltus priepuolius.

Etosuksimido veikimo spektras yra siauresnis nei daugumos kitų vaistų nuo epilepsijos. Jis pirmiausia veiksmingas esant absansams ir, mažesniu mastu, miokloniniams bei atoniniams priepuoliams, tačiau neturi jokio poveikio kitų tipų priepuoliams. Šis veikimo selektyvumas rodo, kad vaistas pirmiausia veikia talamokortikalinę reguliavimo sistemą, kuri generuoja ritminį smailiųjų bangų aktyvumą. Talamo sistemos neuronai turi specialų jonų kanalų tipą – žemo slenksčio T tipo kalcio kanalus, kurie sukelia neuronų iškrovą, kai pasikeičia membranos potencialas – tuo metu, kai hiperpoliarizaciją pakeičia santykinė depoliarizacija. Etosuksimidas iš dalies blokuoja šiuos žemo slenksčio kalcio kanalus ir dėl to gali slopinti talamokortikalinės sistemos generuojamą smailiųjų bangų aktyvumą.

Nors buvo pasiūlytos įvairios hipotezės, paaiškinančios teigiamą etosuksimido poveikį absansų metu, nė viena iš jų nebuvo patvirtinta. Taigi, buvo teigiama, kad etosuksimido poveikis susijęs su jo gebėjimu slopinti GABA sintezę smegenyse, taip pat su natrio-kalio ATP priklausomų kanalų aktyvumu membranoje, tačiau šis poveikis stebimas tik esant labai didelėms koncentracijoms, kurios paprastai nepasiekiamos smegenyse vartojant vaistą. Poveikio GABAerginei, glutamaterginei ir dopaminerginei transmisijai nepakanka, kad būtų galima paaiškinti etosuksimido veikimą.

Etosuksimidas yra vandenyje tirpi medžiaga, kuri lengvai absorbuojama išgėrus. Didžiausia koncentracija kraujyje pasiekiama po 1-4 valandų po vartojimo. Vartojant sirupą, vaistas absorbuojamas greičiau nei vartojant kapsules. Etosuksimidas pasiskirsto erdvėje, lygioje bendram vandens kiekiui organizme, o mažiau nei 10% vaisto jungiasi su serumo baltymais. Jis lengvai prasiskverbia pro kraujo ir smegenų barjerą, todėl koncentracija smegenų skystyje yra maždaug lygi koncentracijai serume. Vaikų organizme etosuksimido pusinės eliminacijos periodas yra 30-40 valandų, suaugusiųjų – 40-60 valandų. Maždaug 20% etosuksimido išsiskiria su šlapimu nepakitusio, likusi dalis metabolizuojama, daugiausia oksidacijos būdu. Nustatyti keturi metabolitai, susidarantys dalyvaujant kepenų CYP3A fermentų sistemai. Visi jie yra farmakologiškai neaktyvūs. Etosuksimidas sąveikauja su kitais vaistais daug mažiau nei kiti vaistai nuo epilepsijos, nes tik nedideliu mastu jungiasi su serumo baltymais. Pastebėta įvairi sąveika tarp etosuksimido ir fenitoino, fenobarbitalio, karbamazepino bei valproinės rūgšties, tačiau tokia sąveika yra nepastovi ir paprastai neturi klinikinės reikšmės. Vaisto informaciniame lapelyje nurodoma, kad pridėjus etosuksimido, gali padidėti fenitoino koncentracija serume.

Etosuksimidas skirtas absansams gydyti. Nors šiai indikacijai nėra oficialios amžiaus ribos, tokie priepuoliai dažniausiai pasireiškia vaikams, kuriems etosuksimidas dažniausiai skiriamas. Anksčiau etosuksimidas taip pat buvo vartojamas absansams ir toniniams-kloniniams priepuoliams gydyti, dažniausiai kartu su fenitoinu. Šiuo metu tokiu atveju paprastai griebiamasi mototerapijos valproine rūgštimi. Atsižvelgiant į galimą hepatotoksinį poveikį vaikams vartojant valproinę rūgštį ir jos santykinai didelę kainą, etosuksimidas išlieka pasirinkimo vaistu nuo epilepsijos, pasireiškiančios tik absansais. Valproinė rūgštis yra pasirinkimo vaistas absansams derinant su kitų tipų priepuoliais arba esant netipiškiems absansams.

3–6 metų pacientams pradinė etosuksimido dozė yra 250 mg vieną kartą per parą (kapsulių arba sirupo pavidalu). Kas 3–7 dienas dozė didinama 250–500 mg, dažniausiai iki 20 mg/kg per parą. Terapinė koncentracija kraujyje paprastai būna nuo 40 iki 100 μg/ml, tačiau atspariais atvejais ją reikia padidinti iki 150 μg/ml. Šis rodiklis yra artimas terapinei valproinės rūgšties koncentracijai. Dėl ilgo pusinės eliminacijos periodo etosuksimido galima vartoti vieną kartą per parą. Tačiau pasireiškus šalutiniam poveikiui (pykinimui, vėmimui), patartina pereiti prie 2–4 kartų per parą vartojimo. Gydymo pradžioje naudingas dalinis vartojimas, leidžiantis sumažinti šalutinį poveikį. Dažniausias nuo dozės priklausomas etosuksimido poveikis yra pilvo diskomfortas. Be to, vaistas gali sukelti anoreksiją, svorio kritimą, mieguistumą, galvos svaigimą, dirglumą, ataksiją, nuovargį ir žagsėjimą. Nedidelė dalis vaikų patiria psichikos šalutinį poveikį, pasireiškiantį elgesio pokyčiais, agresija ir, rečiau, haliucinacijomis, kliedesiais ar sunkia depresija. Etosuksimido poveikis kognityvinei funkcijai buvo įvertintas tik keliuose tyrimuose. Jis atrodo mažiau reikšmingas nei barbitūratų.

Idiosinkraziniai etosuksimido šalutiniai poveikiai yra odos bėrimai, daugiaformė eritema ir Stivenso-Džonsono sindromas. Retai etosuksimidas, kaip ir kiti vaistai nuo epilepsijos, sukelia į vilkligę panašų sindromą. Vienas iš rimčiausių, bet retų etosuksimido šalutinių poveikių yra kraujodaros slopinimas, įskaitant aplazinę anemiją ir trombocitopeniją. Dėl šios galimybės gydymo šiuo vaistu metu rekomenduojama periodiškai atlikti klinikinius kraujo tyrimus. Granulocitų skaičiaus sumažėjimas labiau tikėtinas kaip nuo dozės priklausoma trumpalaikė reakcija nei pradiniai aplazinės anemijos požymiai; tačiau būtina reguliariai stebėti, ar neatsiranda šio šalutinio poveikio.

Ilgalaikio etosuksimido vartojimo šalutinis poveikis stebimas rečiau nei vartojant kitus vaistus nuo epilepsijos. Yra pavienių tiroidito, inkstų imuninės sistemos pažeidimo, sumažėjusio kortikosteroidų kiekio serume ir ekstrapiramidinių sutrikimų atvejų aprašymų. Yra atvejų, kai etosuksimidas prisidėjo prie traukulių padažnėjimo. Šis poveikis gali pasireikšti pacientams, sergantiems netipiniais absansais, ir sukelti anksčiau nebuvusius generalizuotus toninius-kloninius traukulius, tačiau dažniau būklės pablogėjimas pastebimas pacientams, sergantiems miokloniniais ir daliniais traukuliais.

Etosuksimidas gali sukelti teratogeninį poveikį, kurį palengvina nesijungimas su serumo baltymais ir hidrofiliškumas, palengvinantis vaisto prasiskverbimą per placentą ir į motinos pieną. Nors nėra aiškių įrodymų, kad etosuksimidas (atskirai nuo kitų vaistų nuo epilepsijos) gali sukelti teratogeninį poveikį, šį vaistą nėštumo metu vartoti galima tik tuo atveju, jei jo terapinis poveikis aiškiai viršija galimų komplikacijų riziką.

Etosuksimido vartojimą reikia nutraukti palaipsniui, kad būtų išvengta absansų pablogėjimo ar absansų būklės išsivystymo.

Jungtinėse Amerikos Valstijose etosuksimidas tiekiamas 250 mg kapsulėmis ir sirupu, kurio 5 ml yra 250 mg etosuksimido. Pradinė dozė 3–6 metų vaikams yra 250 mg per parą, vyresniems nei 6 metų – 500 mg. Paros dozė didinama po 250 mg kas 3–7 dienas, kol pasiekiamas gydomasis arba toksinis poveikis, neviršijant didžiausios 1,5 g per parą dozės. Nors gydymas paprastai pradedamas 2–3 vaisto dozėmis, jei pacientas jį gerai toleruoja, galima pereiti prie vienos dozės. Optimali dozė paprastai yra 20 mg/kg per parą.

Kiti sukcinimidai

Be etosuksimido, klinikinėje praktikoje naudojami dar du sukcinimidai – metsuksimidas ir fensuksimidas. Etosuksimidas yra šiek tiek aktyvesnis nei kiti sukcinimidai pentilenetetrazolo priepuolių modelyje su eksperimentiniais gyvūnais ir atitinkamai veiksmingesnis absansų atveju žmonėms. Priešingai, metsuksimidas yra veiksmingiausias iš sukcinimidų priepuolių, kuriuos išprovokuoja maksimalus elektros šokas, atveju. Tai leidžia jį rekomenduoti kaip antros eilės vaistą gydant dalinius priepuolius.

Išgertas metsuksimidas gerai absorbuojamas, o didžiausia koncentracija kraujyje pasiekiama po 1–4 val. po vartojimo. Vaistas greitai metabolizuojamas kepenyse ir išsiskiria su šlapimu. Aktyvaus metabolito N-desmetilmetsuksimido pusinės eliminacijos laikas yra 40–80 val. Klinikinį poveikį gali turėti ir keli kiti metabolitai. Metsuksimido veikimo mechanizmas greičiausiai yra panašus į etosuksimido.

Metsuksimidas skirtas absansams gydyti ir yra naudojamas kaip antros arba trečios eilės vaistas šiai būklei gydyti. Metsuksimidas taip pat vartojamas atspariems gydymui kompleksiniams daliniams priepuoliams. Gydymas paprastai pradedamas nuo 300 mg per parą, vėliau didinamas 150–300 mg per parą kas 1–2 savaites, kol pasiekiamas terapinis arba toksinis poveikis, neviršijant maksimalios 1200 mg per parą dozės. Metsuksimido koncentracija serume paprastai yra tokia maža, kad jos neįmanoma išmatuoti; terapinė N-desmetilmetsuksimido koncentracija svyruoja nuo 10 iki 50 μg/ml. Metsuksimidas padidina fenitoino ir fenobarbitalio koncentracijas serume ir sustiprina karbamazepino virtimą 10,11-epoksidu.

Metsuksimido šalutinis poveikis yra gana dažnas ir apima mieguistumą, galvos svaigimą, ataksiją, virškinimo trakto sutrikimus, sumažėjusį kraujo ląstelių skaičių, odos bėrimus (įskaitant Stivenso-Džonsono sindromą). Galimi ir kiti panašaus pobūdžio šalutiniai poveikiai, kaip ir sukelia etosuksimidas.

Fensuksimidas skirtas absansams gydyti, tačiau kartais gali būti vartojamas kaip antros arba trečios eilės vaistas kitų tipų priepuoliams gydyti. Vaistas tiekiamas 500 mg kapsulėmis. Pradinė dozė paprastai yra 500 mg per parą, vėliau ji didinama kas 3–7 dienas, kol pasiekiamas poveikis, suaugusiesiems – iki 1 g 3 kartus per parą. Šalutinis poveikis yra toks pat kaip vartojant etosuksimidą ir metsuksimidą.

Felbamatas

Felbamatas – 2-fenil-1,3-propandiolio dikarbamatas – buvo pirmasis vaistas nuo epilepsijos, plačiai pradėtas vartoti po valproinės rūgšties. Šiuo metu prieš skiriant vaistą būtina įspėti pacientą apie galimą šalutinį poveikį ir gauti jo informuotą sutikimą. Pastaraisiais metais vaisto populiarumas šiek tiek išaugo.

Felbamatas buvo sukurtas kaip meprobamato, raminamųjų vaistų, plačiai vartotų prieš benzodiazepinų atsiradimą, analogas. Felbamatas veikia prieš traukulius, kuriuos pelėms ir žiurkėms sukelia maksimalus elektros šokas, taip pat prieš pentilentetrazolo sukeltus traukulius, nors pastaruoju atveju jis yra mažiau veiksmingas. Felbamatas taip pat blokuoja kitų traukulius sukeliančius traukulius, slopina migdolinio kūno uždegiminę aktyvaciją ir mažina židininius motorinius traukulius pelėms, kuriuos sukelia aliuminio hidroksido poveikis smegenų žievei. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad felbamatas yra saugus, todėl kyla klaidingas pasitikėjimas geru vaisto toleravimu.

Felbamatas sąveikauja su neuronų natrio kanalais ir sužadinamųjų aminorūgščių receptoriais. Felbamato poveikis natrio kanalams yra panašus į karbamazepino ir fenitoino poveikį. Felbamatas slopina ilgalaikius neuronų iškrovimus, tikriausiai dėl to, kad pailgina kanalo neaktyvumo laikotarpį. Felbamatas taip pat blokuoja glicino prisijungimo vietą, kuri reguliuoja NMDA tipo glutamato receptorių aktyvumą smegenyse. Be to, felbamatas tiesiogiai blokuoja kviskvalato glutamato receptorius. Dėl šio poveikio felbamatas gali turėti neuroprotekcinį ir antiepilepsinį poveikį.

Felbamatas gerai absorbuojamas išgertas, nepaisant riboto tirpumo vandenyje. Dėl lipofiliškumo jis lengvai prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą, o jo kiekis smegenų skystyje maždaug atitinka koncentraciją serume. Maždaug 25 % suvartotos dozės jungiasi su serumo baltymais; pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo 1 iki 22 valandų. Nors atrodo, kad vaistas neindukuoja fermentų, atsakingų už jo paties metabolizmą, felbamato pusinės eliminacijos laikas gali sumažėti nuo 20 iki 14 valandų, kai kiti vaistai indukuoja mikrosominius fermentus. Apytikslis felbamato pasiskirstymo tūris yra 0,8 l/kg. Nors aiški koreliacija tarp vaisto koncentracijos ir terapinio poveikio nenustatyta, klinikiniai tyrimai rodo, kad terapinė koncentracija gali svyruoti nuo 40 iki 100 μg/ml.

Felbamatas yra pirmos eilės metabolizuojamas kepenų mikrosomų fermentų sistemoje. Jis indukuoja kepenų mikrosomų fermentus ir gali sustiprinti kitų vaistų, kurie yra šių fermentų substratai, metabolizmą. Felbamato metabolitai yra monokarbamatas ir konjuguotas felbamatas, taip pat keli kiti junginiai, susidarantys mažesniais kiekiais. Maždaug 50 % absorbuotos dozės išsiskiria nepakitusios su šlapimu.

Felbamato sąveika su kitais vaistais gali turėti klinikinę reikšmę. Paprastai jis padidina kitų vaistų nuo epilepsijos, ypač fenitoino, valproinės rūgšties ir barbitūratų, koncentraciją serume 20–50 %. Kartu vartojant karbamazepiną, paties karbamazepino koncentracija sumažėja, tačiau 10,11-epoksido kiekis paprastai padidėja. Kai kurios iš šių sąveikų vyksta epoksido hidrolazės fermento, kuris dalyvauja karbamazepino, 10,11-epoksido ir fenitoino metabolizme, lygmenyje. Kita vertus, fenitoinas ir karbamazepinas padidina felbamato metabolizmą, todėl jo kiekis serume sumažėja 15–30 %. Felbamatas taip pat veikia kai kurių kitų vaistų koncentraciją serume, ypač jei jie konkuruoja dėl tų pačių mikrosominių fermentų. Ypač atkreiptinas dėmesys į tai, kad felbamatas sulėtina kumadino metabolizmą ir gali sustiprinti jo poveikį.

Felbamato veiksmingumas pirmiausia buvo vertinamas esant daliniams priepuoliams su antrine generalizacija arba be jos. Tai buvo pirmasis vaistas nuo epilepsijos, panaudotas priešoperaciniam tyrimui – jis buvo skiriamas pacientui pasibaigus priešoperaciniam stebėjimui. Vaistas turėjo teigiamą poveikį 40–45 % pacientų, kuriems pasireiškė daliniai priepuoliai. Felbamato veiksmingumas esant daliniams priepuoliams, palyginti su valproine rūgštimi, buvo įrodytas tyrime, atliktame su ambulatoriniais pacientais. Kitas tyrimas parodė jo veiksmingumą gydant Lennox-Gastaut sindromą pacientams, sergantiems polimorfiniais (toniniais, atoniniais ir kitokiais) priepuoliais, atspariais anksčiau vartotiems vaistams nuo epilepsijos. Nedideli klinikiniai tyrimai taip pat parodė, kad felbamatas taip pat gali būti naudingas esant absansams ir jaunatvinei miokloninei epilepsijai, todėl jį galima laikyti plataus spektro vaistu nuo epilepsijos.

Felbamatas tiekiamas 400 ir 600 mg tabletėmis. Dėl sunkaus toksinio poveikio rizikos vaistas turėtų būti skiriamas tik tada, kai kiti gydymo būdai pasirodė esą neefektyvūs. Priklausomai nuo situacijos skubumo, gydymas pradedamas nuo 300 arba 600 mg dozės 2 kartus per parą. Vėliau dozė didinama po 300–600 mg kas 1–2 savaites, dažniausiai iki 1200 mg 3 kartus per parą. Kai kuriems pacientams norint pasiekti efektą, reikia mažesnių dozių, o kitiems – padidinti dozę iki 4800 mg per parą arba individualaus toleravimo ribos. Vaikams pradinė dozė yra 15 mg/kg per parą, vėliau ji didinama kas savaitę po 30–45 mg/kg per parą, neviršijant 3000 mg per parą dozės. Vaisto vartojimas valgio metu gali sumažinti šalutinio poveikio iš virškinimo trakto tikimybę. Pacientams, vartojantiems felbamatą, reikia reguliariai atlikti klinikinius kraujo tyrimus ir kepenų funkcijos tyrimus.

Toksikologinių tyrimų su žiurkėmis metu nebuvo įmanoma nustatyti mirtinos felbamato dozės, nes net ir didelė vaisto dozė nesukėlė jokių pavojingų komplikacijų. Tačiau pradėjus jį vartoti praktiškai paaiškėjo, kad vaistas gali sukelti labai sunkų šalutinį poveikį pacientams. Nuo dozės priklausomas šalutinis poveikis yra virškinimo trakto disfunkcija, svorio kritimas, galvos skausmas, nemiga ir vaikų elgesio pokyčiai. Felbamatas daro mažesnį neigiamą poveikį kognityvinei funkcijai ir bendram aktyvumo lygiui nei kiti vaistai nuo epilepsijos. Tiesą sakant, jis netgi gali pagerinti mokymąsi ir atmintį. Nors svorio kritimas kai kuriems pacientams gali būti pageidaujamas poveikis, kitiems šis poveikis yra nepalankus. Jei atsiranda nemiga, paskutinę vaisto dozę dažnai reikia perkelti į dienos laiką. Dėl galimo pykinimo vaistą reikia vartoti valgio metu arba su sukralfatu. Nuo galvos skausmo vartojami įprasti analgetikai. Šalutinio poveikio tikimybė vartojant felbamatą yra žymiai didesnė, kai jis vartojamas kartu su kitais vaistais, o tai lemia vaistų sąveikos galimybė.

Prieš pateikiant vaistą į rinką, klinikiniuose felbamato tyrimuose dalyvavo maždaug 1500 pacientų, įskaitant 366 pacientus, kurie šį vaistą vartojo dviejuose monoterapijos tyrimuose. Vidutiniškai pacientai šiuose tyrimuose buvo gydomi šiuo vaistu maždaug 1 metus. Dvylika procentų pacientų pasitraukė iš klinikinių tyrimų dėl nepageidaujamų reiškinių. Be to, reikšmingų kraujo ląstelių ar kepenų funkcijos tyrimų rezultatų nukrypimų nepastebėta, išskyrus kelis trumpalaikės leukopenijos, trombocitopenijos ar anemijos atvejus. Klinikinių tyrimų metu aplazinės anemijos atvejų nepastebėta. Tačiau iki šiol pranešta apie 31 su felbamatu susijusios aplazinės anemijos atvejį. Visi šie atvejai įvyko 1994 m. Gamintojas nepranešė apie jokius papildomus atvejus 1995–1997 m. Vidutiniškai aplazinė anemija buvo diagnozuojama praėjus 6 mėnesiams nuo felbamato vartojimo pradžios (nuo 2,5 iki 12 mėnesių). Dauguma pacientų, kuriems išsivystė ši komplikacija, turėjo jau esamų imunologinių sutrikimų, kiti sirgo sunkiomis ligomis arba anksčiau buvo hematologinių komplikacijų, vartodami kitus vaistus nuo epilepsijos. Vis dėlto nerasta jokio specifinio prognostinio veiksnio, kuris leistų nulemti aplazinės anemijos išsivystymą. Iš 31 paciento, sergančio aplazine anemija, 8 mirė nuo šios komplikacijos.

14 pacientų po 0,5–10 mėnesių gydymo felbamatu išsivystė sunkus hepatotoksinis poveikis. Nors dauguma šių pacientų vartojo kelis vaistus vienu metu, keli vartojo tik felbamatą.

Aplazinės anemijos ir kepenų pažeidimo rizika gerokai apribojo felbamato vartojimą ir beveik lėmė jo pašalinimą iš rinkos. Tačiau daugelis pacientų ir juos palaikančių grupių manė, kad kai kuriais atvejais tai vienintelis veiksmingas ir gerai toleruojamas gydymas, ir ragino išlaikyti felbamato prieinamumą. Nepaisant to, atsižvelgiant į riziką, prieš skiriant felbamatą, pacientų prašoma pasirašyti informuoto sutikimo formą. Gamintojas rekomenduoja reguliariai atlikti bendrą kraujo tyrimą ir kepenų funkcijos tyrimus kas 1–2 savaites vartojant felbamatą, nors daugumai pacientų tai nepatogu. Manoma, kad komplikacijų rizika sumažėja po 1 metų gydymo, todėl vėliau sumažėja laboratorinio stebėjimo poreikis. Be to, nėra įrodymų, kad laboratorinis stebėjimas sumažins aplazinės anemijos ar hepatotoksinio poveikio atvejų skaičių. Tačiau gydytojas ir pacientas turėtų parengti abiem priimtiną laboratorinio stebėjimo grafiką. Pacientus ir jų artimuosius taip pat reikėtų įspėti apie būtinybę nedelsiant pranešti apie bet kokias neįprastas infekcines apraiškas, kraujavimą, mėlynes, blyškumą ar geltą.

Felbamatas tiekiamas 400 ir 600 mg tablečių pavidalu bei geriamosios suspensijos, kurios sudėtyje yra 600 mg 5 ml.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gabapentinas

Gabapentinas – 1-aminometilcikloheksano acetatas – Jungtinėse Valstijose buvo pradėtas vartoti 1993 m. Šis vaistas yra GABA analogas, o jo cikloheksano žiedo struktūra sukurta taip, kad palengvintų prasiskverbimą į smegenis. Gabapentinas vartojamas kaip adjuvantas esant daliniams ir antrinės generalizacijos priepuoliams, taip pat daugeliui neepilepsinių būklių, įskaitant skausmo sindromus, bipolinį sutrikimą ir neramių kojų sindromą.

Nors gabapentinas buvo sukurtas kaip GABA analogas, jis pasižymi mažu afinitetu GABA receptoriams ir fermentams, atsakingiems už šio neurotransmiterio sintezę ir skaidymą. Jis taip pat turi minimalų poveikį GABA sukeliamam slopinančiam posinapsiniam potencialui. Manoma, kad gabapentinas veikia padidindamas ląstelės viduje esančią GABA koncentraciją per savo poveikį aminorūgščių pernašos sistemai. Ši sistema, kuri perneša dideles neutralias aminorūgštis, tokias kaip L-fenilalaninas ir leucinas, randama neuronų ir glijos ląstelių membranose. Mechanizmas, kuriuo gabapentinas sąveikauja su pernešėju plonojoje žarnoje ir smegenyse, vis dar tiriamas. Radioaktyvaus gabapentino jungimosi vietos smegenyse skiriasi nuo žinomų neurotransmiterių ir neuromoduliatorių jungimosi vietų. Gabapentinas labai jungiasi su paviršiniais neokortekso sluoksniais, hipokampo dendritiniais regionais ir smegenėlių molekuliniu sluoksniu. Eksperimentiniuose modeliuose pastebėta, kad maksimalus antikonvulsinis poveikis išsivysto po kelių valandų po intraveninio vartojimo. Šio laiko gali prireikti, kad gabapentinas būtų paverstas kita medžiaga arba kad būtų pasiekta veiksminga vaisto koncentracija kritiškai svarbiame ląstelės sektoriuje. Nors gabapentinas tam tikru mastu veikia neuronų natrio kanalus, monoamino išsiskyrimą ir kalcio jonų kanalus smegenyse, mažai tikėtina, kad jo terapinis poveikis susijęs su šiais mechanizmais. Manoma, kad gabapentinas gali sąveikauti su Krebso ciklo aminorūgštimis, paveikdamas neuronų išskiriamo glutamato kiekį. Taip pat manoma, kad kai kuriais atvejais gabapentinas gali turėti ir neuroprotekcinį poveikį.

Eksperimentiniuose modeliuose gabapentinas blokuoja maksimalaus elektros šoko sukeltus priepuolius taip pat stipriai kaip fenitoinas. Tačiau jis turi tik vidutinį poveikį pentilenetetrazolo sukeliamiems priepuoliams ir yra neveiksmingas žiurkių absanso modeliuose ir jautrių šviesai babuinų miokloniniuose priepuoliuose. Gabapentinas, skiriamas graužikams kartu su N-metil, D-aspartatu, padidina epilepsijos slenkstį ir sumažina mirtingumą. Be to, jis silpnina epilepsijos priepuolius, kuriuos graužikams sukelia limbinių struktūrų aktyvacija. Šie duomenys rodo, kad gabapentinas turėtų būti veiksmingiausias esant daliniams ir antrinės generalizacijos priepuoliams.

Nors gabapentino absorbcija didėja didėjant dozei, absorbuojamo vaisto dalis mažėja. Manoma, kad šis netiesinis ryšys atsiranda dėl L-aromatinių aminorūgščių transporterio virškinamajame trakte, kuris tarpininkauja vaisto absorbcijai, prisotinimo. Taigi, padidinus dozę virš 4800 mg per parą, vaisto koncentracija serume padidėja tik nežymiai. Gabapentinas praktiškai nesijungia su serumo baltymais ir išsiskiria nepakitęs su šlapimu ir išmatomis. Kadangi gabapentinas nemetabolizuojamas, jis neslopina ir neindukuoja kepenų mikrosominių fermentų. Dėl šių savybių vaistų sąveikos tikimybė yra maža, kaip rodo tiek farmakokinetikos tyrimai, tiek klinikinė patirtis. Kiti vaistai nuo epilepsijos reikšmingai neįtakoja gabapentino koncentracijos kraujyje ir atvirkščiai. Nors kartu vartojami antacidiniai vaistai sumažina gabapentino absorbciją maždaug 20 %, o cimetidinas padidina gabapentino koncentraciją serume 10 %, ši sąveika paprastai nėra kliniškai reikšminga. Gabapentinas nekeičia estrogenų metabolizmo ir todėl nesusilpnina jų kontraceptinio poveikio.

Gabapentino pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo 5 iki 8 valandų, todėl vaistą reikia vartoti 3–4 kartus per dieną. Gabapentino kiekis kraujyje aiškiai nekoreliuoja su klinikiniu veiksmingumu, nors manoma, kad terapinė koncentracija yra nuo 2 iki 4 mcg/ml. Kai kuriais atvejais vaisto koncentraciją kraujyje reikia padidinti iki 10 mcg/ml arba iki individualaus toleravimo ribos.

Atlikti bent penki kontroliuojami tyrimai, skirti gabapentino veiksmingumui įvertinti, vartojant 600–1800 mg dozes, ir keli ilgalaikio saugumo tyrimai. Maždaug 20–30 % pacientų, kuriems anksčiau skirtiems vaistams atsparūs priepuoliai, gerai reaguoja į gabapentino pridėjimą, t. y. priepuolių dažnis sumažėja 50 % ar daugiau, palyginti su pradiniu lygiu. Klinikinė patirtis rodo, kad pacientų, kuriems gerai reaguoja į vaistą, procentas didėja vartojant 2400–4800 mg per parą dozes, išlaikant palankų terapinį santykį, tačiau šiuos duomenis reikia patvirtinti kontroliuojamais tyrimais. Maži klinikiniai tyrimai neįrodė gabapentino veiksmingumo esant absansams, miokloniniams ir atoniniams priepuoliams. Nors vaistas nėra oficialiai patvirtintas vartoti kaip monoterapija Jungtinėse Valstijose, atlikti du gabapentino monoterapijos veiksmingumo tyrimai. Vieno tyrimo metu hospitalizuoti pacientai, naudojant priešoperacinį stebėjimą, buvo greitai titruojami iki 3600 mg per parą. Gabapentino monoterapija buvo veiksmingesnė už placebą gydant dalinius ir antrinės generalizacijos priepuolius. Tačiau ambulatorinių pacientų tyrimas neparodė veiksmingumo. Manoma, kad tai lėmė tyrimo protokolo klaidos, nes nutraukus karbamazepino vartojimą, reikšmingai daliai pacientų priepuolių padažnėjo, o tai turėjo įtakos gabapentino veiksmingumui.

Gabapentinas tiekiamas 100, 300 ir 400 mg tabletėmis. Skysta forma geriamajam ar parenteraliniam vartojimui dar nesukurta. Gamintojas rekomenduoja pirmąją gydymo dieną vartoti 300 mg vieną kartą per parą, antrąją dieną – tokią pačią dozę du kartus per parą; nuo trečios dienos vaistas vartojamas tris kartus per parą. Tačiau greitesnis dozės titravimas, pavyzdžiui, jei gydymas pradedamas 300 mg doze 3 kartus per parą, paprastai yra gerai toleruojamas. Jei vaistas gerai toleruojamas, paros dozę galima didinti po 300 mg kas 3–7 dienas, kol pasiekiamas poveikis – paprastai iki 1800 mg per parą. Nepaisant to, klinikinė patirtis rodo, kad kai kuriems pacientams veiksmingos didesnės dozės – 3600 mg per parą ir daugiau. Nors vaisto koncentracijos serume stebėjimas nepadeda parinkti veiksmingos dozės, kartais ji nustatoma siekiant įvertinti paciento gydymo laikymąsi arba esant kitoms indikacijoms. Terapinės koncentracijos diapazonas yra nuo 2 iki 10 mcg/ml. Pridėjus gabapentino vartoti kartu su kitais vaistais, kartais pasireiškia farmakodinaminė sąveika (pvz., padidėjęs galvos svaigimas, kai gabapentinas pradedamas vartoti kartu su karbamazepinu, arba padidėjęs mieguistumas, kai gabapentinas derinamas su dauguma kitų vaistų nuo epilepsijos), net jei vaistų koncentracija kraujyje nekinta. Vartojant gabapentiną, dažnai atlikti bendrą kraujo tyrimą paprastai nebūtina; tačiau kai kurie gydytojai mano, kad naudinga periodiškai atlikti bendrą kraujo tyrimą ir kepenų fermentų tyrimus.

Toksikologiniai tyrimai su gyvūnais parodė, kad žiurkės gerai toleruoja gabapentiną, kai jam duodama iki 8 g/kg dozė, o beždžionės – iki 1,25 g/kg dozėmis. Wistar pelių patinams, gavusiems gabapentino, išsivysto kasos acinarinių ląstelių navikai, kurie laikomi hiperplazija arba gerybiniais. Tačiau šie navikai neprisideda prie mirtingumo ir, atrodo, yra rūšiai būdinga komplikacija. Nėra įrodymų, kad gabapentinas padidina kasos vėžio riziką žmonėms.

Su doze susijęs šalutinis poveikis yra mieguistumas, ataksija, galvos svaigimas ir nuovargis. Kai kuriais atvejais pranešta apie virškinimo trakto sutrikimus. Dvigubai akluose, placebu kontroliuojamuose tyrimuose gabapentinu gydyti pacientai pasitraukė iš tyrimo nereikšmingai dažniau (<5 %) nei placebą vartoję pacientai, o tai rodo puikų vaisto toleravimą.

Iki šiol gabapentinas buvo vartojamas maždaug 450 000 pacientų per metus. Nors buvo pavienių pranešimų apie idiosinkrazinį šalutinį poveikį, įskaitant odos bėrimus ir sumažėjusį kraujo ląstelių skaičių, sunkios alerginės reakcijos yra itin retos. Šio vaisto saugumas nėštumo metu nežinomas. Apskritai gabapentinas yra žymiai pranašesnis už kitus vaistus nuo epilepsijos pagal toleravimą ir saugumą.

Lamotriginas

Lamotriginas – 3,5-diamino-6-2,3-dichlorfenil-1,2,4-triazinas – yra dar vienas neseniai pristatytas vaistas nuo epilepsijos. Iš pradžių jis buvo sukurtas kaip folio rūgšties sintezės inhibitorius, nes manyta, kad šis poveikis susijęs su fenitoino ir fenobarbitalio antiepilepsiniu poveikiu. Tačiau dabar paaiškėjo, kad poveikis folio rūgšties metabolizmui nėra pagrindinis lamotrigino veikimo mechanizmas.

Lamotriginas blokuoja traukulius, kuriuos laboratoriniams gyvūnams sukelia maksimalus elektrošokas, užsidegimo aktyvacija ir jautrumo šviesai priepuoliai. Jis taip pat turi poveikį, nors ir santykinai silpną, pentilentetrazolo sukeltiems traukuliams.

Lamotriginas blokuoja ilgalaikius aukšto dažnio neuronų iškrovimus panašiai kaip fenitoinas ir karbamazepinas. Manoma, kad šis poveikis atsiranda dėl poveikio nuo įtampos priklausomiems natrio kanalams neuronuose ir ląstelės refrakterinio periodo pailgėjimo. Lamotriginas taip pat slopina glutamato išsiskyrimą, o tai rodo galimą lamotrigino neuroprotekcinį poveikį. Atrodo, kad jis neveikia chlorido kanalų ar GABAerginės, dopaminerginės, noradrenerginės, muskarininės ar adenozino sistemų smegenyse.

Išgertas lamotriginas (valgant arba nevalgius) gerai absorbuojamas. Jo biologinis prieinamumas yra artimas 100 %. Didžiausia koncentracija serume pasiekiama praėjus 2–3 valandoms po vartojimo. 55 % lamotrigino jungiasi su serumo baltymais. Jo pasiskirstymo tūris yra 0,9–1,3 l/kg. Lamotriginas metabolizuojamas kepenyse, daugiausia konjugacijos su gliukurono rūgštimi būdu. Pagrindinis jo metabolitas, 2-N-gliukurono rūgšties konjugatas, išsiskiria su šlapimu. Lamotrigino eliminacija yra tiesinė dozės atžvilgiu, atitinkanti pirmos eilės kinetiką.

Nors lamotriginas kitų vaistų nuo epilepsijos serume kiekį veikia tik minimaliai, kepenų fermentų aktyvumą stiprinantys arba slopinantys vaistai gali reikšmingai paveikti vaisto metabolizmą. Taigi, vartojant vieną, lamotrigino pusinės eliminacijos laikas yra 24 valandos, tačiau kartu vartojant vaistus, indukuojančius kepenų fermentus (pvz., fenitoiną, karbamazepiną ir fenobarbitalį), pusinės eliminacijos laikas sutrumpėja iki 12 valandų. Priešingai, valproinė rūgštis, kepenų mikrosominių fermentų sistemos inhibitorius, pailgina lamotrigino pusinės eliminacijos laiką iki 60 valandų. Taigi, lamotrigino vartojimo dažnumas per parą priklauso nuo vaistų, su kuriais jis vartojamas kartu. Nors lamotriginas indukuoja savo paties metabolizmą, lieka neaišku, ar tai turi klinikinę reikšmę.

Jungtinėse Valstijose lamotriginas klinikinėje praktikoje pradėtas vartoti 1994 m., tačiau kitose šalyse jis buvo vartojamas jau kurį laiką. Klinikiniai tyrimai Jungtinėse Valstijose patvirtino lamotrigino, kaip adjuvanto, veiksmingumą gydant dalinius ir antrinės generalizacijos priepuolius. Trys dideli tyrimai parodė, kad 20–30 % pacientų priepuolių dažnis sumažėjo daugiau nei 50 %, palyginti su pradiniu lygiu. Vidutiniškai priepuolių dažnis sumažėjo 25–35 %, vartojant 300–500 mg per parą dozę. Keletas neseniai atliktų klinikinių tyrimų parodė, kad lamotriginas taip pat gali būti vartojamas kaip monoterapija. Maži klinikiniai tyrimai ir klinikinė patirtis rodo, kad jis gali būti veiksmingas ne tik esant daliniams ir antrinės generalizacijos priepuoliams, bet ir esant absansams, miokloniniams, atoniniams ir polimorfiniams priepuoliams. Klinikinis tyrimas taip pat parodė, kad lamotriginas veiksmingas gydant Lennox-Gastaut sindromą. Nors vaistas daugiausia vartojamas esant daliniams ir antrinės generalizacijos priepuoliams, kai kurie gydytojai jį laiko naudinga alternatyva atspariems gydymui pirminiams generalizuotiems priepuoliams. Yra pavienių pranešimų apie vaisto vartojimą ne epilepsiniams sutrikimams, įskaitant lėtinio skausmo sindromus, bipolinį sutrikimą, judėjimo sutrikimus ir neurodegeneracines ligas, gydyti. Tačiau lamotrigino veiksmingumas ir saugumas šiomis ligomis oficialiai neįrodytas.

Lamotriginas tiekiamas 25, 100, 150 ir 200 mg tablečių pavidalu. Monoterapijos metu veiksminga dozė paprastai yra 300–500 mg per parą. Kartu vartojant valproinę rūgštį, kuri gali padvigubinti vaisto koncentraciją serume, renkantis dozę reikia laikytis nurodyto diapazono apatinės ribos. Tačiau viršutinė dozės diapazono riba dar nėra aiškiai apibrėžta. Kai kuriais atvejais jis skiriamas 1 g per parą ar net didesne doze. Nors vaisto serumo lygis menkai koreliuoja su gydomuoju ar toksiniu poveikiu, patirtis rodo, kad jį reikia palaikyti 2–10 mcg/ml diapazone (kitais duomenimis – nuo 2 iki 20 mcg/ml).

Gydymą lamotriginu reikia pradėti palaipsniui, kad neatsirastų odos bėrimų. Gamintojas rekomenduoja vyresniems nei 16 metų pacientams pradėti gydymą 50 mg paros doze, po 2 savaičių didinant dozę iki 100 mg per parą. Ši dozė taip pat palaikoma 2 savaites, po to ji didinama po 100 mg kas 1-2 savaites iki reikiamo lygio. Jei dozė didinama per greitai, gali atsirasti odos bėrimų. Lėčiau didinant dozę, gydymas pradedamas 25 mg doze, kuri vartojama 1 savaitę, o vėliau dozė didinama po 25 mg kas savaitę, kol pasiekiama 100-200 mg per parą dozė. Tada pereinama prie 100 mg tablečių ir dozę didinama po 100 mg per parą kas 2 savaites, kol pasiekiamas norimas klinikinis poveikis. Jei pacientas kartu vartoja valproinę rūgštį, gydymas lamotriginu pradedamas 25 mg doze kas antrą dieną, po 2 savaičių pereinama prie 25 mg paros dozės, o dar po 2 savaičių pradedama didinti dozę po 25–50 mg kas 1–2 savaites, kol pasiekiamas klinikinis poveikis. Lamotrigino dozės titravimo laikotarpiu kitų vaistų nuo epilepsijos vartojimas paprastai tęsiamas ta pačia doze ir tik tada, kai lamotrigino dozė pasiekia apatinę veiksmingos dozės intervalo ribą (200–300 mg/parą), dozė koreguojama arba kito vaisto vartojimas nutraukiamas. Monoterapijos metu ir kartu su valproine rūgštimi lamotriginą galima skirti vieną kartą per parą. Kartu su fenitoinu, fenobarbitaliu, karbamazepinu, felbamatu ir kitais vaistais, kurie indukuoja kepenų mikrosominius fermentus, lamotriginas skiriamas du kartus per parą.

Pagrindinė nepageidaujama lamotrigino reakcija yra odos bėrimas, kuris gali pasireikšti paprastu morbiliforminiu ar makulopapuliniu bėrimu, arba platesniais ir sunkesniais pažeidimais, tokiais kaip daugiaformė eritema, Stivenso-Džonsono sindromas arba toksinė epidermio nekrolizė. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu odos komplikacijų dažnis suaugusiesiems buvo 10 % (5 % placebo grupėje). Reikėtų pažymėti, kad šis dažnis atitinka kai kurių karbamazepino ir fenitoino klinikinių tyrimų metu stebėtą dažnį. Neseniai buvo paskelbtas įspėjimas apie galimus sunkius odos sutrikimus vaikams, kurie gali būti jautresni lamotrigino poveikiui. Tai gali būti Stivenso-Džonsono sindromas arba toksinė epidermio nekrolizė. Keliuose nedideliuose klinikiniuose tyrimuose sunkių odos komplikacijų dažnis siekė net 1 iš 40 vaikų ir 1 iš 200 visoje grupėje. Todėl prieš skiriant vaistą jaunesniems nei 16 metų vaikams, pacientus ir jų artimuosius reikia įspėti apie galimus odos bėrimus, gavus jų informuotą sutikimą vartoti vaistą. Bėrimų rizika padidėja vartojant lamotriginą kartu su valproine rūgštimi. Suaugusiesiems bėrimų atsiradimo tikimybė priklauso nuo dozės didinimo greičio, kartais jie išnyksta sumažinus dozę ir vėliau ją lėčiau titruojant.

Pagrindinis nuo dozės priklausomas lamotrigino toksinis poveikis yra susijęs su CNS disfunkcija ir apima ataksiją, akomodacijos sutrikimą, galvos svaigimą, sumišimą ir nuovargį. Taip pat kartais pranešama apie pykinimą ir vėmimą. Tyrimuose, kuriais buvo vertinamas lamotrigino vartojimo kartu su anksčiau vartotais vaistais nuo epilepsijos veiksmingumas, vaisto vartojimą teko nutraukti 10 % tiriamųjų (vartojant placebą – 8 %). Europoje atliktuose monoterapijos tyrimuose vaistas buvo gerai toleruojamas, vienintelis gana dažnas reikšmingas nepageidaujamas poveikis buvo odos bėrimas. Hematologinės ir hepatotoksinės lamotrigino komplikacijos yra retos. Kitas nepageidaujamas poveikis, kuris paprastai yra retas, yra delyras, kliedesiai, choreoatetozė, libido ir lytinės funkcijos pokyčiai bei paradoksalus traukulių dažnio padidėjimas. Toksikologinių tyrimų metu lamotriginas sukėlė širdies aritmijas šunims, tikriausiai dėl N-2-metilkonjugato, kuris žmonių organizme nesusidaro. Nors yra pavienių pranešimų apie širdies aritmijas žmonėms, šios komplikacijos dažnis yra mažas.

Lamotriginas tiekiamas 25, 100, 150 ir 200 mg tabletėmis bei 5 ir 25 mg kramtomosiomis tabletėmis. Vaistas nėra tiekiamas tirpalo pavidalu. Nors lamotriginas nėra oficialiai patvirtintas vartoti jaunesniems nei 16 metų asmenims Jungtinėse Valstijose (išskyrus Lennox-Gastaut sindromo atvejus), jis vartojamas šioje amžiaus grupėje kitose šalyse. Vaikams, vartojantiems kepenų fermentų induktorius be valproinės rūgšties, gydymą lamotriginu reikia pradėti 2 mg/kg per parą doze. Po dviejų savaičių ji padidinama iki 5 mg/kg per parą, o po dar dviejų savaičių dozė didinama 2–3 mg/kg per parą kas 1–2 savaites, kol pasiekiamas klinikinis poveikis. Palaikomoji dozė paprastai svyruoja nuo 5 iki 15 mg/kg per parą. Monoterapijai rekomenduojama pirmąsias dvi savaites vartoti 0,5 mg/kg per parą, po to dar dvi savaites – 1 mg/kg per parą, po to dozė palaipsniui didinama iki 2–10 mg/kg per parą. Kartu vartojant valproinę rūgštį, vaikų gydymą lamotriginu reikia pradėti nuo 0,2 mg/kg per parą dozės (dvi savaites), vėliau dozė didinama iki 0,5 mg/kg per parą, kuri taip pat skiriama dvi savaites, po to dozė didinama po 0,5–1 mg/kg per parą kas 1–2 savaites, kol pasiekiamas klinikinis poveikis. Palaikomoji dozė paprastai yra nuo 1 iki 15 mg/kg per parą. Paros dozė paprastai dalijama į dvi dozes.

Topiramatas

Topiramatas – 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilbenzenas)-beta-0-fruktopirazono sulfamatas – cheminė struktūra gerokai skiriasi nuo kitų vaistų nuo epilepsijos. Jį sukūrė RW Johnson farmacijos tyrimų institutas bendradarbiaudamas su Nacionalinių sveikatos institutų (JAV) Epilepsijos skyriumi. Topiramatas vartojamas esant daliniams ir antrinės generalizacijos priepuoliams, tačiau turi potencialo jį naudoti ir platesniam priepuolių spektrui gydyti. Kai kuriais atvejais jo vartojimas gali būti ribotas dėl galimo neigiamo poveikio kognityvinei funkcijai.

Topiramatas žiurkėms veiksmingai slopina maksimalaus elektros šoko sukeltus traukulius ir, mažesniu mastu, slopina pentilenetetrazolo, bikukulino ar pikrotoksino sukeltus traukulius. Nors topiramatas slopina karboanhidrazę, šis poveikis, regis, nėra pagrindinis jo antiepilepsinio poveikio mechanizmas. Svarbesnis yra jo gebėjimas padidinti GABA receptorių sukeltą chloridų patekimą ir blokuoti AMPA potipio glutamato receptorius smegenyse.

Topiramatas gerai absorbuojamas išgertas (valgant arba nevalgius). Didžiausia koncentracija serume pasiekiama po 2–4 valandų po vartojimo. Maždaug 15 % vaisto jungiasi su serumo baltymais. Tik nedidelis topiramato kiekis metabolizuojamas kepenyse, o maždaug 80 % vaisto išsiskiria nepakitusio pavidalu su šlapimu. Kadangi pusinės eliminacijos laikas yra 18–24 valandos, vaistą reikia vartoti du kartus per parą. Terapinės vaisto koncentracijos kraujyje ribos dar nenustatytos. Fenitoinas ir karbamazepinas padidina vaisto klirensą ir todėl sumažina jo koncentraciją serume. Savo ruožtu topiramatas padidina fenitoino ir karbamazepino koncentraciją maždaug 20 %, tačiau sumažina estrogenų kiekį kraujyje.

Topiramatas daugiausia tirtas kaip dalinių ir antrinės generalizacijos priepuolių gydymo priemonė. Atlikti trys daugiacentriai, dvigubai akli, kontroliuojami tyrimai, kurių metu topiramatas buvo pridėtas prie jau esamų vaistų nuo epilepsijos ir lanksčiai dozuojamas nuo 20 iki 1000 mg per parą. Kituose tyrimuose topiramatas buvo tiriamas iki 1600 mg per parą dozėmis. Rezultatai rodo, kad vaisto veiksmingumas reikšmingai nepadidėja vartojant didesnes nei 400 mg per parą dozes, kitaip nei gabapentino ir lamotrigino atveju, kurie buvo tirti vartojant žymiai mažesnes dozes nei tos, kurios laikomos optimaliomis klinikinėje praktikoje. Didesnėmis nei 400 mg per parą dozėmis topiramatas gali sukelti rimtų šalutinių poveikių, tokių kaip sumišimas ar kalbos atsilikimas, tačiau veiksmingumo dar labiau nepadidina. Žinoma, ši taisyklė turi išimčių.

Nedideli klinikiniai tyrimai ir pavieniai klinikiniai stebėjimai rodo, kad topiramatas pasižymi plačiu antiepilepsinio aktyvumo spektru ir gali būti veiksmingas esant absansams, atoniniams, miokloniniams ir toniniams priepuoliams. Tačiau vaisto veiksmingumas gydant šių tipų epilepsiją turėtų būti įrodytas kontroliuojamais klinikiniais tyrimais. Pastaraisiais metais įrodyta, kad topiramatas veiksmingas vaikams, sergantiems infantiliniais spazmais ir Lennox-Gastaut sindromu, kurie yra atsparūs kitiems vaistams nuo epilepsijos.

Gamintojas rekomenduoja pradėti gydymą topiramatu nuo 50 mg dozės du kartus per parą. Tačiau daugelis klinikų mano, kad per greitas dozės didinimas gali sukelti kognityvinių funkcijų sutrikimus. Todėl gydymas dažnai pradedamas nuo 25 mg per parą dozės, po to paros dozė didinama po 25 mg kas 1-2 savaites. Kai kuriems suaugusiesiems vaistas turi gydomąjį poveikį esant 100 mg per parą dozei, tačiau dažniausiai veiksmingas jis būna nuo 200 iki 400 mg per parą dozėmis. Paros dozę reikia padalyti į 2 dozes. Tokiomis sąlygomis maždaug 40-50 % pacientų, kuriems pasireiškia gydymui atsparūs traukuliai, pastebi, kad traukulių dažnis, palyginti su pradiniu, sumažėjo daugiau nei 50 %. Manoma, kad topiramatas taip pat gali būti veiksmingas kaip monoterapija, tačiau klinikiniai tyrimai, kuriuose nagrinėjama ši galimybė, dar nebaigti.

Topiramato šalutinis poveikis daugiausia susijęs su jo poveikiu centrinei nervų sistemai. Tai gali būti sumišimas, mieguistumas, ataksija, galvos svaigimas ir galvos skausmas. Šalutinio poveikio rizika yra didesnė vartojant kelis vaistus ir greitai didinant dozę. Kognityvinių sutrikimų dažnis vartojant topiramatą siekia 30 %. Tai gali būti mąstymo ir kalbos sulėtėjimas, atminties praradimas, sutrikęs kalbos supratimas, dezorientacija ir kiti simptomai. Šie simptomai gali susilpnėti laikui bėgant arba mažinant dozę.

Buvo pavienių pranešimų apie su topiramatu susijusius virškinimo trakto sutrikimus, odos bėrimus, urolitiazę ir sunkias psichikos komplikacijas. Topiramato negalima laikyti saugiu nėštumo metu. Nustatyta, kad laboratoriniams gyvūnams jis sukelia kai kuriuos vaisiaus apsigimimus.

Topiramatas tiekiamas 25, 100 ir 200 mg tabletėmis. Vaistas nėra gaminamas tirpalo pavidalu.

Benzodiazepinai

Dažniausiai epilepsijos priepuoliams gydyti vartojami benzodiazepinai yra diazepamas, klonazepamas, lorazepamas ir klorazepatas. Šių vaistų privalumas yra greitas veikimas, kuriam nereikia įsotinamųjų (šoko) dozių. Parenteraliniam (į veną) vartojamas diazepamas ir lorazepamas yra pasirinktiniai vaistai nuo epilepsinės būklės. Benzodiazepinai paprastai nenaudojami ilgalaikiam gydymui nuo epilepsijos, nes jų veiksmingumas sumažėja po kelių savaičių vartojimo, todėl norint išlaikyti poveikį, reikia didinti dozę. Tačiau kartais ilgalaikis benzodiazepinų vartojimas yra būtinas esant atoniniams, miokloniniams ar kitiems gydymo metodams atspariems priepuoliams, kai nėra alternatyvų. Staigaus priepuolių dažnio padidėjimo laikotarpiais gali būti naudingas sustiprinti benzodiazepinų dozę 1–2 dienas. Šis metodas taip pat taikomas, kai žinoma, kad po vieno priepuolio greitai gali prasidėti antras priepuolis arba menstruacijų metu. Įprastas vaistas nuo epilepsijos yra diazepamas, po 2–5 mg kas 4–6 valandas. Klonazepamas paprastai skiriamas per burną po 0,5–2 mg 3 kartus per dieną. Lorazepamo galima skirti 0,5–1,0 mg, prireikus kartoti, kol traukuliai bus kontroliuojami. Paros dozė gali siekti net 4 mg per parą.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tiagabine

Tiagabinas neseniai Jungtinėse Valstijose gavo oficialų vaisto, skirto daliniams ir antrinės generalizacijos priepuoliams gydyti, statusą ir savo veikimo profiliu yra panašus į fenitoiną, karbamazepiną ir gabapentiną. Atrodo, kad jis neveiksmingas esant absansams ir miokloniniams priepuoliams. Maždaug 20–30 % pacientų, atsparių kitiems vaistams nuo traukulių, reaguoja į tiagabiną. Vaistas yra gerai toleruojamas. Yra tik pavienių pranešimų apie mieguistumą, mąstymo sutrikimą ir galvos svaigimą. Taip pat yra pranešimų apie padidėjusį traukulių dažnį dėl tiagabino vartojimo ir keletą sunkių psichikos komplikacijų, tačiau neaišku, ar šie reiškiniai susiję su tiagabino vartojimu, ar paaiškinami pagrindinės ligos sunkumu. Dėl trumpo pusinės eliminacijos periodo vaistą reikia vartoti 3–4 kartus per parą. Gydymas pradedamas 4 mg per parą doze. Tada ji didinama po 4–8 mg kas savaitę, kol pasiekiamas poveikis, iki maksimalios 56 mg per parą dozės.

Vigabatrinas

Nors vigabatrinas, struktūrinis GABA analogas, Europos šalyse vartojamas nuo 1989 m., tik 1997 m. FDA jį patvirtino naudoti Jungtinėse Valstijose. Vigabatrinas, atrodo, yra veiksmingiausias esant daliniams ir antrinės generalizacijos priepuoliams, tačiau jis taip pat dažnai vartojamas esant keliems kitiems epilepsijos sindromams, pavyzdžiui, vaikams, sergantiems kūdikių spazmais, kurių nekontroliuoja kiti vaistai. Vigabatrinas dažniausiai vartojamas kaip papildomas vaistas pacientams, sergantiems refrakteriniais daliniais priepuoliais; jis veiksmingas 40–50 % tokių pacientų. Apskritai jis yra geriau toleruojamas nei daugelis kitų vaistų nuo epilepsijos.

Vigabatrino šalutinis poveikis yra galvos svaigimas, nestabilumas einant, mieguistumas ir mąstymo bei atminties sutrikimai, nors šalutinis poveikis paprastai yra silpnesnis nei daugelio tradicinių vaistų. Nedidelei daliai pacientų išsivysto depresija ir kitos sunkios psichikos komplikacijos, kurios išnyksta nutraukus vaisto vartojimą. Kai kuriems vigabatriną vartojantiems pacientams pasireiškia regėjimo lauko defektai, kuriuos gali sukelti regos nervų ar tinklainės pažeidimas, ir jie gali būti negrįžtami. Vaisto registracija Jungtinėse Valstijose buvo atidėta dėl toksikologinių duomenų, gautų tiriant gyvūnus, kurie rodo, kad vaistas sukelia mielino edemą smegenyse. Nors tai buvo pastebėta vartojant dideles vaisto dozes žiurkėms ir šunims, o galbūt ir beždžionėms, panašių komplikacijų žmonėms nepastebėta. Poveikis yra grįžtamas ir aptinkamas magnetinio rezonanso tomografijos ir sukeltos spinduliuotės tyrimais. Klinikinė vaisto vartojimo patirtis yra daugiau nei 200 000 pacientų metų, tačiau mielino pažeidimo atvejų nebuvo. Gydymas pradedamas nuo 500 mg dozės 2 kartus per parą, vėliau ji didinama kelias savaites, kol pasiekiamas poveikis. Daugeliu atvejų veiksminga dozė yra 2000–3000 mg per parą (2 dozėmis).

Kiti vaistai epilepsijai gydyti

Šiuo metu klinikinių tyrimų metu atliekami keli kiti vaistai nuo epilepsijos, įskaitant zonisamidą, remacemidą, UCB L059, losigamoną, pregabaliną, rufinamidą, ganaksaloną, stiripentolį. Mažai tikėtina, kad visi šie vaistai bus plačiai pradėti taikyti praktikoje, nes bet kuris naujas vaistas turi turėti akivaizdžių pranašumų veiksmingumo, saugumo, toleravimo, vartojimo paprastumo ir kainos atžvilgiu, palyginti su šiuo metu vartojamais vaistais.

Nors nė vienas iš naujai atsiradusių vaistų neturi reikšmingų pranašumų, palyginti su tradiciniais vaistais, epilepsija sergantys pacientai dabar turi platesnį vaistų terapijos pasirinkimą nei prieš 5–10 metų. Didėjant klinikinei patirčiai su šiais vaistais, bus kuriami saugesni ir veiksmingesni epilepsijos gydymo režimai.