Antiepilepsiniai vaistai

Hydantoinos

Hidantoinams būdingas fenolio žiedas, susietas su penkių narių žiedu, susidedantis iš kintančių keturių ir nitro grupių keturiais kampais. Šoninių grandinių, pritvirtintų prie penktojo azoto atomo, kuris sudaro azoto atomą (yra tarp dviejų keto grupių), pakeitimas turi reikšmingą įtaką junginio farmakologiniam aktyvumui. Be fenitoino, kiti trys hidantoinai yra naudojami kaip antiepilepsiniai vaistai. Pirmasis iš šių 5-etil-5-fenilhidantoinas pasirodė prieš fenitoiną. Jo antikonvulsiniai ir raminamieji veiksmai buvo naudojami ekstrapiramidinių sutrikimų gydymui. Tačiau didelis narkotikų alergijos atvejų skaičius apribojo jo vartojimą.

Fenitoinas

Fenitoinas klinikinėje praktikoje buvo įvestas 1938 m. Kaip pirmasis nesusidūminis vaistas nuo epilepsijos. Jo antikonvulsinis poveikis buvo patvirtintas eksperimentiniams gyvūnams, naudojant didžiausio elektros šoko modelį. Šiuo metu fenitoinas yra dažniausiai vartojamas narkotikas JAV, skirtas dalinių ir antrinių generalizuotų priepuolių gydymui.

Fenitoinas turi keletą gydymo centrų nervų sistemos. Galutinis poveikis yra apriboti epilepsijos veiklos plitimą iš jo pirminės gimdos vietos smegenų žievėje ir sumažinti didžiausią epilepsijos aktyvumą. Fenitoino gebėjimas blokuoti traukulius eksperimentiniais gyvūnais su maksimaliu elektrošoku leidžia prognozuoti jo veiksmingumą daliniuose ir antriniu būdu apibendrintuose priepuose. Tuo pačiu metu, fenitoinas negali blokuoti priepuolių, kuriuos sukelia pentiletentezolas, kuris koreliuoja su jo neveiksmingumu nebuvimo metu.

Fenitoinas blokuoja po tetaninio potencijavimo vystymąsi - padidėjęs neuronų sistemų aktyvumas po aukšto dažnio stimuliacijos. Post-tetaninis potencija yra susijusi su neuronų plastiškumo procesais, kurie yra svarbi šių ląstelių ypatybė; bet tuo pačiu metu jis gali dalyvauti plintant ir skleidžiant epilepsinius išmetimus. Manoma, kad fenitoinas blokuoja po tetaninį potenciją, užkertant kelią kalcio jonams patekti į neuroną arba padidinti neuronų natrio kanalų ugniai atsparų laikotarpį. Pastarasis poveikis, atrodo, yra esminis fenitoino veikimas, nes įrodyta, kad jis silpnina ilgą laiką dažnius daugelio neuronų sistemų išmetimus.

Nors fenitoinas neturi įtakos individualių veiksmų potencialų amplitudei ar konfigūracijai, jis sumažina greitį, kuriuo neuronai sukuria veikimo potencialą, reaguodama į trumpus depolarizuojančios stimuliacijos periodus. Šis efektas yra susijęs su natrio kanalų blokavimu neuronuose, vyksta tik depolarizuotose ląstelėse ir blokuojamas hiperpolarizacija. Taigi, fenitoino veikimo mechanizmas greičiausiai stabilizuoja neuronų natrio kanalų neaktyvumą. Šis poveikis priklauso nuo ląstelės aktyvumo ir nėra pastebėtas neuronuose, kurie nepriklauso greitai išleidžiamoms kategorijoms.

Fenitoinas taip pat slopina sinapsinį perdavimą, slopindamas tam tikrų neuromediatorių išsiskyrimą, greičiausiai dėl L-tipo kalcio kanalų blokados presinepsinių nervų galuose. Terapinėse koncentracijose fenitoinas taip pat veikia kalcio reguliavimo sistemas smegenų ląstelėse naudojant kalmoduliną.

Fenitoinas išlieka populiarus dalinių ir antrinio apibendrintų priepuolių gydymui, nepaisant to, kad jis sukelia daugybę šalutinių poveikių, kurie gali būti suskirstyti į dozę priklausančias, savybes ir lėtines.

Nuo dozės priklausomas toksinis poveikis daugiausia yra susijęs su fenitoino poveikiu centrinei nervų sistemai ir yra greičiausiai dėl jo gebėjimo greitai blokuoti neuronus. Daugelis smegenų ląstelių paprastai išsiskiria su greitomis impulsų blyksmis ir todėl yra jautrūs fenitoino veiklai, esant jo terapinei koncentracijai kraujyje. Taigi, tokios sistemos pavyzdys yra vestibuliariniai branduoliai, reaguojantys į greitus pusiausvyros ir laikysenos pokyčius. Fenitoino poveikis šioms ląstelėms gali paaiškinti ataksijos vystymąsi. Nes motorinė centrai tilto taip pat susideda iš greito atsiskaitymo neurono atraminio ekscentrinis žvilgsnis kryptimi prieš elastinės pajėgų akiduobių atsparumo, Fast bitai silpnėjimo šioje sistemoje veda į nistagmo išvaizdą. Mieguistumas, sumišimas ir galvos svaigimas yra kitas su doze susijęs fenitoino šalutinis poveikis. Šis šalutinis poveikis gali būti pastebėtas terapine vaisto koncentracija kraujyje (10-20 μg / ml) ir net esant mažesnei koncentracijai (pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas šiems šalutiniams reiškiniams arba kartu vartojantiems kelis vaistus). Ataksija, disartrija, mieguistumas, sumišimas ir nistagmas pasitaiko dažniau, jei vaisto koncentracija kraujyje padidėja iki 20-40 μg / ml. Labai didelė koncentracija kraujyje (paprastai didesnė kaip 40 μg / ml) sukelia sunkią encefalopatiją su akių vėžiu, kartais komos sąmoningumu.

Ekstrapiramidinės komplikacijos vartojant fenitoiną dažnai nevyksta, nors kartais jie yra labai sunkūs. Jie gali būti dilonija, choreoatetozė, drebulys ar asteriksis. Panašus poveikis gali būti tiek individualus, tiek priklausomas nuo dozės, nes dozės sumažėjimas kartais sukelia hiperkinezės pakilimą.

Fenitoino įtaka kognityvinėms funkcijoms pritraukia ypatingą dėmesį. Nors paprastai pripažįstama, kad ji mažiau veikia kognityvinę funkciją nei barbituratai, nėra vieningo požiūrio, kad jis labiau pažeis kognityvinę funkciją nei karbamazepinas. Nors pradiniai duomenys parodė karbamazepino naudą, vėlesnė analizė parodė, kad palyginus kraujo koncentraciją abu vaistai turėjo maždaug vienodą poveikį kognityvinei veiklai.

Nuo fenitoinas poveikio atrioventrikuliniam laidumui ir skilvelio automaticity, pagal greito parenteraliniam vartojimui gali pabloginti širdies ritmo ir arterinės hipotenzijos vystymąsi, nors kai kurie iš šių reiškinių yra, be abejo, susijęs su propileno glikolio, kuri tarnauja kaip tirpiklyje veiksmų. Nors dozės priklausomas poveikis virškinimo traktui yra reta, kai kurie pacientai vartojo pastebėtas pykinimas, vėmimas, epigastriumo diskomfortas, sumažėjimą ar padidėjimą kūno svorio.

Svarbiausia išskirtiniai reakcijos, o vartojate fenitoiną - alergija, kuri paprastai pasireiškia odos bėrimas primenančiu tymų bėrimą. Daugiau rimtų odos komplikacijos, kai vartojo - ekfoliativny dermatitas, Stevens-Johnson sindromas ir toksinė epidermio nekrolizė - pasireikšti nuo 1 iki 10-50 tūkstančių maro dažnio, sąnarių skausmai, gali atsirasti limfadenopatija ir į gripą panašūs simptomai atskirai arba kartu su odos bėrimu .. Limfadenopatija gali būti toks stiprus, kad priežastis įtarimas, kad yra limfoma.

Fenitoinas metabolizuojamas kepenyse, o hepatotoksinis poveikis gali pasireikšti tiek ūmaus, tiek ilgalaikio vartojimo metu. Šiek tiek padidėjęs aspartato aminotransferazės (ACT) ir alaninaminotransferazės (ALT) kiekis pastebėtas maždaug 10% pacientų. Nors cholestazės požymiai su šiek tiek padidėjusia šarminės fosfatazės koncentracija pastebimi dažnai, padidėjęs bilirubino kiekis serume yra gana retas. Citochromo P450 sistemos gama-glutamil transpeptidazės fermento indukcija gali būti pasireikšta poakutiniu ar lėtiniu fenitoino vartojimu, tačiau nenustatyta kepenų pažeidimo. Sprendimas nutraukti fenitoino gydymas gali būti daromos remiantis klinikinių duomenų pagrindu ir ištirti kepenų fermentų lygį dinamiką, o ne ant vieno tyrimo fermento aktyvumo pagrindas.

Nepageidaujamos hematologinės reakcijos su fenitoinu yra palyginti reti, tačiau gali būti sunkios ir net mirtina. Šios komplikacijos apima leukopeniją, trombocitopeniją, agranulocitozę, išsklaidytą intravaskulinę koaguliaciją ir atskirtą raudonųjų kraujo kūnelių aplaziją. Ilgalaikis fenitoino vartojimas kartais pasireiškia makrotsitozei ir megaloblastinei anemijai, kuri regresuoja folio rūgšties vartojimui. Fenitoinas taip pat gali sukelti ir imuninę pakeitimus būdingas sistemine raudonąja sindromo su padidėjusiu prieš branduolio antikūnų, taip pat intersticinio nefrito, mazguotojo poliartrito ir kitus pasireiškimus imuninės funkcijos sutrikimas. Kartais fenitoinas sumažina serumo imunoglobulinų kiekį.

Lėtinio toksinio poveikio galimybė riboja fenitoino vartojimą, didžiausią susirūpinimą kelia kosmetinis defektas. Fenitoinas sukelia proliferaciją poodinio audinio, kuris veda į sustorėja oda ant nosies, coarsening veido bruožų, dantenų hiperplazija (kuris kartais reikalauja chirurginės korekcijos ortodontinio intervencijos), plaukų augimą ant veido ir liemens. Dantenų hiperplazija pasireiškia 25-50% pacientų, ypač dėl blogos burnos higienos, nors kosmetikos defektas yra labiau pastebimas moterims ir vaikams. Jungiamojo audinio proliferacija kartais sukelia Dupuytreno kontraktūrą, Peyronie ligą ir plaučių fibrozę.

Fenitoinas taip pat gali sukelti polineuropatiją, paprastai pasireiškiančią achillų refleksų netekimu ir nežymiu sulėtėjimu periferinių nervų skaidulų sužadinime. Retai vartojant fenitoiną, kliniškai reikšminga neuropatija su silpnumo ir jautrumo sutrikimų atsiradimu.

Ilgalaikis fenitoino vartojimas gali sukelti rachito panašią būseną, susijusią su vitamino D prekursorių konversijos nutraukimu metaboliškai aktyvia forma. Nors, kaulų lūžiai ar ossalgia retai pastebėta beveik pusė pacientų fenitoino keletą metų, kuriant didelius pokyčius kaulų tankio ir serume 25-hidroksicholekalciferolį. Nepaisant to, kai kurie gydytojai rekomenduoja kartu su fenitoinu vartoti vitaminą D.

Su ilgalaikiu fenitoino vartojimu dažnai kenčia endokrininės sistemos funkcija, nes vaistas intensyviai jungiasi prie išrūgų baltymų, didėja skydliaukės hormonų klirensas. Nors dauguma pacientų yra eutroidozoidai ir normalus skydliaukes stimuliuojančio hormono kiekis, kai kuriems yra hipotirozė. Fenitoinas taip pat gali sutrikdyti insulino sekreciją pacientams, linkusiems vystytis diabetu, o ekstremaliomis aplinkybėmis gali sukelti hiperglikemijos vystymąsi. Fenitoinas taip pat gali padidinti kraujo koncentraciją AKTH ir kortizolio, sumažinti antidiurezinio hormono išsiskyrimą, liuteinizuojančio hormono sekrecijos padidėjimas ir padidinti testosterono ir estradiolio apykaitą. Šie poveikiai, taip pat poveikis epileptiniam išsiskyrimui, gali turėti įtakos fiziologiniams procesams, kuriuose vyksta seksualinis aktyvumas.

Ilgai gydant fenitoinu, smegenėlių atrofija dažnai vystosi, kai sumažėja Purkinje ląstelių skaičius. Klausimas plačiai aptariamas, ar ši atrofija atsiranda dėl traukulių ar paties vaisto. Akivaizdu, kad tai prisideda prie abiejų veiksnių, nes parodoma, kad ilgalaikio vaisto vartojimas sveikiems šunims sukelia smegenėlių atrofiją. Klinikinė šio reiškinio reikšmė lieka neaiški.

Vaisiaus hidantoinas sindromas yra polimorfiniai pasireiškimus: kiškio lūpa, gomurio nesuaugimas, hypertelorism, defektus prieširdžių ir skilvelių pertvaros anomalijos vystymąsi skeleto ir centrinę nervų sistemą, spodziectwo, malformacijos žarnyne, raidos vėlavimo, hipoplazijos pirštų ir odos modelio ar jų, psichikos Neišsivystymas. Šis sindromas turėtų būti vadinamas vaisiaus epilepsijos sindromas, nes daugelio naujagimių, sergančių jie patyrė gimdoje poveikio iš Vaistai nuo epilepsijos skaičius.

Fenitoinas yra laisvos rūgšties arba natrio druskos. Dažniausiai vartojama forma - dilantinas - yra kapsulių, kurių sudėtyje yra 30 ir 100 mg fenitoino natrio, forma. Paskutinė dozė yra lygi 92 mg laisvos rūgšties. Kitos formos natrio fenitoino, įskaitant tabletes, kurių sudėtyje yra 50 mg vaisto (Dilatin Infatab), ir bendrosios vaisto formos turi trumpesnį pusinės eliminacijos periodą nei įprastinė dilantinas. Išleidžiamas fenitoinas ir suspensijos forma peroraliniam vartojimui, nes jis gerai absorbuojamas tokiu būdu (šiuo atveju eliminacijos pusė yra maždaug 22 valandos). Daugiau kaip 95% absorbuoto fenitoino metabolizuojamas kepenyse, daugiausia gliukuronizuojant. Fenitoino metabolizmą daugiausia teikia fermentų P450 šeimos CYP2C izofermentas.

Terapinė fenitoino koncentracija kraujyje paprastai yra 10-20 μg / ml. Svarbus bruožas fenitoino metabolizmo yra netiesinės kinetika: didinant gautą viduje tiesiškai padidinant koncentracijos vaisto serume dozę įvyksta per palyginti siauras diapazone, tada net šiek tiek padidėjo dozės veda prie labai padidėjo jo koncentracija kraujyje. Šis reiškinys yra dėl to, kad kepenų nebėra Pritaikysime fenitoinas tokiu greičiu kuris yra proporcingas jo koncentraciją serume (pirmoji laipsnio kinetiką), ir pradeda Pritaikysime jį su pastoviu greičiu (nulis laipsnio kinetiką). Kai narkotikų kiekis kraujyje pasiekia apatinę ribą terapine platuma, toliau didinti dozę reikia atlikti 1 kartą per savaitę ne daugiau kaip 30 mg - taip, kad būtų išvengta rimtų apraiškas toksiškumą.

Fenitoinas intensyviai prisijungia prie serumo baltymų, ypač albumino, ir sudaro maždaug 10% viso likusio kiekio. Kadangi tik nesusijęs fenitoinas įsiskverbia į kraujo ir smegenų barjerą, kraujo serume esančių baltymų jungimosi pasikeitimai gali paveikti vaisto poveikį. Tai tampa ypač svarbi tam tikrose situacijose, pvz., Hipoproteinemija dėl nepakankamos mitybos ar lėtinių ligų, taip pat baltymų kiekio kraujyje pokyčiai nėštumo metu. Nors nėštumo metu fenitoino koncentracija serume sumažėja, laisvo fenitoino kiekis gali išlikti toks pat.

Fenitoinas randamas beveik visuose kūno skysčiuose, įskaitant smegenų skystį, seilius (kurie gali būti laisvo fenitoino koncentracijos matavimo šaltinis), krūties pieno, tulžies. Dėl didelio lipidų tirpumo fenitoinas koncentruojamas smegenyse, o jo koncentracija smegenyse gali būti 100-300% bendros koncentracijos serume.

Fenitoinas sąveikauja su daugeliu kitų vaistų. Taigi, jis gali paveikti absorbciją, rišimąsi į serumo baltymais, metabolizmą, kitų vaistų farmakodinamiką arba patirti atitinkamą kitų vaistų poveikį.

Sąveika tarp antiepilepsinių vaistų yra sudėtinga ir kintama. Pavyzdžiui, fenobarbitalis sukelia kepenų fermentus, metabolizuojančius fenitoiną, bet tuo pačiu metu išbraukia fenitoiną nuo prisijungimo prie serumo baltymų ir konkuruoja su juo fermentų metabolizavimui. Vadinasi, kartu vartojant fenobarbitalį, fenitoino koncentracija gali didėti ir mažėti. Sąveika tarp fenitoino ir karbamazepino arba valproinės rūgšties taip pat yra įvairi, tačiau daugeliu atvejų fenitoinas padidina kitų vaistų metabolizmą, dėl kurio reikia didinti dozę. Priešingai, karbamazepinas slopina fenitoino metabolizmą, padidindamas jo koncentraciją serume. Sąveika tarp fenitoino ir primidono yra dar sudėtingesnė. Fenitoinas sumažina daugumos primidono koncentraciją serume, tačiau padidina jo metabolito - fenobarbitalio koncentraciją kraujyje. Nors felbamatas ir topiramatas padidina fenitoino koncentraciją serume, vigabatrinas sumažina jo koncentraciją kraujyje. Šie pokyčiai paprastai pasireiškia per 10-30%.

Fenitoinas skiriamas dalinei ir antrinei generalizacijai, įskaitant epilepsijos priepuolius. Šis sąrašas apima židinio nuotolį, židinines sensorines, sudėtines dalines ir antrinio apibendrintas tonines-klonines priepuolius. Fenitoinas yra naudingas pirminių generalizuotų toninių-kloninių priepuolių gydymui, tačiau dėl absentų, miokloninių ir atoninių priepuolių jis paprastai yra neveiksmingas. Esant epilepsijos būklei, fenitoinas gali būti įvedamas į veną pakrovimo dozėje 18-20 mg / kg. Tačiau, šiuo atveju, pageidautina vartojamas fosfentoin apkrovimo dozės -18-20 mg / kN kitais atvejais, kai terapinis kraujo koncentracija pasiektų per dieną, vaistas yra vartojamas į prisotinimo doze, skiriama 400 mg tris kartus per dieną. Nepageidaujamo poveikio virškinimo trakto daliai rizika, ypač didelė pacientų, kurie anksčiau nebuvo vartoję fenitoino, paprastai riboja gerąją dozę iki vienos 500 mg dozės. Mažesniais neatidėliotinais atvejais gydymas fenitoinu prasideda nuo 300 mg / dieną (arba 3-5 mg / kg) dozės. Kadangi vaisto pusėjimo laikotarpis yra 22 valandos, ši dozė užtikrina pusiausvyrą per 5-7 dienas. Nors dilantino kapsules galima vartoti vieną kartą per parą, kitos formos fenitoino gali prireikti dvigubos dozės, priklausomai nuo biologinio prieinamumo skirtumų. Fenitoino dozę galima didinti po 100 mg per savaitę, kol bus pasiektas gydomasis poveikis arba toksinis poveikis arba pasiekiamas rekomenduojamas gydymo intervalas 10-20 μg / ml. Po terapines dozes toliau augti vienu metu atliekami ne daugiau kaip 30 mg, išvengti kritimo į netiesinės kreivės dalis medžiagų apykaitos ir susijusios rizikos staiga atsiradus toksinio poveikio. Kapsulės, kurių sudėtyje yra 50 mg medžiagos, su vienu įleidimu paprastai neužtikrina vaisto terapinės koncentracijos išlaikymo per dieną. Fenitoino suspensija geriamajam vartojimui yra 125 mg veikliosios medžiagos 5 milimetrų matavimo šaukšteliu ir 0,6% alkoholio. Taip pat gaminama suspensija, kurios sudėtyje yra 5 mg 30 mg vaisto. Kadangi vaikų metabolizmas yra greitesnis nei suaugusiems, šiuo amžiaus patariama vartoti šį vaistą du kartus per dieną.

Jei į veną įvedamas fenitoinas, jo negalima sumaišyti su gliukozės kiekiu, kuris sumažina jo tirpumą. Vartojimo greitis turi būti ne didesnis kaip 50 mg per minutę. Vartojimo metu ir po jo reikia stebėti kraujospūdį ir širdies laidumo būseną, kad laiku reaguotų į širdies laidumo ar kraujospūdžio sumažėjimą. Dienos suvartojimo fenitoinas yra įmanomas dešimtmečius. Su ilgalaikiu priėmimu, jis išlieka veiksmingas ir gerai toleruojamas vaistas. Kai kurie pacientai vartoja fenitoiną daugiau nei 50 metų. Nors apskritai vaisto veiksmingumas yra išsaugotas, žmonės turi tachifilaktiką. Vaisto pašalinimas išgėrus palaipsniui per 1-3 mėnesius, jei šalutinis poveikis nereikalauja greičiau nutraukti vaisto vartojimą.

Gydymą fenitoinu rekomenduojama pradėti nuo 3-7 mg / kg dozės per dieną, dažniausiai 5 mg / kg per parą (vidutinis suaugęs žmogus - 300 mg per parą). Ši dozė paprastai skiriama 1-2 dalimis. Gydymui gali būti naudojamos ilgai veikiančios kapsulės, kurių sudėtyje yra 100 mg ir 30 mg veikliosios medžiagos arba suspensija, kurioje yra 125 mg arba 30 mg veikliosios medžiagos 5 ml. Jei vartojate generinius vaistus ar formas su trumpu veikimu, dienos dozę reikia skirti 2-3 dozėmis. Fenitoinas skirtas parenteriniam vartojimui yra kaip tirpalas, kurio sudėtyje yra 50 mg / ml fenitoino natrio ampulėse arba 2 ml buteliukuose. Fenitoino natrio parenteraliniam vartojimui negalima skirti į raumenis dėl dirginančio poveikio audiniui.

Fosfenitininas

Fosfenitoinas - fenitoinas fosfato esterio, kuris yra daugiau nei tirpus įvesties pirminio junginio. Fosfenitoinas pagal fosfatazes plaučių ir kraujagyslių suskaldyti, kad sudarytų fenitoinas, su puse gyvenimo 10 min Kadangi fosfenitoinas daugiau tirpus vandeniniuose tirpaluose kaip fenitoinas, ji, skirtingai nuo fenitoino, nereikalauja propilenglikolio ir etanolamino buvimas stabilizuoti tirpalą. Manoma, kad šiais tirpikliais yra susijęs su šiek tiek šalutinio poveikio, kurį sukelia į veną vartojamas fenitoinas.

Fosfenitoinas sukelia mažiau skausmo ir dirginimo injekcijos vietoje nei intraveninis fenitoinas. Be to, fosfenitoinas, matyt, kiek mažiau nei fenitoinas, sukelia arterinę hipotenziją, širdies ritmo sutrikimą ir audinių nekrozę, kai ji patenka į indą. Šios naudos įrodyta klinikiniais tyrimais ir klinikine patirtimi.

Nors fosfetinino molekulė yra 50% sunkesnė nei fenitoino molekulė, manoma, kad fenitoino ir fosfetinino dozės yra lygiavertės. Todėl 1000 mg fosfenitoino paros dozė palaiko tokią pačią fenitoino koncentraciją serume kaip ir 1000 mg fenitoino vartojimas. Fosfenitoiną galima saugiai vartoti 150 mg per minutę greičiu, ty tris kartus greičiau nei fenitoinas. Su šiuo įvedimas tampa greitesnis ir suteikia palankesnes privalomus charakteristikas baltymų, todėl į fosfenitoinas įvedimo laisvo fenitoino kraujyje didėja lygio taip greitai, kaip su fenitoinu įvedimo. Be to, fosfenitoinas taip pat gali būti švirkščiamas į raumenis.

Fosfenitoino šalutinis poveikis iš esmės toks pat kaip fenitoinas, tačiau jis yra mažiau ryškus. Išimtis yra veido, kamieno ar genitalijų niežėjimas, susijęs su greito fosfenitoino vartojimo, kuris tikriausiai yra dėl skruzdžių rūgšties susidarymo metabolizmo metu. Kitos svarbios su fosfetinino vartojimu susijusios problemos yra didesnė vaisto kaina (palyginti su fenitoinu) ir jos ribotas prieinamumas. Be to, yra klaidų pavojaus: fenitoiną galima supainioti su fosfenitoinu, dėl kurio gali pasireikšti pernelyg greita ir potencialiai pavojinga intraveninė fenitoino injekcija.

Tai yra

Jis buvo naudojamas nuo 1956 m. Jis dažniausiai vartojamas tais atvejais, kai fenitoinas veiksmingas, tačiau dėl tolesnio jo poveikio toksinis poveikis tapo neįmanomas. Jis beveik niekada nesukelia kosmetinių defektų ir mažesniu laipsniu sukelia ataksiją nei fenitoinas. Dėl etotoino trūkumų yra trumpas pusinės eliminacijos periodas, dėl kurio reikia vartoti vaistą 3-4 kartus per dieną ir, matyt, mažesnis veiksmingumas nei fenitoinas. Jis tiekiamas 250 mg ir 500 mg tabletėmis. Pagal veikimo mechanizmą jis greičiausiai yra panašus į fenitoiną. Gydymas prasideda nuo 250 mg dozės 4 kartus per dieną (1 g per parą) arba kasdien keičiant 100 mg fenitoino iki 250-500 mg etotoino. Etotoino dozę galima didinti 250-500 mg kartą per savaitę iki poveikio pradžios arba nepageidaujamo šalutinio poveikio atsiradimo. Bendra dozė gali siekti 2-3 g per parą. Terapinė serumo koncentracija paprastai yra 15-45 μg / ml. Jis sukelia tokius pačius šalutinius poveikius kaip fenitoinas, tačiau jų tikimybė yra mažesnė. Vienintelis palyginti unikalias etotoino šalutinis poveikis yra regėjimo suvokimo iškraipymas, išreikštas padidėjusio suvokiamos šviesos ryškumu. Dantų ir kosmetikos pokyčių, kuriuos sukelia fenitoinas, hiperplazija, kai fenitoinas yra pakeičiamas ettinoinu, gali atsigauti.

Kitas kliniškai svarbus hidantoinas yra mefenitoinas, 3-metil-5-etil-5-fenilhidantoinas. Terapinis poveikis pasižymi aktyviu mefenitino 5-fenilgilantinoino metabolitu, kuris susidaro iš mefenitoino demielinti. Mefenitolino savybės yra panašios į hidantoinusą ir barbituratus ir yra aktyvus tiek pagal didžiausio elektros šoko modelį, tiek į pentilengetrazolo priepuolių modelį eksperimentiniams gyvūnams. Įdiegtas 1945 m., Jis naudojamas dalinių ir antrinių generalizuotų priepuolių gydymui. Mefetinino yra 100 mg tabletėse. Paros dozė svyruoja nuo 200 iki 800 mg. Kadangi mefenitino aktyvaus metabolito pusė eliminacijos periodo yra maždaug 3-6 dienos, jis skiriamas 1 kartą per parą. Nors mefenitolino veiksmingumas daliniuose ir antriniu būdu apibendrintuose priepuoliuose nėra abejotinas, jis netaikomas pasirinktiems vaistams dėl toksiškumo. Mefentininas, palyginti su fenitoinu, dažnai sukelia bėrimą, limfadenopatiją, karščiavimą, sunkias ir net mirtinas hematologines komplikacijas.

Barbituratı

Klinikinėje praktikoje 1912 m. Fenobarbitalis kelis dešimtmečius išliko labiausiai paplitęs vaistas nuo epilepsijos. Šiuo metu jis vis dar yra pasirinktinis vaistas tam tikrų rūšių priepuoliams tose šalyse, kuriose pagrindiniai prioritetai yra išlaidų ir patogumo vartoti vaistus nuo epilepsijos. Amerikoje fenobarbitalio vartojimas sumažėjo dėl stipraus raminančio poveikio ir neigiamo poveikio kognityvinei funkcijai. Chemiškai fenobarbitalis yra 5-etil-5-fenilbarbitūrinės rūgštis. Dėl fizinių ir cheminių savybių skirtumų skirtingų barbitūratų poveikis labai skiriasi. Barbitūratai, kurių veiksmų (pavyzdžiui, fenobarbitalio) Trukmė yra vaistai nuo epilepsijos, o trumpai veikiančių barbitūratų (pvz tiopentalio ir metoheksitalio) gana neveiksmingi epilepsijos priepuoliai ir net gali sustiprinti epileptiform veiklą. Fenobarbitalis ir primidonas yra du barbitūratai, plačiausiai naudojami epilepsijos gydymui.

[1], [2], [3], [4]

Fenobarbitalis

Fenobarbitalis veikia daugelyje eksperimentinių epilepsijos modelių, įskaitant didžiausio elektros šoko ir pentylentetetrazolo priepuolių modelį. Nors tyrimų su gyvūnais parodė, kad fenobarbitalis platesnį spektrą veiklos nei kad fenitoinas ir karbamazepinas, klinika fenorbarbital yra naudingiausi, kai tie patys tipai išpuolių, kad šie vaistai, ty esant dalinei ir vidurinių generalizuotais priepuoliais.

Fenobarbitalio pagerina GASRA-receptorių slopinamąjį posinapsinį potencialą, didinant atidarymo receptoriaus chlorido kanalo trukmę reaguojant į GABA. Be to, didinant slopinančio postsinapsinių potencialą fenobarbitalį praskiedšia sužadinamąją atsaką į glutamato kiekis neuronų kultūrų, blokai neuronų išleidimas greičiau (tikriausiai veikdamas natrio kanalų), užblokuotas tam tikrais atvejais, pradėti kalcio jonų patekimą į neuronus.

Fenobarbitalis gerai absorbuojamas po nuryti arba įšvirkšti į raumenis. Terapinis fenobarbitalio kiekis kraujyje yra nuo 5 iki 40 μg / ml, tačiau dažniausiai jis svyruoja nuo 10 iki 30 μg / ml. Maždaug 45% fenobarbitalio kraujyje yra susijusi su baltymų kiekiu serume, tačiau tik laisva frakcija (55%) gali patekti į smegenis. Fenobarbitalio metabolizuojama kepenų citochromo-P450 fermentų sistema. Nors fenobarbitalis sukelia mikrosominius kepenų fermentus, tai nesukelia reikšmingos autoindukcijos. Didelė dalis (25%) iš nepakeistų fenobarbitalis elimiruetsya inkstų, likusi dalis yra metabolizuojamas kepenyse, pageidautina virsta beta-hidroksi fenobarbitalio. Pašalinimas fenobarbitalio ir jo metabolitų yra linijinė, kur vaistas eliminacijos svyruoja nuo 72 iki 120 valandų. Naujagimiai eliminacijos gali pasiekti 150 valandų, palaipsniui sutrumpinti per pirmuosius gyvenimo metus. Dėl ilgo pusiau eliminuojamo laikotarpio fenobarbitalis gali būti skiriamas vieną kartą per parą, o tik įprastos jėgos diktuoja rekomendacija jį vartoti tris kartus. Struktūrinė formulė kartą per dieną. Jei gydymas nepasileidžia su pakrovimo fenobarbitalio doze, norint pasiekti pusiausvyrą vaisto koncentraciją serume reikia keletą savaičių.

Papildymas valproinės rūgšties kiekį didėja sparčiai fenobarbitalio kraujo 20-50%, o tuo pačiu metu priimamasis fenitoino turi dėl kraujo koncentracijos fenobarbitalio kintamojo poveikio. Karbamazepinas, topiramatas ir benzodiazinas paprastai neturi įtakos fenobarbitalio koncentracijai kraujyje. Nuo fenobarbitalio sukelti kepenų mikrosomų fermentų, medžiagų apykaitos transformacijos kitų vaistų nuo epilepsijos fenobarbitalio pridedant pagreitintas. Nors fenitoinas, fenobarbitalis pagerina medžiagų apykaitą, kraujo serume hidantoinas negali būti pakeista, nes abu vaistai konkuruoja dėl tų pačių medžiagų apykaitos. Fenobarbitalio gali sukelti šiek tiek sumažėja kraujo koncentracijos karbamazepino, kintamosios pokyčiai lygio karbamazepino-10,11-epoksidine metabolito ir minimaliai sumažina koncentraciją kraujyje valproinės rūgšties. A narkotikų skaičius gali paveikti fenobarbitalis kiekį kraujyje, įskaitant propoksifeno ir fenotiazinais, kuri padidinantys kraujyje barbituratu koncentraciją. Priešingai, fenobarbitalis gali sumažinti teofilino kraujo, tetraciklinai, Coumadin, fenotiazinais, vitamino D Like karbamazepinas ir fenitoinas koncentracija, fenobarbitalis gali sumažinti endogeninio estrogeno lygis - tai veda prie to, kad mažomis dozėmis geriamieji kontraceptikai gali prarasti veiksmingumą. Kartu su kitais raminamaisiais ir migdomaisiais, įskaitant alkoholį ir benzodiazepinų, fenobarbitalio, gali sukelti gyvybei grėsmingų depresiją kvėpavimo.

Fenobarbitalis yra skiriamas ūminiam ir lėtiniam dalinių ir antrinio apibendrintų priepuolių gydymui. Nors tai taip pat naudinga pirminiams generalizuotiems tonikokoloniniams priepuoliams, atiniutiniams priepuoliams, nebuvimams ir miokloniniams priepuoliams, tokiu atveju jo veiksmingumas yra didesnis. Norint sukurti terapinio vaisto koncentraciją kraujyje, fenobarbitalio paros dozė suaugusiesiems turėtų būti 1-1,5 mg / kg, vaikams nuo 1,5 iki 3 mg / kg. Jei epilepsija yra epilepsija, fenobarbitalis gali būti įleidžiamas į veną, esant pakrovimo dozei 18-20 mg / kg, neviršijant 100 mg / min. Jei pakrovimo dozė netaikoma, pusiausvyrinė vaisto koncentracija kraujyje pasiekiama po daugelio savaičių.

Fenobarbitalis yra toks pat veiksmingas kaip fenitoinas ir karbamazepinas kontroliuoti daliniai priepuoliai ir gali tarnauti kaip pasirinkimo vaisto nuo epilepsijos priepuoliai kūdikių, taip pat karščiavimo priepuolius vaikams atveju. Tačiau pastaruoju atveju fenobarbitalis dažnai sukelia hiperaktyvumo ir mokymosi sunkumų vystymąsi.

Viena iš pagrindinių nuo dozės priklausomų fenobarbitalio pašalinių poveikių yra mieguistumas. Pirmieji 1-2 gydymo mėnesiai labiausiai ryškūs. Pacientai, vartojantys fenobarbitalį daugelį metų dažnai nemato sedacijos ir nuovargio, kol vaistas pamažu atšaukiamas. Kiti šalutiniai poveikiai, kurias sukelia vaisto dėl centrinės nervų sistemos veiksmų - ataksija, disartrija, galvos svaigimas, nistagmo, pažinimo sutrikimas - yra santykinai paplitęs, ypač prieš didelės koncentracijos vaisto kiekis kraujyje fone.

Vaikams ir pagyvenusiems žmonėms, vartojant fenobarbitalį, kartais pasireiškia paradoksali hiperaktyvumas, ne sedacija. Visiems pacientams, vartojantiems fenobarbitalį, gali pasireikšti kai kurie depresijos simptomai, dėl kurių padidėja savižudiškų veiksmų rizika.

Idiosinkratinis šalutinis poveikis, susijęs su fenobarbitalo vartojimu, yra padidėjęs jautrumas, bėrimas, dažnai pasireiškiančios hematologinės ir kepenų komplikacijos. Vyrams, vartojančioms fenobarbitalį, gali būti pažeistos lytinės funkcijos, o moterų lytinis potraukis gali sumažėti. Kepenų nekrozė, cholestazė ir virškinimo trakto sutrikimai yra reti.

Pentobarbitalio sukeltas stiprinimas kepenų mikrosominiu fermentinio aktyvumo gali paveikti vitamino D medžiagų apykaitą, kuri veda prie kaulų suminkštėjimo, taip pat priežastis folio rūgšties stoką ir megaloblastinė anemija. Be to, ilgai vartojant fenobarbitalio gali sukelti proliferaciją jungiamojo audinio, nors kosmetikos defektas paprastai neatsitinka taip pastebimas kaip, kai atsižvelgiant fenitoinas. Proliferacija, sukeltos skiriama fenobarbitalio jungiamojo audinio gali sukelti Diupiuitreno kontraktūrai plėtros šepečiai, Peyronie liga, sindromas "šaldyta" pečių, sklaidieji skausmus esant arba nesant delnų fibromatozės (Ledderhouza sindromui) sąnarių.

Fenobarbitalis neigiamai veikia pažinimo funkciją, ir šis poveikis gali pasireikšti net ir nutraukus vaisto vartojimą. Farvelė (1990) nustatė, kad vaikų, vartojančių fenobarbitalį, intelekto faktorius (IQ) yra 8,4 balo mažesnis nei kontrolinėje grupėje, o 6 mėnesiai po vaisto pašalinimo jis yra 5,2 balo mažesnis nei kontrolinis.

Nors fenobarbitalis rekomenduojama Amerikos koledžo akušerijos ir ginekologijos epilepsijai gydyti nėštumo metu, per mažai duomenų, leidžiančių manyti, kad šioje situacijoje jis yra saugesnis nei dauguma kitų vaistų nuo epilepsijos agentų. Priėmimo fenobarbitalio nėštumo metu yra susijęs su vaisiaus vystymosi sutrikimų, įskaitant traheoezofagalnyh fistulės, hipoplazijos plonosiose žarnose ir plaučių pokyčiai, pirštų, skilvelių pertvaros defektų, hipospadija, meningomyelocoele, protinio atsilikimo ir mikrocefaliją atsiradimą. Nėra tiesioginių įrodymų, kad šios ydos, susijusios su vartojate fenobarbitalį - šie gali būti priskirta prie kitų antiepilepsinių vaistų, pati epilepsija ar kitomis susijusiomis ligomis.

Fenobarbitalis ir kiti priemonė paskatinti kepenų fermentų (pvz, fenitoinas ikarbamazepin), paspartinti kraujo krešėjimo veiksnių, įskaitant protrombino medžiagų apykaitą, todėl hemoraginių komplikacijų naujagimio. Šių komplikacijų galima išvengti skiriant būsimą vitamino K motiną 10 mg per burną per savaitę prieš gimdymą. Kadangi negalima numatyti tikslios gimimo datos, vitaminas K turi būti vartojamas po 8-ojo nėštumo mėnesio.

Fenobarbitalis yra 15, 30, 60 ir 100 mg tabletėse. Ypač atsargiai reikia vartoti fenobarbitalį, nes tabletės su skirtingomis pacientų dozėmis dažnai suvokiamos kaip tos pačios "mažos baltos tabletės" ir gali neteisingai vartoti kitokios dozės tabletes. Suaugusiesiems gydymas paprastai pradedamas dozėmis, kurių dozė yra 90-120 mg per parą (jei neimama į pakrovimo dozę). Nors 100 mg tabletės yra patogesnės, gydymo pradžioje geriau vartoti 3-4 tabletes iš 30 mg: tai palengvina laipsnišką dozės titravimą. 15 mg tabletės gali būti naudingos plonai titruojant dozę arba palaipsniui nutraukus fenobarbitalio vartojimą, kuris gali trukti keletą mėnesių, jei dėl bet kurio sunkaus šalutinio poveikio nereikia greičiau pasitraukti iš vaisto. Fenobarbitalis į veną leidžiamas keliomis dozėmis. Į veną vaistas turi būti vartojamas neviršijant 100 mg / min., Tačiau reikia apsvarstyti kvėpavimo slopinimo ir širdies veiklos galimybę. Kai kurie fenobarbitalo preparatai parenteraliniam vartojimui yra propilenglikolis, sudedamoji dalis, kuri dirgina audinius.

Primidonas

Tai 2-deoksi-analogas fenobarbitaliui. Jis veiksmingas epilepsijos priepuolių metu, greičiausiai dėl dviejų aktyvių metabolitų - feniletilmalono rūgšties (FEMC) ir fenobarbitalio. Pagal eksperimentinių sąlygų, primidonas ir ne prastesnės kaip fenobarbitalis efektyvumo modelis priepuolių, sukeltų maksimalių elektrošoko, bet mažiau efektyvūs priepuolių, sukeltų pentilentetrazolo. Tuo pačiu metu ji turi pranašumą prieš fenobarbitalį miokloninės epilepsijos modeliuose.

Primidonas ir FEMC yra palyginti nedaug gyvų junginių, kurių eliminacijos pusperiodis yra 5-15 valandų. Maždaug pusė primidono dozės per inkstus išsiskiria nepakitusios. Pasiekimas fenobarbitalio pusiausvyros koncentracijos serume atrodo atitiktų pradidono terapinio poveikio pradžią. Primodon gerai absorbuojamas, kai geriamasi per burną. Maždaug 25% jungiasi su serumo baltymais. Primodon taip pat sąveikauja su kitais vaistais, tokiais kaip fenobarbitalis.

Primidonas vartojamas daliniams priepuoliams gydyti, antriniu būdu apibendrinti traukuliai ir kartais miokloniniai traukuliai. Nors daugeliu lyginamųjų tyrimų A Lygiosios tarp primidonas ar fenobarbitalis veiksmingumą, pacientams, vartojusiems primidonas, dažnai iškrito iš tyrimo, nei pacientams, gydytiems su fenobarbitaliu ir karbamazepinu ir fenitoinu. Dėl šios priežasties yra ta, kad tuo pat metu atsižvelgiant primidonas šalutinį poveikį (mieguistumą, pykinimas, vėmimas, galvos svaigimas) įvyksta daug dažniau, ypač pirmą gydymo savaitę. Pacientai, kurie toliau vartojo primidoną ilgiau kaip 1 mėnesį, iš tyrimo atsisakė ne dažniau nei kitų lėšų priėmimo. Per šį laikotarpį reikšmingų narkotikų skirtumų tarp šalutinio poveikio dažnio ir veiksmingumo nebuvo. Maždaug 63% pacientų, gydytų pirimidono, nebuvo jokių traukuliai po 1 gydymo metus - palyginimui: traukuliai visiškai regresavo 58% pacientų, gydytų su fenobarbitalio, 55% pacientų su karbamazepino, ir 48% pacientų, gaunančių fenitoinas.

Svarbus primidono vartojimo požymis yra tai, kad reikia lėtai titruoti dozę. Kai kuriems pacientams jau po pirmosios dozės atsiradimo atsiranda staigus mieguistumas. Sunkus mieguistumas gali išlikti kelias dienas. Šiuo atžvilgiu gydymą patartina pradėti nuo 50 mg bandomosios dozės. Jei pacientas vartoja šią dozę, jam gali būti skiriama kita 125 mg dozė, kuri turėtų būti vartojama naktį 3-7 dienas. Vėliau dozė padidinama 125 mg kas 3-7 dienas. Suaugusiųjų veiksminga dozė paprastai yra 250-500 mg 3 kartus per dieną. Atsižvelgiant į primidono ir jo metabolito FEMK trumpą pusinės eliminacijos periodą, vaisto rekomenduojama vartoti frakcionuojant per 24 valandas. Nakties priepuolių metu visą paros dozę galima skirti nakčiai. Šios gydymo schemos metu fenobarbitalio koncentracija bus pastovi visą dieną.

Primidono terapinis kiekis kraujyje svyruoja nuo 4 iki 15 μg / ml, dažniausiai 12 μg / ml. Dėl trumpo pusiau eliminuojamo laikotarpio primidono koncentracija per dieną gali skirtis. Kai kurie gydytojai ignoruoti primidonas kiekį kraujyje ir tik įvertinti pusiausvyros koncentracija fenobarbitalis, kurie dėl savo ilgo pusinės eliminacijos laikotarpį nepriklauso nuo to, kiek laiko praėjo nuo narkotikų administracija iki kraujo ėmimo metu.

Atsižvelgiant į didelę traukulių atsiradimo riziką, vaisto vartojimas turi būti nutrauktas labai atsargiai. Paprastai vaistas kelią mėnesį (su perjungimu į tabletes, kurių sudėtyje yra 125 mg ir 50 mg) yra palaipsniui atšaukiamas, jei dėl sunkių šalutinių reiškinių nereikia greitesnio atšaukimo.

Vartojant primidono šalutinis poveikis yra toks pat, kaip vartojant fenobarbitalį. Tai apima mieguistumą, ataksiją, pažinimo sutrikimus, depresiją, dirglumą, hiperaktyvumą, virškinimo trakto sutrikimus. Idiosyncratiškas ir lėtinis šalutinis poveikis yra toks pat, kaip ir fenobarbitalio.

Primidonas yra 50, 125 ir 250 mg tabletėse, taip pat peroraliniam suspensijos suspensijos (250 mg 5 ml). Pradidono parenteraliniam vartojimui Jungtinėse Amerikos Valstijose forma netaikoma. Pacientai, kurie negalės vartoti primidono viduje, laikina priemonė gali būti parenteraliai priskirta fenobarbitalis. Perjungiant vaistą į kitą vaistą, reikia turėti omenyje, kad 250 mg primidono yra lygiavertis apie 30 mg fenobarbitalio.

Kiti barbitūratai

Mefobarbitalis (metilfenobarbitalis) yra skirtas dalinių ir antrinio generalizuotų priepuolių ir, galbūt, pirminių generalizuotų priepuolių gydymui. Tuo pačiu metu tai atrodo neveiksminga nebuvimo metu.

Vartojant per burną, mefobarbitolis nepadidėja, kaip fenobarbitalis, todėl jo dozė turi būti 50-300% didesnė už fenobarbitalio dozę. Reikėtų taip pat atsižvelgti į tai, kad yra dvi raceminės junginio formos, skirtos absorbcijai, veiksmingumui ir medžiagų apykaitai. Maždaug 66% mebobarbitalio jungiasi su serumo baltymais, o sujungtų enantiomerų pusiau eliminacijos laikotarpis yra maždaug 48 valandos. Mefobarbitalas metabolizuojamas kepenyse, jo metabolitai išsiskiria su šlapimu. Didžioji dalis vaisto demetiliuojama kepenyse su fenobarbitalo susidarymu, todėl ferobarbitalis terapinis lygis yra įmanomas, pasiekus pusiausvyrą su mefobarbitaliu. Nors mefobarbitolio metabolizmas sukelia kitus aromatinio hidroksilinimo junginius, nežinoma, ar jie prisideda prie vaisto terapinio poveikio. Terapinė mefobarbitolio koncentracija kraujyje yra nuo 0,5 iki 2,0 μg / ml, tačiau fenobarbitalio koncentracija kraujyje laikoma labiau patikimu rodikliu, geriau suderintu su klinikiniu poveikiu.

Mefobarbitolio požymiai ir šalutiniai poveikiai yra tokie patys kaip ir fenobarbitalyje. Nors kai kurie gydytojai mano, kad mefobarbitolis kai kuriais atvejais turi silpnesnį raminamąjį poveikį negu fenobarbitalis, klinikinių tyrimų metu tai nėra patvirtinta. Kaip ir kiti barbituratai, mefobarbitalas gali sukelti priklausomybę nuo narkotikų.

Suaugusiesiems efektyvi mefobarbitalio dozė yra 400-600 mg per parą. Mefobarbitalis yra 32, 50 ir 100 mg tabletėse. Vaikams iki 5 metų mefobaritalas, skiriamas 50-100 mg per parą, vaikams nuo 5 metų - 100-300 mg per parą dozė. Gydymas paprastai prasideda nuo dozės, kuri yra ketvirtadalis įprastos veiksmingos dozės. Tada, jei vaistas gerai toleruojamas, dozė kas savaitę didinama iki terapinės dozės. Kadangi mefobaritalos veikimo trukmė svyruoja nuo 10 iki 16 valandų, paprastai ji skiriama 3 kartus per dieną.

Kiti barbitūratai (pvz., Pentobarbitalis ar secobarbitalis) kartais vartojami ūmiose situacijose. Barbitūratai, kurių poveikis trumpesnis nei fenobarbitalis, nėra tokie veiksmingi kaip vaistų nuo epilepsijos ir praktiškai nenaudojami ilgalaikiam gydymui.

Karbamazepinas

Pasirinktas vaistas daliniams ir antrinei apibendrintiems tonikokoloniniams priepuoliams. Nors jis taip pat gali slopinti pirminius generalizuotus tonines-kloninius priepuolius, karbamazepinas nėra efektyvus nebuvimo, miokloninių ir atoninių priepuolių atvejais. Nors karbamazepinas buvo sukurtas 1950-aisiais kaip cheminis triciklinių antidepresantų analogas, jo cheminės struktūros požiūriu tai yra iminotilbenas. Iš pradžių karbamazepinas buvo testuojamas kaip antidepresantas, po to - skausmo sindromai, susiję su depresija, ir galiausiai trišakio nervo neuralgija. Trijų pakopų neuralgijos vaisto veiksmingumas buvo jo veiksmingumo epilepsijos tyrimo pagrindas, kurio metu taip pat buvo būdingas greitas nekontroliuojamas neuronų išsiskyrimas.

Karbamazepinas rodo aktyvumą pagal maksimalaus elektrošoko modelį, tačiau jis nėra veiksmingas pentylentetetrazolo priepuolių atveju. Tuo pačiu metu ji yra efektyvesnė nei fenitoinas, blokuojant priepuolius, kuriuos sukelia amigdala apvyniojimo bandymai su gyvūnais. Kadangi karbamazepinas blokuoja greitą hipokampos plyšių neuronų išsiskyrimą, jis greičiausiai blokuoja natrio kanalus neuronuose, kaip ir fenitoinas. Manoma, kad karbamazepinas prisijungia prie inaktyvuotų natrio kanalų, lėtėja jų perėjimas į aktyvią būseną. Karbamazepinas taip pat veikia neuronų atsaką į sužadinimo amino rūgštis, monoaminus, acetilcholį ir adenoziną. Prezineaptinių pluoštų blokados, atsirandančios dėl natrio kanalų poveikio, gali sumažinti tarpininkų išsiskyrimą ir sutrikdyti kalcio transportavimą į neuronus.

Karbamazepinas yra lėtas ir nevisiškai absorbuojamas po nuryti. Plazmos koncentracija plazmoje pasiekiama maksimaliai per 4-8 valandas po vartojimo, tačiau kartais šis laikotarpis trunka iki 24 valandų, o tai ypač svarbu karbamazepino perdozavimui. Maždaug 80% karbamazepino prisijungia prie plazmos baltymų, o medžiagos koncentracija smegenyse yra proporcinga laisvos frakcijos kiekiui kraujyje. Karbamazepinas metabolizuojamas, kad sudarytų kelis junginius, iš kurių svarbiausias yra 10,11-epoksidas, kuris tikriausiai prisideda prie vaisto terapinio ir toksinio poveikio vystymosi. Skyrimas tuo pačiu metu kitais būdais padidina karbamazepino, karbamazepinas dalį, yra paverčiamas epoksidas, kad galima paaiškinti toksinio poveikio vystymąsi, net esant santykinai mažo, foninio lygio karbamazepino kraujyje. Jei reikia, gali būti išmatuotas 10,11-epoksido kiekis kraujyje.

Terapinis karbamazepino kiekis kraujyje yra nuo 4 iki 12 μg / ml, nors kai kuriems pacientams reikia didesnio okskarbazepino lygio - nuo 8 iki 12 μg / ml. Paprastai matuojamas bendras surištų ir nesusijungtų vaistų dalių kiekis kraujyje, tačiau nesusijusią vaisto koncentraciją galima tirti atskirai. Epoksidinis metabolitas yra 10-25% karbamazepino kiekio, tačiau šis santykis gali būti didesnis, tuo pačiu metu gaunant kitus vaistus.

Karbamazepinas sukelia mikrosominius kepenų fermentus. Per pirmąsias kelias gydymo savaites gali pasireikšti savasis metabolizmas. Fermentų sistema CYP3A4 yra pagrindinis metabolizmo būdas tiek karbamazepinui, tiek 10,11-epoksidui.

Vaistų sąveika su karbamazepinu yra sudėtinga. Kai kurie vaistai gali keisti 10,11-epoksido koncentraciją, nekeičiant paties karbamazepino koncentracijos kraujyje. Karbamazepinas gali mažinti fenitoino koncentraciją. Pridedant karbamazepiną, didesnė primidono dalis paverčiama fenobarbitaliu. Karbamazepinas taip pat padidina valproinės rūgšties metabolinį klirensą, mažindamas pusiausvyrą. Be to, karbamazepinas sumažina kraujyje benzodiazepinų ir kitų narkotikų, įskaitant fenotiazinai, fentanilio, tetraciklino, ciklosporino A, triciklių antidepresantų, geriamųjų kontraceptikų ir Coumadin. Geriamųjų kontraceptikų metabolizmo paspartinimas gali sukelti netikėtą nėštumą moteriai, vartojančiam kontraceptiką, kurio sudėtyje yra mažiau kaip 50 μg etinilestradiolio.

Koncentracija plazmoje būna karbamazepino įtakos turi kitų vaistų skaičių, iš kurių svarbiausi yra eritromicino, propoksifeno, cimetidino, izoniazidą, antidepresantų - selektyvus serotonino grįžtamos absorbcijos inhibitorius. Eksperimentinis vaistas nuo epilepsijos narkotikų karbamazepinas stiripentolis ženkliai slopina klirensas ir 10,11-epoksido, sukelia sukelia kraujyje koncentracijos karbamazepinas. Panašus poveikis buvo pastebėtas tuo pačiu metu vartojant karbamazepiną valproinės rūgšties ir acetazolamido. Vaistai, kurie indukuoja kepenų mikrosomų fermentų (pvz, fenitoinas, fenobarbitalis, primidonas ir felbamato), didinti karbamazepino medžiagų apykaitą, sumažinti jo koncentracija plazmoje 10-30%.

Karbamazepinas veiksmingas daliniam ir antriniu būdu apibendrintai traukuliai ir yra vienas iš pasirinktų vaistų šiose sąlygose. Atliekant didelį klinikinį tyrimą, kuriame buvo lyginamas įvairių antiepileptinių vaistų veiksmingumas, karbamazepinas visiškai pašalino traukulius daug didesnei pacientų daliai nei kiti vaistai. Nors karbamazepinas taip pat daro įtaką generalizuotoms tonikokoloninėms priepuolių, nebuvimų ir miokloninių traukulių, jis retai veikia. Jis yra santykinai neveiksmingas karščiavimosi traukuliuose. Amerikoje karbamazepinas yra oficialiai patvirtintas vartoti vaikams, vyresniems nei 6 metų, tačiau yra skirtas daliniams priepuoliams gydyti ir jaunesniems vaikams.

Terapinė karbamazepino dozė turi būti pasiekiama lėtai, nes gali pasireikšti virškinimo trakto ir centrinės nervų sistemos šalutinis poveikis. Pradinė dozė paprastai yra 100 mg 3 kartus per parą, po to kas trejus arba 7 dienas padidinama 100-200 mg, kol bus pasiekta 400 mg dozė 3 kartus per dieną (1200 mg per parą). Nors kartais rekomenduojama dozę padidinti iki 1600 mg per parą ir dar didesnę dozę, šias didesnes dozes paprastai vartoja tik patyrę gydytojai atspariais atvejais. Dėl kepenų autoindukcijos pirmąsias kelias savaites gali reikėti nuosekliai padidinti karbamazepino dozę. Šis vaistas gali būti vartojamas kaip monoterapija arba kartu su kitais vaistais nuo epilepsijos.

Karbamazepinas ypač dažnai derinamas su fenitoinu (nors tai dažnai sukelia sunkią ataksiją), valtroinės rūgšties, gabapentino, lamotrigino ir kartais su fenobarbitaliu.

Nors pats karbamazepinas yra palyginti neįprastas sukeliantis šalutinį poveikį, jis taip pat gali turėti tą patį savitumą, priklausomai nuo dozės ir lėtinį šalutinį poveikį, kaip ir kitų vaistų nuo epilepsijos. Labiausiai rimtas savaiminis karbamazepino poveikis yra padidėjusio jautrumo reakcija, kai pasireiškia odos bėrimas, dažniau kaip makulopapulinis bėrimas. Dažni yra daugiaformė eritema, Stevens-Johnson sindromas, epidermio nekrolizė. Limfadenopatija, vaskulito tipo sindromas, įskaitant klopinį vilkligės vaizdą, kartais atsiranda nefritas su karbamazepinu. Hematologinis šalutinis poveikis yra gana rimtas ir atsiranda 5-10% pacientų. Jie yra sumažinti leukocitų ir granulocitų skaičius (kartais iki 2000-4000 1 mm, ³ ). Be to, trombocitų skaičius gali sumažėti. Tokie kraujo pokyčiai paprastai būna trumpalaikio pobūdžio ir regresuojami pirmosiomis gydymo savaitėmis. Jie reaguoja į karbamazepino dozės sumažėjimą ir priklauso nuo dozės titravimo laipsnio. Aplastinė anemija pasireiškia dažniausiai 1:50 000-200 000 ir yra labai retas šalutinis poveikis, kuris turėtų būti atskirtas nuo dažniausios trumpalaikės leukopenijos.

Ūmas šalutinis poveikis karbamazepinu daugiausia susijęs su jo neigiamu poveikiu virškinimo trakte ir CNS. Tai apima pykinimą, viduriavimą, ataksiją, galvos svaigimą, galvos svaigimą, mieguistumą ir pažinimo sutrikimus. Visą jų galima sumažinti iki lėto dozės didėjimo. Padvigubėjimas yra labai būdingas, bet ne vienintelis šalutinis karbamazepino poveikis. Be to, karbamazepinas turi ryškų anticholinerginį poveikį, sukelia burnos džiūvimą, sumažina ašarų padažnėjimą, tachikardiją, šlapimo susilaikymą, vidurių užkietėjimą. Senyvi pacientai yra ypač jautrūs šiems šalutiniams reiškiniams.

Nors karbamazepiną dažnai diagnozuoja padidėjęs kepenų fermentų kiekis kraujyje, hepatotoksinis poveikis yra retas. Šis toksinis poveikis gali būti alerginis granulomatozinis hepatitas su cholestaze arba tiesioginiu toksiniu hepatitu ir kepenų nekrozė be cholestazės. Ši komplikacija paprastai atsiranda pirmą gydymo mėnesį. Karbamazepinas taip pat padidina antidiurezinio hormono sekreciją, dėl ko natrio koncentracija kraujyje sumažėja.

Pacientams, vartojantiems karbamazepiną, rekomenduojama atlikti reguliarų kraujo tyrimą. Dėl ankstyvos leukopenijos galimybės, pradinės rekomendacijos pasiūlė dažniau kontroliuoti kraują, šiuo metu rekomenduojama vartoti rečiau - priklausomai nuo konkrečios situacijos. Siūloma schema apima tyrimą prieš skiriant vaistą 1 ir 3 mėnesiais, tada - prireikus. Kraujo tyrimas apima klinikinį kraujo tyrimą, siekiant nustatyti trombocitų skaičių, natrio koncentracijos nustatymą, kepenų fermentų kiekį ir bendrą karbamazepino kiekį kraujyje.

Karbamazepinas gali sukelti subklinikinę ar, rečiau, kliniškai ryškią polineuropatiją. Kai kuriems ligoniams pasireiškia lėtinė skydliaukės disfunkcija, kai sumažėja atitinkamų hormonų kiekis, o rečiau - hipotirozės klinikiniai požymiai. Ilgai vartojant karbamazepiną, padidėja laisvo kortizolio kiekis ir sumažėja liuteinizuojančio hormono ir laisvo lytinio hormono kiekis, o tai gali paaiškinti lytinį disfunkciją su vaistu. Karbamazepinas daro geriamuosius kontraceptikus su mažu hormonų ir neveiksminga pokyčiai vitamino D apykaitos (nors yra tik keli pranešimai simptominės osteomaliacija sukelia karbamazepinas). Karbamazepinas gali sutrikdyti širdies laidumą tiek ūmaus, tiek lėtinio vartojimo metu. Širdies ritmo gali būti atstovaujama sinuso tahiakardiey (pasireiškimas holinoliticheskogo), bradikardijai gydyti arba blokadą širdies laidžiosios sistemos. Širdies sutrikimai dažnai būna vyresnio amžiaus pacientams ar sergantiems širdies liga.

Karbamazepino veikimo pažinimo funkcijų sutrikimo laipsnis vis dar nėra aiškiai apibrėžtas. Visuotinai pripažįstama, kad karbamazepinas turi mažesnį neigiamą poveikį kognityvinei funkcijai nei barbituratai ir benzodiazepinai. Nors ankstesni tyrimai parodė, kad karbamazepinas mažiau pažeidžia kognityvines funkcijas nei fenitoinas, tolesnė šių tyrimų analizė parodė, kad abiejų vaistų poveikis kognityvinei funkcijai yra panašus. Ūmio ir lėtinio karbamazepino vartojimo atveju gali pasireikšti ir encefalopatija, deliriumas ir paranojinė psichozė.

Karbamazepinas yra teratogeninis vaistas, kartais sukeliantis vadinamus mažus vystymosi sutrikimus, susidedančius iš veido ir pirštų vystymosi sutrikimų. Per pirmuosius kelerius gyvenimo metus jie mažėja. Spinalinė disfazija pasitaiko ne daugiau kaip 1% vaikų, gimę motinoms, vartojusioms karbamazepiną. Nors folio rūgšties (0,4-1,0 mg) vartojimas gali užkirsti kelią teratogeniniam karbamazepino poveikiui vaisiaus stuburo formavimui, kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu šis poveikis nėra patvirtintas.

Amerikoje karbamazepinas yra kramtomos 100 mg, 200 mg tabletės ir suspensijos, kurios sudėtyje yra 100 mg 5 ml kramtomosios tabletės. Visai neseniai buvo naudojamos karbamazepino paspartintos išsiskyrimo kapsulės, kurias galima vartoti du kartus per parą. Jose yra 100, 200 ir 400 mg. Kitos karbamazepino dozavimo formos, skirtos peroraliniam vartojimui, turėtų būti skiriamos 3-4 kartus per dieną. Gydymą rekomenduojama pradėti nuo 100 mg dozės 3 kartus, tada paros dozė didinama 100-200 mg kas 3-7 dienas, gerai toleruojama 1200 mg trimis dalimis. Dozę galima didinti iki 1600 mg / parą ir didesnę dozę, tačiau tik ypatingais atvejais ir specialistais, turinčiais šio junginio naudojimo patirties. Nors klinikinė karbamazepino forma parenteriniam vartojimui buvo sukurta, ji šiuo metu klinikinėje praktikoje nenaudojama.

[5], [6], [7], [8],

Okskarbazepinas

Struktūriškai arti karbamazepino. Keto grupė, esanti šios medžiagos molekulėje, neleidžia karbamazepinui metabolizuotis į 10,11-epoksidą, todėl sumažėja šalutinio poveikio rizika. Klinikiniai tyrimai parodė, kad okskarbazepinas yra veiksminga ir palyginti saugi priemonė, kurią galima skirti pacientams, kurie netoleruoja karbamazepino. Nors apskritai okscarbazepino šalutinis poveikis yra panašus į karbamazepiną, jis pasireiškia rečiau. Išimtis yra hiponatremija, kuri dažniau pasitaiko okskarbazepinu nei karbamazepinu.

Neseniai priešoperacinis tyrimas hospitalizuotuose pacientuose parodė, kad okskarbazepinas prailgina laiką iki ketvirto tinkamumo, palyginti su placebu. Šis vaistas yra patvirtintas naudoti Europoje ir Jungtinėse Amerikos Valstijose.

Valproo rūgštis (valproatas) yra 2-propilvaleno rūgštis, riebiųjų rūgščių analogas su galine karboksilo grupe. Valproo rūgšties antiepilepsinės savybės buvo atsitiktinai atskleistos. Iš pradžių ši medžiaga buvo naudojama kaip tirpiklis junginiams su laukiamu antiepilepsiniu poveikiu. Kai visi išbandyti vaistai pasirodė esąs veiksmingi, o tai buvo neįmanoma, mokslininkai pagrįstai manė, kad aktyvus ingredientas iš tiesų buvo tirpiklis. Pirmieji klopamieji valproinės rūgšties tyrimai buvo atlikti 1964 m. Prancūzijoje. Prancūzijoje šis vaistas pateko į farmakologinę rinką 1967 m. Jungtinėse Amerikos Valstijose jis pradėtas vartoti nuo 1978 m. Speciali dozavimo forma žarnyne tirpstančiame apvalkale yra natrio divalproeksas - praktikoje buvo vartojamas nuo 1983 m., Nuo 1990 m. Vaistas gaminamas vaikams kapsulėmis su mikrogranuliais. Injekcijos į veną forma pasirodė palyginti neseniai.

Nors gyvūnų modeliuose ir gyvūnams, buvo įrodyta, kad valproinė rūgštis - nuo epilepsijos narkotikų plataus spektro, tai reiškia žemą potencialą, veiksmingą dozę, kuri yra už kelių šimtų miligramų. Valproinės rūgšties slopina traukuliai modelį pentilentetrazolovyh maksimalių Elektroshock priepuolių ir laboratoriniams gyvūnams, ir terapinis indeksas šiuo atveju vaisto yra 8,4, kuri yra lygi fenitoinas, fenobarbitalis ir karbamazepinas. Valproinė rūgštis yra šiek tiek efektyviau pentilentetrazolovyh priepuolių nei maksimalių elektrošoko modelį, kuris leidžia prognozuoti jos veiksmingumą nesant epilepsija. Tai taip pat slopina cheminiu būdu sukeltus priepuolius, taip pat priepuolius, atsirandančius dėl "Kindling" poveikio.

Didelėse dozėse valproinė rūgštis slopina sachaeme-aldehido dehidrogenazę, fermentą, dalyvaujantį GABA metabolizme. Tačiau šis poveikis reikalauja didesnės valproato koncentracijos nei paprastai smegenyse. Kintamas poveikis taip pat pastebimas gebėjimui sustiprinti GABA receptorių slopinamąsias postsynaptines potencialą. Valproato poveikis daugeliu atžvilgių yra panašus į fenitoino ir karbamazepino poveikį. Visi šie vaistai slopina greitas pakartotinas depolarizuotų neuronų išgavimą, galbūt dėl sąveikos su natrio kanalų neuronais. Sąveika su žemo slenksčio kalcio smegenimis, atsakinga už pakartotinius talminių širdies stimuliatorių išsiskyrimą, gali būti vaisto nebuvimo veiksmingumo pagrindu. Šiuo metu tiriami kiti galimi vaistų poveikiai, įskaitant jo poveikį kalcio kanalams ir gebėjimą blokuoti perdavimą, kurį sukelia sužadinimo amino rūgštys.

Valproato natrio druskos ir divalproozė lengvai absorbuojasi po nuryti, o koncentracija plazmoje pasiekia didžiausią 1-2 valandas po nuryti. Nors absorbcija yra gera vartojant kartu su maistu, šiuo atveju koncentracija pasiekia maksimalią koncentraciją, uždelstą 4-5 valandas. Lengva absorbcija leidžia įvedinėti įprastinę valproinės rūgšties pakrovimo dozę per nazogastrinį vamzdį kritinėmis būsenose. Tokiu atveju dozė yra apie 20 mg / kg. Kai valproinės rūgšties vartojimas tiesiai į žarną yra lengvai absorbuojamas ir skiriamas tomis pačiomis dozėmis. Po absorbcijos natrio valproatas yra 85-95% rišamasis į plazmos baltymais, bet tik nesusijusi forma prasiskverbia į smegenis. Pusė eliminacijos periodo iš plazmos skiriasi nuo 5 iki 16 valandų. Šiuo atveju terapinis serumo lygis paprastai yra nuo 50 iki 100 μg / ml. Tačiau dėl sunkių priepuolių kraujyje gali prireikti didesnės koncentracijos - iki 150 μg / ml.

Valproo rūgštis metabolizuojama konjugacijos būdu su gliukurono rūgštimi kepenyse ir paskui išsiskiria su šlapimu. Pradinis junginys taip pat konjuguoto su karnitino, glicino ir kofermento A dalies valproinės rūgšties taip pat oksidinamas mitochondrijoje, kad sudarytų du oksidaciniai metabolitai - 2-propil-2-pentenoivoy rūgšties ir 2-propil-4-pentenoivoy rūgščių, kurios turi antiepilepsiniam. Manoma, kad pirmasis, taip pat žinomas kaip 2-N-valproinės rūgšties yra iš dalies atsakingas už terapinį poveikį ir toksinio poveikio valproato. Nors efektyvumas dažnai išlieka 1-2 savaites pradėjus junginys dingo iš kraujo, kol kas nežinoma, ar tai paaiškinti 2-n-valproinės rūgšties kaupimosi privalomu valytroevoy rūgšties metabolitai arba audinių su kai ilgalaikių fiziologinius pokyčius.

Valproo rūgštis skiriasi nuo tradicinių vaistų nuo epilepsijos, blokuodama, o ne skatindama kepenų mikrosominius fermentus, o tai padidina tam tikrų vaistų sąveikų tikimybę. Taigi, skiriant valproicinę rūgštį, padidėja fenobarbitalio, nesusijungto fenitoino, lamotrigino ir kartais etoksukimido koncentracija kraujo serume. Atsižvelgiant į tai, pridėjus valproinės rūgšties fenobarbitaliui, barbiturato dozę reikia mažinti maždaug trečdaliu. Tuo pačiu metu, į būklės pusiausvyrą valproatas mažėja koncentraciją, karbamazepinas, fenitoinas serume ir didina bendras frakcija karbamazepino, apykaitos, kad sudarytų 10,11-epoksido. Daugelis kitų vaistų nuo epilepsijos didina valproato kepenų klirensą, mažindami jo koncentraciją kraujyje. Dėl to fenitoino, fenobarbitalio, primidono, karbamazepino ar felbamato pridedama valproinės rūgšties koncentracijos sumažėjimas.

Valproo rūgštis yra vaistas nuo epilepsijos, turintis platų veikimo spektrą, parodytą nebuvimo metu, dalinės ir antrinės generalizacijos traukuliai, taip pat kai kurie miokloniniai ir atoniniai priepuoliai. Tai yra pasirinktas vaistas gydant generalizuotus priepuolius pacientams, sergantiems paauglių mioklonine epilepsija. Valytric rūgštis gali būti naudojama kaip jonoterapija ir kartu su kitais vaistais nuo epilepsijos, dažniausiai fenitoinu ar karbamazepinu.

Gydymas valproine rūgštimi turėtų būti pradėtas palaipsniui, daugiausia dėl galimo šalutinio poveikio virškinimo trakte, kuris yra sunkus, jei vaistas iš karto skiriamas didelėmis dozėmis. Nors dažniausiai gydymas rekomenduojamas pradedant doze po 15 mg / kg kūno svorio per parą trimis dalimis, atsižvelgiant į esamas vaisto dozavimo formas, patogiau iš pradžių skirti 125 mg 2 ar 3 kartus per parą. Vėliau dozė padidinama 125-250 mg kas 3-7 dienas, priklausomai nuo traukulių ir šalutinių poveikių sunkumo. Veiksminga dozė suaugusiems žmonėms yra 250-500 mg per burną 3 kartus per dieną arba apie 30 mg / kg per parą. Rekomenduojama maksimali dozė yra 60 mg / kg per parą. Terapinė koncentracija serume yra 50-100 μg / ml, tačiau sunkiais atvejais kartais ji turi būti padidinta iki 150 μg / ml.

Valproatas sukelia odos bėrimus 1-5% pacientų. Bėrimai kartais būna karščiavimas ir limfadenopatija. Hepatotoksinis poveikis yra rimtesnis savaiminis poveikis, kuris paprastai vystosi per 3 mėnesius po gydymo pradžios. Nors dažnai pasireiškia padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas, hepatotoksinis poveikis yra retas. Kepenų pažeidimo sukeltų mirčių analizė parodė, kad jie pasireiškia dažniausiai 1:50 000 per metus. Nors apskritai šis rodiklis yra palyginti mažas, pacientams iki 3 metų, kurie vartoja kelis vaistus, mirtino rezultato tikimybė dėl sunkios kepenų pažeidimo yra 1: 600. Šiai amžiaus grupei skiriant valproinės rūgšties reikia atsižvelgti į 9-tą aplinkybę. Priešingai, suaugusiesiems, kuriems yra monoterapija su valproine rūgštimi, jo poveikio hepatotoksinis poveikis nėra mirtinus.

Baltųjų rūgščių terapijos fone taip pat buvo pastebėti atsitiktiniai hemoraginio pankreatito ir cistinės fibrozės atvejai. Ūminis individualus hematologinis poveikis susideda daugiausia iš trombocitopenijos ir trombocitų agregacijos slopinimo. Neutropenija ir kaulų čiulpų slopinimas yra retas šalutinis valproinės rūgšties poveikis.

Gydymo pradžioje šalutinis poveikis yra susijęs pirmiausia su virškinimo trakto funkcijos sutrikimas ir pykinimas, vėmimas, epigastriumo diskomfortas, viduriavimas. Naudojant tabletes žarnyne ištirpstančiose žarnose ir vartojant vaistą su maistu, šis šalutinis poveikis pasireiškia rečiau. Šalutinis poveikis centrinei nervų sistemai yra silpnesnis nei vartojant fenobarbitalio, fenitoino ar karbamazepino, nors kai kuriose ženkliai sedacija, ataksija, dvejinimasis akyse, galvos svaigimas, arba, rečiau, encefalopatija ar haliucinacijos pacientams. Padėties drebulys su valproine rūgštimi yra ryškesnis negu su kitais vaistais nuo epilepsijos.

Su ilgalaikiu priėmimu, pagrindinis šalutinis poveikis, ribojantis tolesnį vaisto vartojimą, yra tendencija didinti kūno svorį, rečiau jis mažėja. Kūno svorio didinimo mechanizmas lieka neaiškus. Kai kurie ekspertai mano, kad pagrindinis vaidmuo yra riebalų rūgščių beta oksidacijos slopinimas ir apetito padidėjimas. Ilgalaikis valproato vartojimas, periferinė edema ir alopecija yra įmanoma, kai kuriems pacientams yra amenorėja ir sutrikusi lytinė funkcija.

Valproo rūgštis dažnai sukelia hiperamemiją, kuri nebūtinai atspindi kepenų disfunkciją ir gali būti susijusi su azoto metabolizmo blokada. Karnitinas, dalyvaujantis riebalų rūgščių transporte per mitochondrijų membranas, gali atstatyti azoto balansą, nors nėra įrodymų, kad šio junginio tikslas yra veiksmingas, jei jo trūkumas nėra.

Valproo rūgštis turi teratogeninį poveikį. Vaikų, kurių motinos gavo valproo rūgštį nėštumo metu, pirmojo pasirodymo 1981 m. Ataskaitos apie nervų vamzdelio vystymosi defektus. Paprastai disfunkcinis sindromas pasireiškia 1-2% vaikų, kurių motinos pirmą nėštumo trimestrą vartojo. Manoma, kad folio rūgšties vartojimas sumažina šios komplikacijos riziką. Nedidelė procentinė palikuonių dalis taip pat turi kitų mažų anomalijų, susijusių su veido ir pirštų vystymu.

Jungtinėse Amerikos Valstijose valproinė rūgštis yra 250 mg tabletės pavidalo, o sirupas, kuriame yra 250 mg valproato natrio druskos, yra 5 ml tirpalo. Valproo rūgšties darinys divalproexo natrio druska yra kapsulių pavidalu, kuriame yra 125 mg mikrogranulių ir 125, 250, 500 mg pailginto atpalaidavimo tablečių. Neseniai taip pat buvo sukurta parenteralinio vartojimo forma (100 mg / ml 5 ml buteliuke). Parenteriniu būdu vaisto dozė yra 20 mg / min dozė, lygi dozei, gaunama per burną.

Sukcinimidai

Ethosuksimidas, chemiškai artimas fenitoinui, yra vaistų nebuvimo pasirinkimas (petit mal).

Etoksukimidas blokuoja pentylentetetrazolo priepuolius, bet ne traukulius, atsirandančius dėl didžiausio elektrošoko ar vingiuotojo aktyvavimo. Jis taip pat yra santykinai neveiksmingas dėl bikuculiną, N-metil-D-aspartato, strichnino ar alilglicino sukeliamų priepuolių.

Etosuksimido poveikis yra siauresnis nei daugelyje kitų vaistų nuo epilepsijos. Jis veiksmingas, daugiausia esant absoliutus etosuksimido, o mažesniu mastu - su miokloninėmis ir atoninėmis priepuoliais, bet neveikia kitų tipų priepuolių. Šis veikimo selektyvumas rodo, kad vaistas daugiausia veikia taliomokortinę reguliavimo sistemą, kuri generuoja ritminį piko bangų aktyvumą. Talamines neuronų sistemos turi specialaus tipo jonų kanalas - žemo slenksčio kalcio kanalų T-tipo, kuris sukelti neuronų patvirtinimo keičiant membranos potencialą - tuo momentu, kai bus pakeista santykinis Depoliarizacija hiperpoliarizaciją. Etosuksimidas iš dalies blokuoja šiuos žemo slenksčio kalcio kanalus ir dėl to gali slopinti smegenų bangos aktyvumą, kurį sukelia talaomokortinė sistema.

Nors buvo pasiūlytos įvairios hipotezės, paaiškinančios teigiamą etosuksimido poveikį nebuvimo metu, nė vienas iš jų negalėjo būti patvirtintas. Tokiu būdu, mes prielaidą, kad etosuksimidu poveikis susijusi su jos gebėjimu slopinti GASR sintezę smegenų, taip pat natrio-kalio ATP priklausančius kanalų membranos veiklą, bet šis veiksmas pastebėtas tik esant labai didelėms koncentracijoms, kuris paprastai yra ne pasiektus į smegenis, o atsižvelgiant paruošimas. Poveikis GABAergic, glutamaterginės ir dopaminerginės perdavimo nepakanka paaiškinti etosuksimidu veiksmų.

Etosuksimidas yra vandenyje tirpi medžiaga, kuri lengvai absorbuojama po nurijimo. Maksimali koncentracija kraujyje pasiekiama praėjus 1-4 val. Po vartojimo. Naudojant sirupą, vaistas absorbuojamas greičiau nei vartojant kapsules. Etosuksimidu pasiskirsto vietos tiek į bendrą vandens tūrį kūno, kur ne mažiau kaip 10% vaisto jungiasi su serumo baltymais. Jis lengvai kerta kraujo ir smegenų barjerą, todėl koncentracija CSF yra maždaug lygi koncentracijai serume. Pediatrijos eliminacijos etosukcimidas 30-40 valandas suaugusiems - 40-60 valandų maždaug 20% etosukcimidas išsiskiria nepakitęs į šlapimą, o likusi dalis yra metabolizuojamas daugiausia per oksidacijos .. Nustatyti 4 metabolitai, susidarę dalyvaujant kepenų CYP3A fermentų sistemai. Visi jie farmakologiškai neaktyvūs. Etosuksimidu gerokai mažiau nei kitų vaistų nuo epilepsijos, bendrauti su kitais vaistais, nes tik maža apimtimi jungiasi su serumo baltymais. Kintamumas sąveiką tarp etosuksimidu, iš vienos pusės, ir fenitoino, fenobarbitalio, karbamazepino, valproinės rūgšties, kita vertus, tai sąveikos nepastebėta nėra pastovus ir paprastai turi klinikinės reikšmės. Į preparatą įtraukta galimybė padidinti fenitoino koncentraciją serume, pridėjus etosuksimido.

Ethosuksimidas yra nurodytas nebuvimo metu. Nors dėl šios indikacijos nėra oficialių amžių, tokie traukuliai dažniausiai pasireiškia vaikams, kuriems dažniausiai skiriamas etosuksimidas. Anksčiau etosuksimidas taip pat buvo vartojamas nebuvimų ir toninių-kloninių priepuolių derinyje, paprastai kartu su fenitoinu. Šiuo metu šiuo atveju, kaip taisyklė, kreiptis į motorinę terapiją su valproine rūgštimi. Dėl galimos hepatotoksinio poveikio vaikams, sergantiems valproine rūgštimi, jo santykinai didelės sąnaudos, etosuksimidas vis dar yra pasirinktas vaistas epilepsijai, pasireiškiančia tik tuo, kad nėra. Valproo rūgštis yra pasirinktas vaistas, kai vartojamos kitokių priepuolių ar netipiškų nebuvimų deriniai.

3-6 metų pacientams pradinė etosuksimido dozė yra 250 mg vieną kartą per parą (kapsulių ar sirupo pavidalu). Kas 3-7 dienas dozė didinama 250-500 mg, paprastai iki 20 mg / kg per parą. Terapinė koncentracija kraujyje paprastai yra 40-100 μg / ml, tačiau atsparūs atvejais ji turi būti padidinta iki 150 μg / ml. Šis santykis yra artimas valproinės rūgšties terapinei koncentracijai. Dėl ilgo pusinės eliminacijos periodo etosuksimido galima vartoti vieną kartą per parą. Tačiau, atsirandantis šalutinis poveikis (pykinimas, vėmimas), patartina persijungti nuo 2 iki 4 kartų. Dulkinis vartojimas yra naudingas gydymo pradžioje, todėl galima sumažinti šalutinį poveikį. Dažniausias nuo dozės priklausomas poveikis, kurį sukelia etosuksimidas, yra diskomfortas pilve. Be to, vaistas gali sukelti anoreksiją, svorio netekimą, mieguistumą, galvos svaigimą, dirglumą, ataksiją, nuovargį, žastą. Nedidelė dalis vaikų patiria psichiatrinį šalutinį poveikį elgesio pokyčių, agresijos, mažiau haliucinacijų, manevijų ar sunkios depresijos formos. Etoksuksimido poveikis kognityvinėms funkcijoms buvo įvertintas tik keliuose tyrimuose. Tai, atrodo, yra mažiau reikšmingas nei barbitūratų.

Idiosinkratinis šalutinis poveikis, susijęs su etosuksimido vartojimu, yra odos bėrimas, daugiaformė eritema, Stevens-Johnson sindromas. Kartais etosuksimidas, kaip ir kiti vaistai nuo epilepsijos, sukelia vilkligės tipo sindromą. Tarp didžiausių, tačiau retų šalutinių poveikių, susijusių su etosuksimido vartojimu, būtina pakeisti kraujospūdžio slopinimą, įskaitant aplazinę anemiją ir trombocitopeniją. Atsižvelgiant į šią galimybę, gydant vaistus rekomenduojama periodiškai atlikti klinikinę kraujo analizę. Granulocitų skaičiaus sumažėjimas yra gana nuo dozės priklausomas trumpalaikis atsakas, o ne pradinės aplastinės anemijos apraiškos, tačiau šį šalutinį poveikį reikia reguliariai stebėti.

Šalutinis poveikis, kai ilgą laiką vartojamas etosuksimidas, stebimas rečiau nei vartojant kitus vaistus nuo epilepsijos. Yra atskirai aprašyti tiroidito atvejai, imuninė inkstų pažeidimas, kortikosteroidų koncentracijos serume sumažėjimas, ekstrapiramidiniai sutrikimai. Yra atvejų, kai etosuksimidas prisidėjo prie priepuolių padidėjimo. Šis poveikis gali atsirasti pacientams, sergantiems netipinių nebuvimo ir sukelti anksčiau išvykę generalizuotus toninius-kloninius priepuolius, tačiau vis blogėja būklė stebėta pacientams, sergantiems gydant miokloninius ir dalinių priepuolių.

Etosukcimidas gali sukelti teratogeninį poveikį, kuris yra palengvinto sujungiančių su serumo baltymais ir hidrofiliškumą, siekiant palengvinti skverbimąsi į vaisto per placentos ir į motinos pieną nesant. Nors nėra aiškių įrodymų, kad etosuksimidu gebėjimas (atskirai nuo kitų vaistų nuo epilepsijos) sukelti teratogeninį poveikį, nėštumo metu, šis vaistas turi būti naudojamas tik tada, kai jos terapinis poveikis yra aiškiai didesnė už galimą komplikacijų.

Etosuksimidas turėtų būti palaipsniui atšauktas, kad būtų išvengta didėjančio nebuvimo ar nebuvimo būklės.

JAV, etosuksimidas yra 250 mg kapsulių, o sirupas - 250 mg 5 ml. Pradinė dozė vaikams nuo 3 iki 6 metų yra 250 mg per parą, vyresniems kaip 6 metų asmenims - 500 mg. Paros dozė didinama 250 mg kas 3-7 dienas, kol pasiekiamas gydomasis arba toksinis poveikis, didžiausia negu 1,5 g per parą. Nors gydymas paprastai prasideda 2-3 kartus per parą vartojant vaistą, ateityje gerą paciento toleravimą galima perkelti į vieną vaisto dozę. Optimali dozė paprastai yra 20 mg / kg per parą.

Kiti sukcinimidai

Be etosuksimido, klinikinėje praktikoje naudojami du kiti sukcinimidai, metsuksimidas ir fensuksimidas. Etiloksimetidas yra šiek tiek aktyvesnis nei kitų sukcinimidų pavyzdyje pentylentetetrazolo priepuolių eksperimentiniame gyvūne ir todėl yra veiksmingesnis žmonėms nebuvimo metu. Priešingai, metsuksimidas - efektyviausias sukcinimidų priepuolių, kuriuos sukelia didžiausias elektros šokas. Tai leidžia mums rekomenduoti jį kaip antros eilės vaistą dalinių priepuolių gydymui.

Metsuksimidas gerai absorbuojamas po nuryti, kai koncentracija kraujyje tampa maksimalia 1-4 valandomis po vartojimo. Šis vaistas greitai metabolizuojamas kepenyse ir išsiskiria su šlapimu. Aktyvusis metabolitas N-desmetilmetusuksimidas pusinės eliminacijos laikotarpiu yra nuo 40 iki 80 valandų. Keletas kitų metabolitų taip pat gali turėti klinikinį poveikį. Metsuksimido veikimo mechanizmas greičiausiai yra panašus į etosuksimidą.

Metsuksimidas yra vartojamas nebuvimo metu ir yra naudojamas kaip antros ar trečiosios eilės vaistas, esant šiai būklei. Metsuksimidas taip pat naudojamas gydymui atsparių sudėtinių dalinių priepuolių gydymui. Gydymas paprastai prasideda 300 mg doze per parą, po to kas 1-2 savaites padidėja 150-300 mg per parą tol, kol pasiekiamas gydomasis arba toksinis poveikis, iki 1200 mg per parą. Metsuksimido koncentracija serume paprastai yra tokia maža, kad jo neįmanoma išmatuoti; terapinė N-desmetilmetoksisuimido koncentracija svyruoja nuo 10 iki 50 μg / ml. Metsuksimidas padidina fenitoino ir fenobarbitalio koncentraciją serume, taip pat padidina karbamazepino konversiją į 10,11-epoksidą.

Šalutinis poveikis pastebėtas, kai gauna metsuksimida gana dažnai ir mieguistumas, galvos svaigimas, ataksija, virškinimo trakto sutrikimų, sumažėti kraujo ląstelių, odos bėrimas (įskaitant Stevens-Johnson sindromą), skaičių. Kitas šalutinis poveikis gali būti susijęs su etosuksimido sukeliamu poveikiu.

Fensuksimidas rodomi nebuvimo metu, bet kartais gali būti naudojamas kaip antroji arba trečioji narkotikų rūšis kitiems priepuolių atvejams. Vaistas yra 500 mg kapsulių. Pradinė dozė paprastai yra 500 mg per parą, vėliau ji didinama kas 3-7 dienas, kol bus pasiektas poveikis, daugiausiai suaugusiesiems iki 1 g 3 kartus per dieną. Šalutinis poveikis yra toks pat, kaip vartojant etosuksimidą ir metsuksimidą.

Felbamatas

Felbamatas - 2-fenil-1,3-propanediolis-dikarbamatas - buvo pirmasis priešepilepsinis vaistas, įvestas į plačią praktiką po valproinės rūgšties. Šiuo metu, prieš skiriant vaistą, būtina įspėti pacientą apie galimą šalutinį poveikį ir gauti iš jo pagrįstą sutikimą. Pastaraisiais metais narkotikų populiarumas šiek tiek padidėjo.

Felbamatas buvo sukurtas kaip meprobamato analogas, plaučiai plaučiai naudojamas raminamoji medžiaga prieš pasirodant benzodiazepinai. Felbamatas yra aktyvus nuo priepuolių, kuriuos sukelia maksimalus elektrošokas pelėms ir žiurkėms, taip pat su pentylentetrazolo priepuoliais, nors pastaruoju atveju jis yra mažiau veiksmingas. Felbamato taip pat blokuoja atakų, kurias sukelia kitos traukuliams, slopina aktyvavimą Amygdala įsidegimas, sumažina židinio transporto priepuolių pelių, sukeltų aliuminio schdroksida į galvos smegenų žievės. Toksikologinių tyrimų su gyvūnais metu buvo pastebėta, kad felbamatas yra saugus, todėl suklastotas pasitikėjimas geru vaisto toleravimu.

Felbamatas sąveikauja su neuronų natrio kanalais ir sužadinimo amino rūgščių receptoriais. Felbamato poveikis natrio kanalams yra panašus į karbamazepino ir fenitoino poveikį. Felbamatas slopina ilgalaikius neuronų išsiskyrimus, tikriausiai dėl to, kad jis pratęsia laikotarpį, per kurį kanalas yra neaktyvi. Felbamatas taip pat blokuoja glicino surišimo vietą, kuri reguliuoja glutamato NMDA tipo receptorių veiklą smegenyse. Be to, felbamatas tiesiogiai blokuoja quizvalentinius glutamato receptorius. Dėl šio poveikio felbamatas gali sukelti neuroprotektyvų ir priešepilepsinį poveikį.

Felbamatas gerai absorbuojamas po nuryti, nepaisant riboto tirpumo vandenyje. Dėl savo lipofiliškumo jis lengvai kerta kraujo ir smegenų barjerą, o jo koncentracija smegenų skystyje atitinka maždaug koncentraciją serume. Maždaug 25% dozės yra susijusios su serumo baltymais; eliminacijos pusperiodis svyruoja nuo 1 iki 22 valandų. Nors vaistas matyt, nesukelia fermentus, atsakingus už savo metabolizmą pacientams kitos priemonės, kurios sužadina mikrosomų fermentų pusinės eliminacijos felbamato gali būti sumažintas nuo 20 iki 14 val. Apytikslis felbamato pasiskirstymo tūris yra 0,8 l / kg. Nors nėra aiškios koreliacijos tarp vaisto koncentracijos ir terapinio poveikio, klinikiniai tyrimai rodo, kad terapinė koncentracija gali būti 40-100 μg / ml.

Felbamatas metabolizuojamas pirmojo laipsnio kepenų mikrosominių fermentų sistemoje. Jis sukelia kepenų mikrosominius fermentus ir gali pagerinti kitų vaistų, kurie yra tų pačių fermentų substratai, metabolizmą. Tarp felbamato metabolitų yra monokarbamatas ir konjuguotas felbamatas, taip pat keli kiti junginiai, susidarę mažesniame kiekyje. Maždaug 50% absorbuotos dozės išsiskiria su šlapimu.

Felbamato sąveika su kitais vaistiniais preparatais gali būti labai kliniškai svarbi. Apskritai jis padidina kitų antiepilepsinių vaistų, ypač fenitoino, valproinės rūgšties ir barbitūratų koncentraciją serume, 20-50%. Kartu su karbamazepinu karbamazepino koncentracija savaime mažėja, bet paprastai padidėja 10,11-epoksidų koncentracija. Kai kurios iš šių sąveikų atsiranda epoksidinės hidrolazės fermento lygiu, kuris dalyvauja karbamazepino, 10,11-epoksido ir fenitoino metabolizme. Kita vertus, fenitoinas ir karbamazepinas didina felbamato metabolizmą, dėl kurio jo koncentracija kraujo serume sumažėja 15-30%. Felbamatas taip pat veikia kai kurių kitų vaistų koncentraciją serume, ypač jei jie konkuruoja dėl tų pačių mikrosominių fermentų. Ypatingą dėmesį reikia atkreipti į tai, kad felbamatas sulėtino Coumadin metabolizmą ir gali padidinti jo poveikį.

Felbamato veiksmingumas buvo vertinamas daugiausia dėl dalinių traukulių su antrine generalizacija arba be jos. Tai buvo pirmasis priešepilepsinis vaistas, naudojamas priešoperaciniam tyrimui atlikti - jis buvo paskirtas pacientui priešoperacinio stebėjimo pabaigoje. Vaistas sukėlė teigiamą poveikį 40-45% pacientų su daliniais priepuoliais. Ambulatorinių pacientų tyrime buvo įrodyta, kad felbamatas veiksmingas daliniais priepuoliais, palyginti su valproine rūgštimi. Kitas tyrimas parodė, kad jos efektyvumą ir sindromas Lennox-Gastaut pacientų su polimorfinės (tonikas, Neuzsvērts, ir kiti) traukulių, atsparus vaistų nuo epilepsijos anksčiau naudotų. Nedideliame klinikinio tyrimo taip pat buvo įrodyta, kad felbamato taip pat gali būti naudinga nebuvimo ir juveniline mioklonine epilepsija, todėl jį prisiimti plataus spektro vaistų nuo epilepsijos veiksmų.

Felbamatas yra 400 ir 600 mg tabletėse. Atsižvelgiant į rimto toksinio poveikio pavojų, vaistas turėtų būti vartojamas tik tada, kai kitos terapinės galimybės pasirodė neveiksmingos. Priklausomai nuo situacijos skubos, gydymas prasideda nuo 300 ar 600 mg dozės 2 kartus per dieną. Vėliau dozė padidinama 300-600 mg kas 1-2 savaites, dažniausiai iki 1200 mg 3 kartus per dieną. Kai kuriems pacientams reikia mažesnių dozių, kad būtų pasiektas poveikis, o kitiems pacientams reikia didinti dozę iki 4800 mg per parą arba individualiai toleruoti slenkstinę dozę. Vaikams pradinė dozė yra 15 mg / kg per parą, kas savaitę ji didinama 30-45 mg / kg per parą, daugiausiai iki 3000 mg per parą. Vaisto vartojimas kartu su maistu gali sumažinti virškinimo trakto šalutinių reiškinių tikimybę. Pacientams, vartojantiems felbamatą, būtina reguliariai atlikti klinikinę kraujo ir kepenų mėginių analizę.

Žiurkių toksikologinių tyrimų metu nenustatyta mirtinų felbamato dozė, nes net didelė vaisto dozė nesukėlė jokių pavojingų komplikacijų. Vis dėlto, įvedus į praktiką, paaiškėjo, kad vaistas gali sukelti labai rimtą šalutinį poveikį pacientams. Su doze susiję šalutiniai poveikiai yra virškinimo trakto sutrikimas, svorio kritimas, galvos skausmas, nemiga, vaikų elgesio pokyčiai. Felbamatas turi mažesnį neigiamą poveikį kognityvinei funkcijai ir bendrajai veiklai nei kiti vaistai nuo epilepsijos. Tiesą sakant, ji netgi gali pagerinti mokymąsi ir atminimą. Nors kai kuriems pacientams svorio sumažėjimas gali būti pageidaujamas poveikis, kitiems šis poveikis yra nepalankus. Kai pasirodo nemiga, paskutinė vaisto dozė dažnai turi būti perkelta į dieną. Dėl pykinimo galimybės vaistą reikia vartoti su maistu arba sukralfatu. Su galvos skausmu, naudokite įprastinius analgetikus. Šalutinis poveikis vartojant felbamatą yra daug didesnis, kai jį derina su kitais vaistiniais preparatais, o tai priklauso nuo vaisto sąveikos galimybės.

Prieš išleidžiant į rinką klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo felbamatas, dalyvavo apie 1500 pacientų, iš kurių 366 žmonės vartojo šį vaistą dviem tyrimais, kuriuose vertinamas monoterapijos veiksmingumas. Vidutiniškai šiais tyrimais pacientai vartojo vaistą apie 1 metus. Dėl šalutinio poveikio 12% pacientų pasitraukė iš klinikinių tyrimų. Be to, atliekant klinikinius kraujo tyrimus ar kepenų funkcijos tyrimus nebuvo jokių reikšmingų nukrypimų, išskyrus keletą trumpalaikės leukopenijos, trombocitopenijos ar anemijos atvejų. Klinikinių tyrimų metu nenustatyta jokių aplazinių anemijų atvejų. Tačiau iki šiol buvo pranešta apie 31 atvejus, kai su felbamatu susijusi aplastiška anemija. Visi jie prasideda 1994 metais. 1995-1997 m. Laikotarpiu gamintojas nepranešė apie jokią papildomą atvejį. Apskrito anemija buvo diagnozuota praėjus 6 mėnesiams po felbamato injekcijos (plitimas buvo nuo 2,5 iki 12 mėnesių). Daugumai pacientų, kuriems pasireiškė ši komplikacija, anksčiau buvo imunologinių anomalijų, kitiems buvo sunkių ligų ar ankstesnių hematologinių komplikacijų epizodų, vartojant kitus antiepilepsinius vaistus. Nepaisant to, nenustatytas specifinis prostatinis faktorius, lemiantis aplasinės anemijos vystymąsi. Iš 31 ligonio, turinčio aplizinės anemijos, 8 iš šio komplikacijos mirė.

14 pacientų, gydytų felbamatu, per 0,5-10 mėnesių pasireiškė sunkus hepatotoksinis poveikis. Nors dauguma šių pacientų vienu metu vartojo kelis vaistus, keli vartojo tik felbamatą.

Aplizinės anemijos ir kepenų pažeidimo rizika žymiai sumažino felbamato vartojimą ir beveik baigėsi vaisto pašalinimu iš rinkos. Tačiau daugelis pacientų ir jų palaikymo grupės manė, kad kai kuriais atvejais tai buvo vienintelė veiksminga ir toleruojama priemonė, ir reikalavo, kad felbamatas liktų prieinamas. Tačiau atsižvelgiant į riziką, pacientai privalo pasirašyti informuotą sutikimą prieš paskiriant felbamatą. Gamintojas rekomenduoja klinikinį kraujo tyrimą ir kepenų testus kas 1-2 savaites atsižvelgiant į felbamatą, nors tai yra nepatogu daugumai pacientų. Manoma, kad po gydymo metų komplikacijų rizika mažėja, todėl vėliau reikia mažinti laboratorinį monitoringą. Be to, nėra įrodymų, kad laboratorinis monitoringas sumažins aplasinės anemijos ar hepatotoksinio poveikio atsiradimo tikimybę. Nepaisant to, gydytojas ir pacientas turėtų parengti laboratorijų kontrolės tvarkaraštį, kuris atitiktų jiems abu. Pacientus ir jų artimuosius taip pat reikia įspėti apie būtinybę nedelsiant pranešti apie neįprastas infekcijas, kraujavimą, mėlynes, pilvo skausmą ar gelta.

Felbamatas išsiskiria 400 mg ir 600 mg tabletėmis, o peroraliniam suspensijos turinčiam suspensijos vienetui yra 600 mg 5 ml.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Gabapentinas

Gabapentinas - 1-aminometilcikloheksano acetatas - buvo įvežamas JAV 1993 metais. Šis vaistas yra GABA analogas, o jo cikloheksano žiedo struktūra skirta palengvinti įsiskverbimą į smegenis. Gabapentinas yra naudojamas kaip dalinių ir, antra generalizuotų priepuolių pagalbos, taip pat kaip būsenų ne epilepsijos pobūdžio, įskaitant skausmo sindromų, bipolinio sutrikimo, neramių kojų sindromo skaičius.

Nors gababentinas buvo sukurtas kaip GABA analogas, jis mažai afinitetas GABA receptoriams ir fermentams, kurie yra atsakingi už šio neurotransmiterio sintezę ir skilimą. Tai taip pat turi minimalų poveikį GABA tarpininkaujant stabdžių paskirstymo potencialui. Manoma, kad gabapentino poveikis yra susijęs su GABA intracelulinės koncentracijos padidėjimu dėl poveikio amino rūgšties transportavimo sistemai. Ši sistema, kurioje yra didelės neutralios amino rūgštys, pvz., L-fenilalaninas ir leucinas, yra neuronų ir gliaudinių ląstelių membranose. Gabapentino sąveikos mechanizmas su nešikliu plonojoje žarnoje ir smegenyse ir toliau tiriamas. Radioaktyvaus gabapentino susirišimas smegenyse skiriasi nuo tų, kurių sąveikauja žinomi neurotransmiteriai ir neuromodulatoriai. Didžiausias gabapentino įrišimas yra stebimas neokortekso, danties hipoglikemijos ir smegenų molekulinio sluoksnio paviršiaus sluoksniuose. Remiantis eksperimentiniais modeliais, pastebima, kad maksimalus prieštraukulinis poveikis praeina per kelias valandas po įvedimo į veną. Šiuo metu gali prireikti konvertuoti gabapentiną į kitą medžiagą arba pasiekti veiksmingą narkotikų koncentraciją kritinėje ląstelių sektoriuje. Nors gabapentinas turi tam tikrą poveikį natrio kanalų neuronams, monoamino ir kalcio jonų kanalų išsiskyrimas smegenyse, mažai tikėtina, kad jo terapinis poveikis buvo susijęs su šiais mechanizmais. Manoma, kad gabapentinas gali sąveikauti su Krebso ciklo amino rūgštimis, veikiančiomis neuronų išskiriamo glutamato kiekį. Taip pat manoma, kad gabapentinas kai kuriais atvejais gali turėti neuroprotektyvų poveikį.

Eksperimentiniais modeliais gabapentinas taip pat aktyviai blokuoja traukulius, kuriuos sukelia maksimalus elektrošokas, pvz., Fenitoinas. Tuo pačiu metu jis turi tik lengvą poveikį pentylentetetrazolo priepuoliui ir yra neefektyvus absentų modeliuose žiurkėms ir miokloninių traukulių šviesai jautriems babuoniams. Gabapentinas padidina epilepsijos slenkstį ir sumažina mirtingumą, kai jis skiriamas graužikams N-metile, D-aspartatui. Be to, jis silpnina epilepsinius priepuolius, kuriuos sukelia veikiant graužikų limbines struktūras. Šie duomenys rodo, kad gabapentinas turėtų būti veiksmingiausias daliniais ir antriniu būdu apibendrintais priepuoliais.

Nors gabapentino absorbcija didėja didėjančiomis dozėmis, absorbuojamo vaisto dalis mažėja. Manoma, kad šis nelinijinis reguliarumas yra susijęs su L-aromatinių aminorūgščių nešiklio sočiųjų virškinimo trakte, užtikrinančiu vaisto absorbciją. Taigi didėjant dozei, didesnę kaip 4800 mg per parą, tik nedidelis vaisto koncentracijos padidėjimas serume. Gabapentinas praktiškai nesijungia su išrūgų baltymų ir išsiskiria nepakitęs šlapime ir išmatose. Kadangi gabapentinas nėra metabolizuojamas, jis nekliudo ir nesukuria kepenų mikrosominių fermentų. Šios savybės lemia mažą vaistų sąveikos potencialą, kurį patvirtina ir farmakokinetikos tyrimai, ir klinikinė patirtis. Kiti preparatai nuo epilepsijos neturi reikšmingo poveikio gabapentino koncentracijai kraujyje ir atvirkščiai. Nors vienkartinis antacidinių vaistų vartojimas mažina gabapentino absorbciją maždaug 20%, o kai yra skiriamas cimetidinas, gabapenino koncentracija kraujo serume padidėja 10%, tačiau ši sąveika paprastai neturi klinikinės reikšmės. Gabapentinas nepakeičia estrogenų metabolizmo ir nesumazina, todėl yra kontraceptinio poveikio.

Gabapentino pusinės eliminacijos periodas svyruoja nuo 5 iki 8 valandų, todėl vaistą reikia vartoti 3-4 kartus per dieną. Gabapentino kiekis kraujyje akivaizdžiai nesiejamas su klinikiniu veiksmingumu, nors manoma, kad terapinė koncentracija yra nuo 2 iki 4 μg / ml. Kai kuriais atvejais vaisto koncentracija kraujyje turi būti padidinta iki 10 μg / ml arba individualios tolerancijos riba.

Buvo atlikti bent penki kontroliniai gabapentino veiksmingumo tyrimai, kurių dozės svyravo nuo 600 iki 1800 mg, ir keletas ilgalaikių vaistų saugumo tyrimų. Maždaug 20-30% pacientų, kurių priepuoliai yra atsparūs anksčiau paskirtiems vaistams, gabapentino pridėjimas turi gerą poveikį, ty sumažina traukulių pasireiškimo dažnį 50% ar daugiau lyginant su pradiniu lygiu. Klinikinė patirtis rodo, kad vaisto, vartojamo 2400-4800 mg per parą, dozė didina procentą asmenų, kurie geri atsako į vaistą, išlaikant palankų terapinį santykį, tačiau šiuos duomenis reikia patvirtinti kontroliuojamais tyrimais. Mažais klinikiniais tyrimais nebuvo įmanoma įrodyti gabapentino veiksmingumo nebuvimo, miokloninių ir atoninių priepuolių atvejais. Nors JAV nėra oficialiai patvirtintas vaistas, skirtas naudoti kaip monoterapija, buvo atlikti du gabapentino monoterapijos veiksmingumo tyrimai. Viename iš jų hospitalizuotų pacientų buvo atliktas greitas dozės dozės titravimas iki 3600 mg per parą, naudojant priešoperacinę stebėjimo technologiją. Monoterapija su gabapentinu pasirodė esanti efektyvesnė, palyginti su placebu, su daliniais ir antriniu būdu apibendrintais priepuoliais. Tačiau ambulatorinių tyrimų metu negalima įrodyti vaisto veiksmingumo. Manoma, kad tai galima paaiškinti tyrimu protokole pateiktais klaidingais skaičiavimais, nes didelė pacientų dalis pastebėjo priepuolių padidėjimą tarp karbamazepino vartojimo nutraukimo, kuris turėjo įtakos gabapentino veikimui.

Gabapentinas yra 100,300 ir 400 mg tabletėse. Skysta forma, skirta gerti ar parenteraliai vartoti, nėra sukurta. Gamintojas rekomenduoja 300 mg vieną kartą per parą pirmąją gydymo dieną, antrąją dieną - tą pačią dozę, bet du kartus per parą; nuo trečios dienos narkotikas imamas tris kartus per dieną. Tačiau greitesnis dozės titravimas, pavyzdžiui, jei gydymas prasideda nuo 300 mg dozės 3 kartus per dieną, paprastai yra gerai toleruojamas. Esant geram toleravimui, paros dozę galima didinti po 300 mg kas 3-7 dienas, kol bus pasiektas poveikis, paprastai iki 1800 mg per parą. Vis dėlto klinikinė patirtis rodo, kad kai kuriems pacientams didesnės dozės yra veiksmingos - 3600 mg per parą ar daugiau. Nors stebint vaisto koncentraciją serume nepadeda pasirinkti veiksmingos dozės, kartais nusprendžiama įvertinti paciento atitiktį ar kitas indikacijas. Terapinės koncentracijos diapazonas yra nuo 2 iki 10 μg / ml. Gabapentino Be to, kaip taisyklė, nereikalauja dozės koreguoti kitų vaistų nuo epilepsijos, nors jie turėtų būti individualizuotas. Kai pridedant gabapentiną kitais vaistais yra kartais stebimas farmakodinaminę sąveiką (pvz, galvos svaigimas amplifikacija, kai pridedamas prie karbamazepino arba gabapentinas padidinti mieguistumo gabapentino kartu su daugeliu kitų vaistinių preparatų nuo epilepsijos), net jei narkotikų koncentracija kraujyje nesikeičia. Gavus gabapentino paprastai ne dažnam stebėsenos atlikti kraujo tyrimus reikia, tačiau kai kurie gydytojai mano esant tikslinga kartkartėmis atlikti klinikinius kraujo tyrimus ir ištirti kepenų fermentų lygį.

Toksikologiniai tyrimai gyvūnams rodo, kad gabapentinas yra gerai toleruojamas žiurkėms su ūmaus skyrimui 8 g / kg dozėmis beždžionių ir - esant 1,25 g / kg dozę. Vyras Wistar gabapentinas pastebėjo auglių augimą iš kasos acinarinių ląstelių, kurie laikomi hiperplazija ar gerybine navika. Tačiau šie navikai neturi įtakos mirtingumui ir, regis, yra konkrečiai rūšiai būdinga komplikacija. Nėra įrodymų, kad žmonės, vartojantys gabapentiną, padidina kasos vėžio atsiradimo riziką.

Nuo dozės priklausomas šalutinis poveikis yra mieguistumas, ataksija, galvos svaigimas, nuovargis. Kai kuriais atvejais pastebimi virškinimo trakto sutrikimai. Dvigubai akluose placebu kontroliuojamuose tyrimuose pacientai, vartoję gabapentiną, dažniau (<5%) neišdavė placebą, o tai rodo puikų vaisto toleravimą.

Iki šiol gabapentino vartojimo patirtis yra apie 450 000 pacientų metų. Nors yra keletas šalutinių šalutinių reiškinių, įskaitant odos bėrimus ir kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimą, pranešimų, rimtos alerginės reakcijos yra labai retos. Šio vaisto saugumo laipsnis nėštumo metu nėra žinomas. Paprastai gababentinas gerokai viršija kitus antiepilepsinius vaistus gabenamumui ir saugumui.

Lamotriginas

Lamotriginas - 3,5-diamino-6-2,3-dichlorfenil-1,2,4-triazinas - dar vienas neseniai atsiradęs vaistas nuo epilepsijos. Iš pradžių jis buvo sukurtas kaip folio rūgšties sintezės inhibitorius, nes manoma, kad šis poveikis yra susijęs su fenitoino ir fenobarbitalio antiepilepsiniu poveikiu. Bet dabar tapo akivaizdu, kad poveikis folio rūgšties mainams nėra pagrindinė lamotrigino veikimo mechanizmas.

Lamotriginas blokuoja didžiausią elektrošoką sukeliamus priepuolius, laboratorijos gyvūnų gyvūnams jautrių traukulių priepuolį. Be to, jis turi pentylentetetrazolo priepuolių poveikį, nors ir gana silpnas.

Lamotriginas blokuoja ilgalaikį aukšto dažnio neuronų išsiskyrimą taip pat, kaip ir fenitoinas ir karbamazepinas. Manoma, kad šis poveikis paaiškinamas veikimu, susijusiu su potencialiai priklausančiais neuronų natrio kanalais ir ląstelės ugniai atsparaus laikotarpio pailgėjimu. Lamotriginas taip pat slopina glutamato išsiskyrimą, kuris rodo galimą neuroprotektyvų lamotrigino poveikį. Akivaizdu, kad jis neveikia smegenyse esančių chloro kanalų, taip pat GABAergic, dopaminerginių, noradrenerginių, muskarininių ir adenozinų sistemų.

Lamotriginas gerai absorbuojamas, kai jis vartojamas per burną (tiek su maistu, tiek be jo). Jo biologinis prieinamumas yra beveik 100%. Koncentracija serume pasiekia piką 2-3 valandas po vaisto vartojimo. Lamotriginas yra 55% siejamas su serumo baltymais. Jo paskirstymo tūris yra 0,9-1,3 l / kg. Lamotriginas metabolizuojamas kepenyse, daugiausia konjuguojamas su gliukurono rūgštimi. Jo pagrindinis metabolitas, 2-N-gliukurono rūgšties konjugatas, išsiskiria su šlapimu. Lamotrigino eliminacija yra linijinė atsižvelgiant į dozę, kuri atitinka pirmosios eilės kinetiką.

Nors lamotrigino turi tik minimalų poveikį kitų vaistų nuo epilepsijos lygio serume, tai didinant arba slopina kepenų fermentų aktyvumą, gali žymiai paveikti vaisto metabolizmą. Tokiu būdu, monoterapija eliminacijos lamotriginas yra 24 valandos, bet kartu su indukuoja kepenų fermentų (pvz, fenitoinas, fenobarbitalis ir karbamazepinas), pusinės eliminacijos laikotarpį sumažinti iki 12 valandų. Priešingai, valproinės rūgšties, - kepenų mikrosomų fermentų sistema inhibitorius - tęsiasi lamotriginas eliminacijos periodas iki 60 valandų. Taigi, lamotrigino dažnis per dieną priklauso nuo vaistų, su kuriais jie yra sujungti. Nors lamotriginas sukelia savo metabolizmą, lieka neaišku, ar tai yra kliniškai reikšminga.

Jungtinėse Amerikos Valstijose lamotriginas buvo įvežtas į klinikinę praktiką 1994 m., Tačiau kitose šalyse jis buvo naudojamas anksčiau. Jungtinėse Amerikos Valstijose atlikti klinikiniai tyrimai patvirtino, kad lamotriginas veiksmingas kaip dalinis ir antrinio generalizuoto priepuolio adjuvantas. Trijų didelių tyrimų duomenimis, 20-30% pacientų priepuolių dažnis sumažėjo daugiau nei 50%, palyginti su pradine. Vidutiniškai, vartojant 300-500 mg dozę per parą, priepuolių dažnis sumažėjo 25-35%. Keli neseniai atlikti klinikiniai tyrimai parodė, kad lamotriginas taip pat gali būti vartojamas kaip monoterapija. Maži klinikiniai tyrimai ir klinikinė patirtis rodo, kad jis gali būti efektyvus ne tik dėl dalinių ir antrinių generalizuotų priepuolių, bet ir dėl absentų, miokloninių, atoninių ir polimorfinių priepuolių. Klinikinis tyrimas taip pat parodė, kad lamotriginas veiksmingas Lennox-Gastaut sindromu. Nors vaistas dažniausiai naudojamas daliniuose ir antriniu būdu apibendrintuose priepuoliuose, kai kurie gydytojai mano, kad tai naudinga alternatyva pirminėms generalizuotoms traukuliai, kurie yra atsparūs įprastam gydymui. Yra atskiros ataskaitos apie vaisto vartojimą neepilepsinių sutrikimų atvejais, įskaitant lėtinį skausmo sindromą, bipolinį sutrikimą, judėjimo sutrikimus, neurodegeneracines ligas. Tačiau formaliai lamotrigino veiksmingumas ir saugumas tokiomis sąlygomis nebuvo įrodytas.

Lamotriginas yra 25, 100, 150 ir 200 mg tabletėse. Su monoterapija veiksminga dozė paprastai yra 300-500 mg per parą. Kai kartu su valproine rūgštimi, kuri gali padvigubinti vaisto koncentracija serume, renkantis dozę reikia laikytis apatinės ribos šiame intervale, tačiau vis dar nėra aiškiai apibrėžta viršutinė ribinė dozė asortimentas. Kai kuriais atvejais ji skiriama 1 g / paros dozėje ir dar didesnė dozė. Nors vaisto koncentracija kraujo serume yra prastai koreliuota su terapiniu ar toksiniu poveikiu, patirtis rodo, kad ji turi būti palaikoma nuo 2 iki 10 μg / ml (pagal kitus duomenis - nuo 2 iki 20 μg / ml).

Gydymą lamotriginu reikia pradėti palaipsniui, kad būtų išvengta odos išbėrimo. Gamintojas rekomenduoja, kad vyresni kaip 16 metų pacientai pradeda gydyti 50 mg doze per parą, po 2 savaičių dozė didinama iki 100 mg per parą. Ši dozė taip pat saugoma 2 savaites, po to kas dvi savaites padidinama iki 100 mg. Jei titravimas yra per greitas, gali pasireikšti odos bėrimas. Kai lėčiau didinti Gydymas pradedamas nuo 25 mg, kurios buvo paimti 1 savaitę ir tada dozė yra didesnė, 25 mg per savaitę, kol pasiekiama 100-200 mg / per dieną doze. Po to eikite į 100 mg tabletes ir tada dozę padidinkite 100 mg per parą kas 2 savaites, kol pasiekiamas norimas klinikinis poveikis. Jeigu pacientas gauna vienu metu valproinės rūgšties, lamotrigino pradėti gydymą su 25 mg per parą dozės, po 2 savaičių pereiti prie paros dozė 25 mg, ir vėl po 2 savaičių tęsti toliau didinti 25-50 mg kas 1-2 savaites dozė iki klinikinis poveikis. Ne dozės didinimo laikotarpiu gydymą lamotriginu su kitais vaistais nuo epilepsijos paprastai yra tęsiamas tą pačią dozę, ir tik po to, kai lamotriginas dozė pasiekia mažesnę ribinę spektrą veiksmingų dozių (200-300 mg / per dieną), pradedant nuo dozės patikslinimo arba panaikinimo kitais būdais. Lamotriginas gali būti skiriamas vieną kartą per parą, vartojant monoterapiją ir kartu su valproine rūgštimi. Kai ji derinama su fenitoino, fenobarbitalio, karbamazepino, felbamato, ir kitų narkotikų, kurie indukuoja kepenų mikrosomų fermentų lamotriginas du kartus per parą.

Pagrindinis nepageidaujama reakcija vartojant lamotriginą - odos bėrimas, kuris gali būti iš paprasto tymus panašus ar viso kūno makulopapulinis bėrimas ar daugiau plačiai ir sunkų sužalojimą pagal tipą daugiaformę eritemą, Stevens-Johnson sindromas arba toksinė epidermio nekrolizė formą. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu suaugusiųjų odos komplikacijų dažnis buvo 10% (placebo grupėje - 5%). Reikėtų pažymėti, kad šis skaičius atitinka kai kurių klinikinių karbamazepino ir fenitoino tyrimų rezultatus. Neseniai buvo įspėjimas apie rimtų odos komplikacijų atsiradimą vaikams, nes jie gali būti jautresni lamotriginui. Tai gali būti išreikšta Stevenso-Džonsono sindromo ar toksinės epidermio nekrolizės vystymu. Keliose mažų klinikinių tyrimų, sunkių odos komplikacijų dažnis pasiekė 1 iš 40 vaikų, o visai grupei - 1 200. Todėl, prieš skiriant narkotikų gatves iki 16 metų pacientams ir jų šeimoms turėtų būti įspėti apie odos išbėrimus galimybe, gauti juos informuoti sutikti naudoti vaistą. Lamotrigino kartu su valproine rūgštimi padidėja bėrimų rizika. Suaugusiems, iš išbėrimo tikimybė priklauso nuo dozės didinimo norma, kartais jie išnyksta mažesnėmis dozėmis ir tada lėčiau titravimo nuo dozės.

Pagrindinis su dozėmis susijusių lamotrigino toksinis poveikis yra susijęs su centrinės nervų sistemos funkcijos sutrikimu ir apima ataksiją, diskomfortą, galvos svaigimą, sumaištį ir nuovargį. Kartais yra pykinimas ir vėmimas. Tyrimuose, kuriuose buvo įvertinta, kaip anksčiau vartojamos lamotrigino veiksmingumas priešepilepsinius vaistus, 10% pacientų turėjo nutraukti vaisto vartojimą (papildomai vartojant placebą, šis skaičius buvo 8%). Europos monoterapijos tyrime buvo pastebėtas geras vaisto toleravimas, vienintelis gana reikšmingas šalutinis poveikis buvo odos išbėrimas. Reti pastebimi hematologiniai ir hepatotoksiniai komplikacijos su lamotriginu. Kitas šalutinis poveikis, paprastai retas, apima deliriumą, deliriumą, choreoatetozę, lyibido ir lytinių funkcijų pasikeitimus, paradoksalu padidėjusį priepuolių dažnį. Toksikologinių tyrimų metu šunims lamotriginas sukėlė širdies ritmo sutrikimus, matyt, dėl to, kad veikė N-2-metilkonjugatas, kuris žmonėms nesusijęs. Nors yra keletas pranešimų apie širdies ritmo sutrikimų atvejus žmonėms, šios komplikacijos paplitimas nėra didelis.

Lamotriginas yra 25, 100, 150 ir 200 mg tabletėse ir kramtomose 5 ir 25 mg tabletėse. Vaistas nėra išleistas tirpale. Nors JAV, lamotrigino nėra oficialiai patvirtintas vartoti pacientams, jaunesniems kaip 16 metų (išskyrus tuos atvejus, Gastaut sindromu Lennoksa-), kitose šalyse jis naudojamas šioje amžiaus grupėje. Vaikams, gaunančių kepenų fermentų induktoriai be valproinės rūgšties, lamotriginas gydymą reikia pradėti nuo 2 mg / kg / per parą. Po dviejų savaičių, jis buvo padidintas iki 5 mg / kg / per dieną, o po dviejų savaičių pradeda statyti 2-3 mg / kg / per parą dozę kas 1-2 savaites pasiekti klinikinį poveikį. Palaikomoji dozė paprastai svyruoja nuo 5 iki 15 mg / kg per parą. Monoterapijai rekomenduojama per pirmąsias dvi savaites vartoti 0,5 mg / kg / per dieną, tada dar dvi savaites - 1 mg / kg / per dieną, po kurio dozė buvo palaipsniui didinama iki 2-10 mg / kg / per dieną. Kai ji derinama su valproinės rūgšties, lamotriginas gydymas vaikams turėtų pradėti nuo 0,2 mg / kg / per dieną (dvi savaites), tada, dozė padidinama iki 0,5 mg / kg / per dieną, kuris taip pat yra vartojama dvi savaites po to dozė yra padidinama po 0,5-1 mg / kg per parą kas 1-2 savaites, kol bus pasiektas klinikinis poveikis. Palaikomoji dozė paprastai yra nuo 1 iki 15 mg / kg per parą. Paprastai dienos dozė yra padalinta į dvi dozes.

Topiramatas

Topiramatas 2,3: 4,5-bis-O- (1-metiletilvden) -beta-0-fruktopyrazono sulfamatas - smarkiai skiriasi nuo kitų antiepileptinių agentų cheminės struktūros. Jis buvo sukurtas RW Johnson Farmacijos tyrimų instituto bendradarbiaujant su Nacionalinių sveikatos institutų (JAV) epilepsijos departamentu. Topiramatas yra naudojamas dalinai ir antriniu būdu apibendrintiems priepuoliams, tačiau jis gali būti naudingas daugeliui priepuolių. Kai kuriais atvejais jo naudojimas gali būti ribotas dėl galimos neigiamos įtakos pažinimo funkcijai.

Topiramatas yra aktyvus nuo didžiausių elektrošokų sukeltų traukulių žiurkėms, o mažesniu mastu - su pentylentetetrazoliu, bikukulinu ar pikrotoksinu sukeltais priepuoliais. Nors topiramatas slopina karboanhidrazę, akivaizdu, kad šis poveikis nėra pagrindinis jo antiepilepsinio poveikio mechanizmas. Dar svarbiau yra jo gebėjimas padidinti GABA-medijuojamą chloro jonų stimuliavimą į ląstelę ir blokuoti glutamato receptorių AMPA potipį smegenyse.

Topiramatas gerai absorbuojamas išgėrus (su maistu arba be jo). Maksimali koncentracija serume pasiekiama po 2-4 valandų po vartojimo. Maždaug 15% vaisto prisijungia prie serumo baltymų. Kepenyje metabolizuojamas tik nedidelis topiramato kiekis, o maždaug 80% šio vaisto išsiskiria nepakitęs šlapime. Kadangi pusinės eliminacijos laikas yra 18-24 valandos, vaistą reikia vartoti du kartus per parą. Terapinės vaisto koncentracijos kraujyje diapazonas dar nėra nustatytas. Fenitoinas ir karbamazepinas didina vaisto klirensą ir todėl sumažina jo koncentraciją serume. Savo ruožtu topiramatas padidina fenitoino ir karbamazepino koncentraciją apie 20%, bet sumažina estrogenų kiekį kraujyje.

Topiramatas buvo tiriamas daugiausia kaip vaistas dalinių ir antrinių generalizuotų priepuolių gydymui. Trijų daugiacentrinių, dvigubai aklo kontroliuojamų tyrimų metu topiramatas buvo papildytas anksčiau paskirtais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos ir lanksčiais dozėmis nuo 20 iki 1000 mg per parą. Kituose tyrimuose topiramatas tirtas esant dozėms iki 1600 mg per parą. Rezultatai rodo, kad vaisto veiksmingumas yra ne daug padidėjo didinti 400 mg / per parą dozė, priešingai gabapentino ir lamotrigino, kuri buvo išbandyta dozėmis žymiai mažesnės nei tie, kurie yra laikomi optimalus klinikinėje praktikoje. Didesnės kaip 400 mg dozės per parą topiramatas gali sukelti rimtų šalutinių reiškinių, tokių kaip sumišimas ar lėtėjimas, tačiau veiksmingumas nepadidėja. Iš šios taisyklės, žinoma, yra išimčių.

Maži klinikiniai tyrimai ir individualūs klinikiniai stebėjimai rodo, kad topiramatas turi platų antiepilepsinio aktyvumo spektrą ir gali būti veiksmingas absentų, atoninių, miokloninių ir toninių priepuolių metu. Tačiau vaistų veiksmingumas šiuose epilepsijos variantuose turi būti įrodytas kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose. Pastaraisiais metais buvo įrodyta, kad topiramatas gali būti efektyvus vaikams, sergantiems infantiliu spazmu ir Lennox-Gastaut sindromu, atspariu kitoms vaistų nuo epilepsijos.

Gamintojas rekomenduoja pradėti gydymą topiramatu iš 50 mg dozės 2 kartus per dieną. Nepaisant to, daugelis klinicistų mano, kad pernelyg greitas dozės padidėjimas yra kupinas pažinimo sutrikimų vystymosi. Šiuo požiūriu gydymas paprastai pradedamas vartoti 25 mg per parą dozę, po to kas dvi savaites dozę didinama 25 mg. Kai kuriems suaugusiesiems vaistas turi gydomąjį poveikį, kai dozė yra 100 mg per parą, tačiau dubuo veiksmingas 200-400 mg / paros dozėmis. Paros dozę reikia suskirstyti į dvi padalintas dozes. Esant tokioms sąlygoms, maždaug 40-50% pacientų, kuriems atsparios gydymui, priepuoliai rodo, kad traukulių dažnis sumažėjo daugiau nei 50%, palyginti su pradine. Manoma, kad topiramatas gali būti veiksmingas kaip monoterapija, tačiau klinikiniai tyrimai, kurie tiria šią galimybę, dar nėra baigti.

Topiramato šalutinis poveikis daugiausia susijęs su jo poveikiu centrinei nervų sistemai. Tai apima sumaištį, mieguistumą, ataksiją, galvos svaigimą ir galvos skausmą. Šalutinio poveikio rizika yra didesnė vartojant kelis vaistus ir greitai dozuojant dozę. Vartojant topiramatą, kognityvinio sutrikimo dažnis siekia 30%. Jie susideda iš mąstymo ir kalbos lėtėjimo, atminties praradimo, kalbos supratimo, dezorientacijos ir kitų simptomų pažeidimo. Šie simptomai gali mažėti su laiku arba mažesne doze.

Yra keletas pranešimų apie virškinimo trakto disfunkciją, odos bėrimus, urolitiazę ir rimtas psichikos sutrikimų, susijusių su topiramato vartojimu. Topiramatas negali būti laikomas saugiu nėštumo metu. Parodyta, kad laboratoriniai gyvūnai gali sukelti vaisiaus defektų.

Topiramatas yra 25, 100 ir 200 mg tabletėse. Vaistas nėra paruoštas tirpale.

Benzodiazenai

Dažniausiai epilepsijos priepuolių gydymui naudojami benzodiazepinai yra diazepamas, klonazepamas, lorazepamas, klorazepatas. Šių vaistų pranašumas yra greitas veiksmas, dėl kurio nereikalaujama pakrauti (šoko) dozių. Preparatai diazepamo ir lorazepamo parenteraliniam (intraveniniam) vartojimui yra epilepsijos būklės pasirinkimo būdas. Benzodiazepinai paprastai nenaudojami ilgai gydomiems vaistiniais preparatais nuo epilepsijos, nes jų veiksmingumas mažėja po kelių savaičių vartojimo, todėl dozės didinimas reikalingas siekiant išlaikyti poveikį. Tačiau ilgalaikis benzodiazepinų vartojimas kartais turi būti atoninis, miokloninis arba atsparus kitiems priepuolių gydymo būdams, kai nėra jokių alternatyvų. Benzodiazepinų stiprinimas 1-2 dienų laikotarpiu yra naudingas tuo metu, kai smarkiai padidėja traukuliai. Šis metodas taip pat vartojamas tais atvejais, kai žinoma, kad po traukulių antrasis priepuolis gali pasireikšti greitai arba per menstruacijas. Paprastai, kaip vaistas nuo epilepsijos, diazepamas duodamas po 2-5 mg kas 4-6 valandas. Paprastai klonazepamas vartojamas 0,5-2 mg burnoje 3 kartus per parą. Lorazepamą galima vartoti 0,5-1,0 mg, jei būtina, pakartotinai, kol priepuoliai nesibaigia. Šiuo atveju dienos dozė gali siekti 4 mg per parą.

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

Palyginti neseniai gavau oficialų statusą narkotikų JAV dėl dalinių ir antriniais generalizuotais priepuoliais gydymo, ir veiksmų panašus į fenitoinas, karbamazepinas ir gabapentino profilio. Su absentais ir miokloninėmis traukomis šis vaistas pasirodo neveiksmingas. Apie 20-30% pacientų, atsparių kitiems priešuždegiminiams vaistams, reaguoja į tiagabiną. Vaistas gerai toleruojamas. Yra tik pavieniai pranešimai apie mieguistumą, mąstymo sutrikimus ir galvos svaigimą. Taip pat yra pranešimų apie priepuolių dažnumo padidėjimą, susijusių su tiagabinu priėmimo ir keletą sunkių psichikos sutrikimų, tačiau neaišku, ar šių poveikių su vartojate tiagabinu arba paaiškinti ligos sunkumo. Trumpam pusiau eliminuojamam laikotarpiui reikia 3-4 kartus per parą vartoti vaistą. Gydymas prasideda nuo 4 mg dozės per parą. Tada ji kas savaitę padidinama 4-8 mg, kol pasiekiamas poveikis, ne daugiau kaip 56 mg per parą.

Vigabatrin

Nors vigabatriną, kuris yra struktūrinis analogas GABA, naudojamas Europos šalyse nuo 1989 metų, tačiau 1997 metais jis gavo FDA patvirtinimą naudojimo Jungtinėse Amerikos Valstijose. Vigabatrinas, matyt, labiausiai veiksmingas dalinių ir antriniais generalizuotais priepuoliais, tačiau dažnai naudojamas ir kai kuriose kitose epilepsijos sindromų: pavyzdžiui, vaikams su kūdikystėje spazmai, kurie negali būti kontroliuojamas su kitais vaistais. Dažniausiai vigabatrinas skiriamas kaip papildomas vaistas pacientams, turintiems atsparių dalinių priepuolių; nors jis veiksmingas 40-50% šių pacientų. Paprastai jis yra geriau toleruojamas nei daugelis kitų vaistų nuo epilepsijos.

Vagabritino šalutinis poveikis yra galvos svaigimas, nepastovumas vaikščiojant, mieguistumas, mąstymo sutrikimai ir atmintis, nors bendras šalutinis poveikis yra mažiau pastebimas nei daugelis kitų tradicinių vaistų. Nedidelė pacientų dalis serga depresija ir kitomis sunkiomis psichikos komplikacijomis, kurios regresuoja, kai vaistas yra pašalinamas. Kai kurie pacientai, vartojantys vigabatriną, turi regos lauko defektus, galbūt dėl žalos optiniams nervams ar tinklainei, kurie gali būti negrįžtami. Šių toksikologinių tyrimų su gyvūnais metu narkotikų registravimas Jungtinėse Amerikos Valstijose buvo atidėtas, nes šis vaistas sukelia mielino edemą smegenyse. Nors ši manifestacija buvo pastebėta, vartojant didelę vaisto dozę žiurkėms ir šunims, o galbūt ir beždžionėms, panašios komplikacijos nebuvo žmonėms. Šis poveikis yra grįžtamasis ir nustatomas magnetinio rezonanso vaizdavimu ir sukeltų potencialų tyrimu. Apskaičiuota, kad vaisto klinikinė patirtis yra daugiau kaip 200 000 pacientų metų, tačiau nebuvo užregistruota jokių mielino pažeidimų atvejų. Gydymas prasideda nuo 500 mg dozės 2 kartus per dieną, po to jis keliamas kelias savaites, kol pasiekiamas poveikis. Daugeliu atvejų efektinė dozė yra 2000-3000 mg per parą (2 dalimis).

Kiti vaistai epilepsijai gydyti

Ji šiuo metu atlieka klinikinius tyrimus kelių kitais vaistais nuo epilepsijos, įskaitant zonisamidui, remacemido, UCV L059, losigamona pregabalinas, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. Labai tikėtina, kad visi šie produktai bus įdėti į bendrosios praktikos, nes bet kokio naujo vaisto turi įrodyti aiškius privalumus veiksmingumo, saugumo, toleravimo, naudojimo paprastumas, kaina šiuo metu naudojamų agentų.

Nors nė vienas iš neseniai sukurtų vaistų neturi reikšmingų pranašumų prieš tradicinius vaistus, pacientams, sergantiems epilepsija, šiuo metu yra daugiau galimybių rinktis vaistų terapiją nei prieš 5-10 metų. Kadangi klinikinė šių vaistų vartojimo patirtis yra praturtintas, bus sukurtas saugesnis ir efektyvesnis epilepsijos gydymas.