Antifosfolipidinis sindromas

Antifosfolipidų sindromui (APS) būdingas specifinis klinikinių ir laboratorinių simptomų kompleksas, įskaitant venų ir (arba) arterijų trombozę, įvairias akušerinės patologijos formas (daugiausia įprastinį persileidimą), trombocitopeniją, taip pat kitus neurologinius, hematologinius, odos, širdies ir kraujagyslių sistemos sindromus, kai kraujyje cirkuliuoja antifosfolipidų antikūnai (aPL). APL apima vilkligės antikoaguliantą (LA) ir antikūnus prieš kardiolipiną (aCL), kurie reaguoja su neigiamai įkrautų membranų fosfolipidų arba fosfolipidus surišančių baltymų (beta2-glikoproteino-1, aneksino V) antigeniniais determinantais.

APS pasireiškia atskirai arba kartu su kitomis autoimuninėmis ligomis, ypač sistemine raudonąja vilklige (SRV).

APS apibrėžiamas remiantis 2006 m. Sidnėjuje priimtais tarptautinės klasifikacijos konsensuso kriterijais [ 1 ]. Reikalingi klinikiniai kriterijai, tokie kaip kraujagyslių (venų ar arterijų) trombozė arba sergamumas nėštumo metu, ir laboratorinis kriterijus, pagrįstas nuolatiniais antifosfolipidiniais antikūnais, esančiais du ar daugiau kartų bent 12 savaičių intervalu. Laboratoriniuose kriterijuose priimtini antifosfolipidiniai antikūnai yra vilkligės antikoaguliantas (LAC), antikardiolipinas (aCL) ir anti-β2-glikoproteinas I (anti-β2 GPI) IgG ir IgM.

Epidemiologija

Praneštas metinis APS paplitimas buvo 2,1 iš 100 000 žmonių, o apskaičiuotas paplitimas buvo 50 iš 100 000 gyventojų [ 2 ].

Pasak amerikiečių autorių, antifosfolipidinio sindromo dažnis populiacijoje siekia 5 %. Tarp pacienčių, patyrusių įprastinį persileidimą, antifosfolipidinis sindromas yra 27–42 %, kitų tyrėjų duomenimis – 30–35 %, o negydant, embriono/vaisiaus žuvimas stebimas 85–90 % moterų, kurioms nustatyti autoantikūnai prieš fosfolipidus. Antrinio antifosfolipidinio sindromo dažnis moterims yra 7–9 kartus didesnis nei vyrams, o tai tikriausiai paaiškinama didesniu moterų polinkiu sirgti sisteminėmis jungiamojo audinio ligomis.

Išskirtinė antifosfolipidinio sindromo gydymo svarba yra ta, kad pagrindinė ligos komplikacija yra trombozė. Ypač svarbu, kad:

• 22% moterų, sergančių antifosfolipidiniu sindromu, yra sirgusios tromboze, 6,9% - smegenų kraujagyslių tromboze;
• 24 % visų trombozinių komplikacijų atsiranda nėštumo ir pogimdyminio laikotarpio metu.

Trombozinių komplikacijų rizika padidėja nėštumo metu ir pogimdyminiu laikotarpiu, nes hipervolemijos fone fiziologiškai padidėja kraujo krešėjimo potencialas.

Priežastys antifosfolipidinis sindromas

Antifosfolipidinis sindromas gali būti pirminis, kai nėra autoimuninės ligos požymių, arba antrinis dėl autoimuninių procesų, tokių kaip sisteminė raudonoji vilkligė (SRV), 40 % atvejų.[ 3 ]

Nepaisant aktyvių APS vystymosi mechanizmų tyrimų, šios ligos etiologija lieka neaiški. Yra žinoma, kad kai kuriais atvejais infekciniai agentai gali sukelti aPL gamybą. [ 4 ]

APL titrų padidėjimas stebimas virusinių infekcijų [hepatito C viruso, ŽIV, citomegaloviruso, adenoviruso, juostinės pūslelinės viruso (Herpes zoster), raudonukės, tymų ir kt.], bakterinių infekcijų (tuberkuliozės, stafilokokinių ir streptokokinių infekcijų, salmoneliozės, chlamidijos), spirochetozės (leptospirozės, sifilio, boreliozės), parazitinių infekcijų (maliarijos, leišmaniozės, toksoplazmozės) fone.

Genetiniai rizikos veiksniai, pavyzdžiui, krešėjimo faktorių mutacijos, padidina su antifosfolipidiniais antikūnais susijusios trombozės riziką. Pranešta, kad HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 ir C4 nuliniai aleliai yra susiję su antifosfolipidiniu sindromu.[ 5 ] Šeimos ir populiacijos tyrimai parodė, kad lokusai, labiausiai tikėtini dėl jautrumo aPL ir APS išsivystymui, yra HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 ir DQ8, o ypač tie, kurie labiausiai reprezentuojami keliose etninėse grupėse, atrodo, yra HLA-DR4 ir HLA-DRw53.[ 6 ]

Vienas pirmųjų genetinių antifosfolipidinio sindromo rizikos veiksnių, atrastų už HLA srities ribų, buvo β2GPI geno polimorfizmas. Naujausia metaanalizė [ 7 ] nustatė ryšį tarp β2GPI Val/Leu247 polimorfizmo ir antifosfolipidinio sindromo, o funkciniai tyrimai nustatė koreliaciją tarp šio varianto ir antikūnų prieš β2GPI gamybos [ 8 ].

Kiti genai, kurie gali turėti įtakos APS etiologijai, yra genai, dalyvaujantys uždegiminėje reakcijoje, tokie kaip Toll-like receptorius 4 (TLR4) ir Toll-like receptorius 2 (TLR2) [ 9 ], [ 10 ], taip pat trombocitų adhezijoje, tokie kaip integrino subvienetas alfa 2 (GP Ia) ir integrino subvienetas beta 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] pacientams, patyrusiems trombozinių reiškinių. Kiti genai yra genai, dalyvaujantys kraujo krešėjimo kaskadoje, tokie kaip baltymo C receptorius (PROCR) ir nuo Z priklausomas baltymo inhibitorius (ZPI) [ 13 ], [ 14 ].

22 tyrimuose iš viso buvo rasti 16 genų, susijusių su tromboziniu PAPS: PF4V1 (trombocitų faktoriaus 4 variantas 1), SELP (selektinas P), TLR2 (Toll-panašus receptorius 2), TLR4 (Toll-panašus receptorius 4), SERPINE1 (Serpinas). Šeimos narys E1), B2GP1 (beta-2-glikoproteinas I), GP Ia (integrino alfa 2 subvienetas), GP1BA (trombocitų glikoproteino Ib alfa subvienetas), F2R (krešėjimo faktoriaus II receptorius), F2RL1 (krešėjimo faktoriaus II receptoriaus tipo receptorius 1), F2 (krešėjimo faktorius II), TFPI (audinių faktoriaus kelio inhibitorius), F3 (krešėjimo faktorius III), VEGFA (kraujagyslių endotelio augimo faktorius A), FLT1 (su FMS susijusi tirozino kinazė 1) ir TNF (naviko nekrozės faktorius). [ 15 ], [ 16 ]

Pathogenesis

Patogenezė pagrįsta veninėmis ir arterinėmis trombozėmis (neuždegiminėmis), kurios gali atsirasti bet kurioje kraujagyslių lovos dalyje.

Nepaisant aktyvių antifosfolipidinio sindromo patogenezės tyrimų, vis dar nežinoma, ar vien aPL buvimas lemia trombozės išsivystymą, kodėl trombozė nepasireiškia kai kuriems pacientams, kuriems yra padidėjęs aPL titras, ir kodėl katastrofiškas antifosfolipidinis sindromas neišsivysto visais atvejais. Siūloma dviejų veiksnių hipotezė aPL buvimą laiko potencialiu trombozės rizikos veiksniu, kuris realizuojasi esant kitam trombofiliniam faktoriui.

Yra pirminės (genetiškai nulemtos) ir antrinės (įgytos, simptominės) trombofilijos formos, kurios viena nuo kitos skiriasi etiologija, hemostazės sutrikimų pobūdžiu, komplikacijomis ir prognoze, reikalaujančios diferencijuoto požiūrio į prevenciją ir gydymą, tačiau dažnai pasireiškiančios panašiomis klinikinėmis apraiškomis.

Pirminiai (genetiškai nulemti) ir įgyti trombofilijos variantai pacientams, sergantiems venų tromboze

Pirminė (genetiškai nulemta) trombofilija: -

• kraujo krešėjimo faktoriaus V (V faktoriaus Leideno) geno polimorfizmas G1691A;
• protrombino geno (II kraujo krešėjimo faktoriaus) polimorfizmas G20210A;
• homozigotinis 677TT genotipas metilentetrahidrofolato reduktazę koduojančiame gene;
• natūralių antikoaguliantų trūkumas [antitrombinas III (AT III), baltymai C ir S];
• lipnių trombocitų sindromas;
• hiperhomocisteinemija;
• padidėjęs VIII krešėjimo faktoriaus aktyvumas arba kiekis;
• retos priežastys (disfibrinogenemija, XII, XI faktorių, heparino kofaktoriaus II, plazminogeno trūkumas).

Įgytos būklės:

• piktybiniai navikai;
• chirurginės intervencijos;
• traumos (ypač ilgųjų kaulų lūžiai);
• nėštumas ir pogimdyminis laikotarpis;
• geriamųjų kontraceptikų vartojimas, pakaitinė terapija po menopauzės;
• imobilizacija;
• mieloproliferacinės ligos (tikra policitemija, trombocitemija, mieloproliferaciniai pokyčiai, esencialinė trombocitemija);
• hiperhomocisteinemija;
• stazinis širdies nepakankamumas;
• nefrozinis sindromas (AT III netekimas su šlapimu);
• hiperviskoziškumas;
• makroglobulinemija (Waldenstromo liga);
• mielomos liga;
• antifosfolipidinis sindromas;
• nuolatinis centrinis veninis kateteris;
• uždegiminė žarnyno liga;
• nutukimas.

APS, kaip hematogeninės trombofilijos variantas (pagrindinis kriterijus yra venų trombozė), yra dažna hematogeninės trombofilijos forma. Jos dalis tarp įvairių lokalizacijų flebotrombozės svyruoja nuo 20 iki 60 %. Tačiau tikrasis APS paplitimas pacientų, sergančių venų tromboze, populiacijoje lieka neaiškus. Šiuo metu APS yra bendra medicininė problema, kurios tyrimai jau seniai peržengė reumatinių ligų, ypač sisteminės raudonosios vilkligės (SRV), ribas, kurioje ši autoimuninės hematogeninės trombofilijos forma buvo ištirta labiausiai. Dėl klinikinių apraiškų nenuspėjamumo ir įvairovės APS galima vadinti viena paslaptingiausių hematogeninės trombofilijos formų vidaus ligų klinikoje.

APS trombozines būkles gali sukelti šie mechanizmai.

Fiziologinių antikoaguliantų baltymų C ir B, AT III aktyvumo slopinimas (heparino priklausomos aktyvacijos sumažėjimas), dėl kurio atsiranda trombinemija.

Fibrinolizės slopinimas:

• plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus (PA1) padidėjimas;
• XII faktoriaus priklausomos fibrinolizės slopinimas/

Endotelio ląstelių aktyvacija arba pažeidimas:

• sustiprina endotelio ląstelių prokoaguliantinį aktyvumą;
• padidėjusi audinių faktoriaus ir adhezijos molekulių raiška;
• sumažėjusi prostaciklino sintezė;
• didinant von Willebrando faktoriaus gamybą;
• trombomodulino funkcinio aktyvumo sutrikimas, endotelio ląstelių apoptozės indukcija.

Trombocitų aktyvaciją ir agregaciją sukelia aPL sąveika su trombocitų membranų paviršių baltymų-fosfolipidų kompleksais, padidėjusi tromboksano sintezė ir padidėjęs trombocitus aktyvuojančio faktoriaus kiekis.

Antiendotelio antikūnų ir antikūnų prieš beta-glikoproteiną-1 gebėjimas reaguoti su įvairiais intravožtuvinių kapiliarų ir paviršinio endokardo endotelio ląstelių membranos antigenais, sukeliant histiocitinę-fibroplastinę vožtuvų infiltraciją, židininę fibrozę ir kalcifikaciją bei vožtuvų deformaciją.

Eksperimentiniame aPL sukelto vaisiaus žūties modelyje gauti duomenys, patvirtinantys didelę naviko nekrozės faktoriaus-a (TNF-a) svarbą šiame.

Simptomai antifosfolipidinis sindromas

APS klinikiniai požymiai [ 17 ]

Dažnas (>20 % atvejų)

• Veninė tromboembolija.
• Trombocitopenija.
• Persileidimas arba vaisiaus netekimas.
• Širdies priepuolis arba praeinantis smegenų išemijos priepuolis.
• Migrena.
• Livedo tinklelis.

Reti (10–20 % atvejų)

• Širdies vožtuvų liga.
• Preeklampsija arba eklampsija.
• Priešlaikinis gimdymas.
• Hemolizinė anemija.
• Išeminė širdies liga.

Labai reti (<10 % atvejų)

• Epilepsija.
• Demencija.
• Chorėja.
• Tinklainės arterijos užsikimšimas.
• Plautinė hipertenzija.
• Kojos veninė opa.
• Gngrenas.
• Osteonekrozė.
• Nefropatija.
• Mezenterinė išemija.

<1 % atvejų

• Antinksčių kraujavimas.
• Skersinis mielitas.
• Budd-Chiari sindromas.
• Sneddono sindromas.
• Kvėpavimo distreso sindromas.
• Addisono sindromas.
• Regeneracinė mazgelinė kepenų hiperplazija.
• Osteonekrozė.
• Odos nekrozė.

Nors APS širdies apraiškos nėra įtrauktos į šios ligos diagnostinius kriterijus, širdies pažeidimai išlieka svarbiomis netrombozinės vaskulopatijos apraiškomis ir gali svyruoti nuo besimptomių vožtuvų pažeidimų iki gyvybei pavojingo miokardo infarkto.

Antifosfolipidinio sindromo kardiologinės apraiškos

Diagnozė	APS pasireiškimo dažnis, %
Vožtuvų patologija. Vegetacijos (pseudoinfekcinis endokarditas). Vožtuvų lapelių sustorėjimas, fibrozė ir kalcifikacija. Vožtuvų disfunkcija (dažniausiai nepakankamumas).	- Daugiau nei 1 Daugiau nei 10 Daugiau nei 10
Miokardo infarktas: stambiųjų vainikinių arterijų šakų trombozė, intramiokardinė trombozė, restenozė po vainikinių arterijų šuntavimo operacijos, restenozė po perkutaninės transliuminalinės koronarinės angioplastikos.	Daugiau nei 1 Daugiau nei 1
Sutrikusi sistolinė arba diastolinė skilvelių funkcija (lėtinė išeminė disfunkcija)	Daugiau nei 1
Intrakardinė trombozė	Mažiau nei 1
Arterinė hipertenzija	Daugiau nei 20
Plautinė hipertenzija	Daugiau nei 1

Arterinė hipertenzija sergant antifosfolipidiniu sindromu

Dažnas klinikinis antifosfolipidinio sindromo požymis (iki 28–30 %). Jį gali sukelti intrarenalinė išemija dėl trombinės mikroangiopatijos, didelių inkstų kraujagyslių trombozė, inkstų infarktas, pilvo aortos trombozė. Dažnai APS metu arterinė hipertenzija yra labili, kai kuriais atvejais – stabili piktybinė. Klinikams svarbus arterinės hipertenzijos derinys su tokiu būdingu odos pažeidimu kaip tinklinė livedo ir smegenų kraujagyslių trombozė, kuri vadinama Sneddono sindromu.

Širdies vožtuvų pažeidimai nustatomi 30–80 % pacientų, sergančių tiek APS, tiek pirminiu APS. Vožtuvų lapelių (mitralinio vožtuvo taurėje) sustorėjimas yra dažniausia širdies liga sergančių pacientų, sergančių teigiama APL, net ir nesant kraujagyslių ar akušerinės patologijos, tiek pirminio, tiek antrinio APS (sergant SLE), atveju. Trikuspidinio vožtuvo sustorėjimas pasireiškia maždaug 8 % atvejų. Manoma, kad vožtuvų pažeidimai dažnesni sergant pirminiu APS ir yra susiję su aPL titru. Vožtuvų pažeidimai sergant APS yra panašūs į tuos, kurie atsiranda sergant SLE: vožtuvų lapelių sustorėjimas (daugiau nei 3 mm), asimetriniai mazginiai dariniai palei vožtuvo uždorio kraštą arba ant mitralinio ir (arba) skilvelių aortos vožtuvų paviršiaus. Pokyčiai gali būti nuo nedidelių iki didelių vožtuvų deformacijų (daug rečiau), lydimų širdies astmos priepuolių ir sunkaus kraujotakos nepakankamumo, kuriam gydyti reikalingas chirurginis gydymas. Nepaisant to, kad širdies vožtuvų pažeidimas nėra įtrauktas į šiuolaikinių APS diagnostinių kriterijų sąrašą, vožtuvų sutrikimų atveju būtina atidžiai prižiūrėti gydytoją dėl didelės insulto ir trumpalaikių išeminių priepuolių tikimybės pacientams, kuriems iš pradžių yra hiperkoaguliacija, kurią sukelia aPL veikimas.

Svarbus požymis laikomas širdies mitralinių ir aortos vožtuvų kalcifikacija, kuri laikoma žymeniu ir galingu vainikinių arterijų aterosklerozinių pažeidimų prognozuotoju.

Trombozinė arba aterosklerozinė vainikinių kraujagyslių okliuzija

APS atveju vainikinių arterijų ligos pagrindas yra arterijų trombozė, kuri gali lydėti vainikinių arterijų aterosklerozę arba, kas įdomiausia, būti trombozinės vaskulopatijos pasireiškimas, kai nėra uždegiminės ar aterosklerozinės kraujagyslių sienelių ligos. Miokardo infarkto dažnis sergant pirminiu APS yra gana mažas, o antriniu APS atveju periferinių arterijų ir vainikinių arterijų aterosklerozės paplitimas viršija populiacijoje. APS diagnostika turėtų būti atliekama jauniems pacientams, sergantiems vainikinių arterijų patologija ar miokardo infarktu, ypač nesant objektyvių vainikinių širdies ligų rizikos veiksnių.

Sistolinė ir (arba) diastolinė disfunkcija

Tyrimų atlikta nedaug, o tikrasis paplitimas nežinomas. Yra pranešimų, kad sergant PAFS labiau sutrinka kairiojo arba dešiniojo skilvelio diastolinė funkcija, o sergant SLE – kairiojo skilvelio sistolinė funkcija. Tyrėjai teigia, kad sistolinė ir diastolinė disfunkcija yra pagrįsta lėtine išemine kardiomiopatija trombozinės vaskulopatijos fone.

Plautinė hipertenzija dažnai išsivysto kartu su plaučių tromboemboline liga pacientams, sergantiems venų trombozėmis, ir dažnai sukelia dešiniojo skilvelio nepakankamumą bei plaučių širdies ligą. Ypatumas yra polinkis į pasikartojančias tromboembolines komplikacijas pacientams, sergantiems APS. Pacientams, sergantiems pirmine plaučių hipertenzija, kartu su genetiškai nulemtų trombofilijos žymenų nustatymu, taip pat reikėtų atlikti APS patikrą dėl galimos trombozės mikrocirkuliaciniame tinkle.

Intrakardiniai trombai gali susidaryti bet kurioje širdies kameroje ir kliniškai imituoti širdies navikus (miksomą).

Formos

Skiriamos šios antifosfolipidinio sindromo formos:

Pirminė APS kaip savarankiška liga, trunkanti ilgą laiką be jokių kitų vyraujančių patologijų požymių. Ši diagnozė reikalauja tam tikro gydytojo budrumo, nes pirminė APS laikui bėgant gali transformuotis į SRV.

Antrinė APS, išsivystanti SRV ar kitos ligos atveju.

Katastrofiška APS, kuriai būdinga išplitusi trombozė, sukelianti daugelio organų nepakankamumą, išsėtinės intravaskulinės koaguliacijos sindromas (DIC sindromas).

Komplikacijos ir pasekmės

Katastrofinis antifosfolipidinis sindromas (SKAPS) yra reta ir potencialiai gyvybei pavojinga antifosfolipidinio sindromo (APS) komplikacija, kuriai gydyti reikalinga skubi pagalba. Ši būklė pasireiškia mažiau nei 1 % žmonių, sergančių APS. [ 18 ]

Diagnostika antifosfolipidinis sindromas

2006 m. buvo peržiūrėti antifosfolipidinio sindromo diagnostiniai kriterijai.[ 19 ]

Klinikiniai kriterijai

Kraujagyslių trombozė

• Vienas (ar keli) klinikiniai arterinės, veninės ar smulkiosios kraujagyslės trombozės epizodai bet kuriame audinyje ar organe. Trombozė turi būti dokumentuota (angiografiniu, doplerio arba patologiniu tyrimu), išskyrus paviršines trombozes. Turi būti pateiktas patologinis patvirtinimas be reikšmingo kraujagyslės sienelės uždegimo.
• Nėštumo patologija
  • Vienas ar keli morfologiškai normalaus vaisiaus intrauterininės mirties atvejai po 10-osios nėštumo savaitės (normali vaisiaus morfologija dokumentuojama ultragarsu arba tiesiogiai ištyrus vaisių).
  • Vienas ar keli morfologiškai normalaus vaisiaus priešlaikinio gimimo atvejai iki 34-osios nėštumo savaitės dėl sunkios preeklampsijos, eklampsijos arba sunkaus placentos nepakankamumo.
  • Trys ar daugiau iš eilės įvykusių savaiminių abortų atvejų iki 10-osios nėštumo savaitės (išskyrus gimdos anatominius defektus, hormoninius sutrikimus, motinos ar tėvo chromosomų anomalijas).

Laboratoriniai kriterijai

• Antikūnai prieš kardiolipiną IgG ir (arba) IgM izotipuose, nustatyti serume vidutiniais arba dideliais titrais bent 2 kartus per 12 savaičių, naudojant standartizuotą fermentinį imunosorbentinį tyrimą,
• Antikūnai prieš beta2-glikoproteino-1 IgG ir (arba) IgM izotipus, nustatyti serume vidutiniais arba dideliais titrais bent du kartus per 12 savaičių, naudojant standartizuotą fermentinį imunologinį tyrimą.
• Vilkligės antikoaguliantas plazmoje dviejuose ar daugiau tyrimų, atliktų bent 12 savaičių pertrauka, kaip apibrėžta Tarptautinės trombozės ir hemostazės draugijos (LA/fosfolipidų priklausomų antikūnų tyrimo grupės) gairėse:
• krešėjimo laiko padidėjimas fosfolipidų priklausomuose krešėjimo tyrimuose (APTT, kaolino krešėjimo laikas, protrombino laikas, tyrimai su Raselo angies nuodais, tekstarino laikas);
• korekcijos dėl padidėjusio atrankos testų krešėjimo laiko, kai jie sumaišomi su donoro plazma, nebuvimas;
• atrankos testų krešėjimo laiko padidėjimo sutrumpinimas arba korekcija pridedant fosfolipidų;
• kitų krešėjimo sutrikimų, tokių kaip VIII faktoriaus inhibitorius ar heparinas (kurie pailgina nuo fosfolipidų priklausomus krešėjimo tyrimus), pašalinimas.

Neabejotina APS diagnozė nustatoma esant vienam klinikiniam arba laboratoriniam kriterijui. Jei aPL nustatoma be klinikinių apraiškų ar klinikinių požymių be laboratorinio patvirtinimo trumpiau nei 12 savaičių arba ilgiau nei 5 metus, APS diagnozė turėtų būti suabejota. Įvairūs tyrėjai aptaria APS „seroneigiamo varianto“ sąvoką, tačiau šis terminas nėra visuotinai priimtas [ 20 ].

Įgimtų (krešėjimo faktorių V, metilentetrahidrofolato reduktazę, protrombiną, plazminogeną ir kt. koduojančių genų polimorfizmas) ir įgytų trombozės rizikos veiksnių diagnozė neatmeta antifosfolipidinio sindromo išsivystymo galimybės.

Priklausomai nuo tam tikros APL buvimo, APS pacientus galima suskirstyti į šias grupes:

• I kategorija – teigiami rezultatai daugiau nei vienam laboratoriniam žymeniui (bet kokiu deriniu);
• IIa kategorija – tik BA teigiamas;
• IIb kategorija – tik aCL teigiamas;
• IIc kategorija – teigiama tik antikūnams prieš beta1-glikoproteiną-1.

Apklausiant pacientus, patartina išsiaiškinti trombozės ir akušerinės patologijos buvimą artimiems giminaičiams, įgytų trombozės rizikos veiksnių (traumos, operacijos, ilgalaikiai skrydžiai, hormoninių kontraceptikų vartojimas ir kt.) buvimą ar nebuvimą bei išsiaiškinti akušerinę anamnezę. Dėl APS išsivystymo rizikos būtina būti ypač budriems jaunų ir vidutinio amžiaus pacientų, kuriems išsivystė tromboembolinės komplikacijos nesant galimų įgytų trombozės rizikos veiksnių ir kuriems buvo polinkis į recidyvą, atžvilgiu.

Fizinė apžiūra

Atsižvelgiant į klinikinio vaizdo įvairovę, paciento tyrimas turėtų būti nukreiptas į ligos, susijusios su įvairių organų ir sistemų išemija ar tromboze, požymių diagnozavimą ir pagrindinės ligos, prisidėjusios prie APS vystymosi, paiešką.

Pagrindiniai ir dažbiausiai (20–30 %) pasireiškiantys antifosfolipidinio sindromo klinikiniai simptomai yra galūnių giliųjų venų trombozė, savaiminiai abortai ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu, trombocitopenija, tinklinė li ir velo, migrena, ūminis smegenų kraujotakos sutrikimas ir praeinantys smegenų išemijos priepuoliai, plaučių embolija, savaiminiai abortai vėlyvuoju nėštumo laikotarpiu, širdies vožtuvų sustorėjimas ar disfunkcija, hemolizinė anemija. Remiantis Reumatologijos tyrimų instituto duomenimis, daugiau nei 1 % atvejų pasitaiko: preeklampsija, eklampsija, epilepsija, kojų opos, trumpalaikis aklumas, miokardo infarktas, apatinių galūnių arterijų trombozė, viršutinių galūnių venų trombozė, pseudovaskulito pažeidimai, rankų ir kojų pirštų gangrena, kardiomiopatija, krūtinės angina, vožtuvų augmenija, inkstų pažeidimas, daugybinė demencija, odos nekrozė, avaskulinė kaulų nekrozė, plaučių hipertenzija, poraktinės venos trombozė, ūminė encefalopatija, restenozė po vainikinių arterijų šuntavimo operacijos (CABG), virškinimo trakto pažeidimas (stemplės ir žarnyno išemija), tinklainės arterijų trombozė, blužnies infarktas, plaučių mikrotrombozė, regos nervo neuropatija. Retesnės antifosfolipidinio sindromo apraiškos yra trumpalaikė amnezija, smegenų venų trombozė, smegenų ataksija, intrakardinė trombozė, kasos infarktas, Addisono liga, kepenų pažeidimas (Budd-Chiari sindromas), tinklainės venų trombozė, kraujavimas nagų guolyje ir pogimdyminis kardiopulmoninis sindromas.

APS laboratorinė diagnostika (Tarptautiniai preliminarūs APS klasifikavimo kriterijai, Sidnėjus, 2005 m.) pagrįsta vilkligės antikoagulianto nustatymu ir aPL titrų nustatymu. Lygiagrečiai atliekami atrankos testai su tiriamąja ir normalia plazmomis (APTT, kaolino plazmos krešėjimo laikas, testas su praskiestu Raselo angies nuodais, protrombino laikas su praskiestu tromboplastinu), patvirtinamieji testai su tiriamosios ir normalios plazmos mišiniu (nuolatinė hipokoaguliacija pagal atrankos testus) ir tiriamąja plazma su kompensacinių fosfolipidų pertekliumi (krešėjimo laiko normalizavimas pagal atrankos testus).

Šiuo metu nėra įrodyto ryšio tarp bendrųjų antikūnų prieš beta2-glikoproteino-1 kompleksą su kofaktorių baltymais (fosfatidilserinu, fosfatidilinozitoliu, fosfatidiletanolaminu, fosfatidilcholinu, protrombinu ir kt.) verčių ir APS išsivystymo. Vidutinis ir reikšmingas IgG ir IgM klasės ACL bei IgG ir IgM klasės beta2-glikoproteino-1 antikūnų padidėjimas, nustatytas dviem matavimais, atliktais ne trumpesniu kaip 6 savaičių intervalu (jie laikomi laboratoriniais APS kriterijais), laikomas kliniškai reikšmingu.

Sergantiesiems APS rekomenduojama nustatyti homocisteino kiekį, kuris yra nepriklausomas aterosklerozės ir trombozės (pasikartojančios venų trombozės, insulto, miokardo infarkto, miego arterijos ligos) išsivystymo rizikos veiksnys. Taip pat galima ištirti, ar nėra genetiškai nulemtos ir kitos įgytos trombofilijos, siekiant nustatyti trombozės ir jos pasikartojimo riziką.

Instrumentiniai metodai apima:

• Ultragarsinis kraujagyslių Doplerinis skenavimas ir venografija: naudojami venų ir arterijų trombozės vietinei diagnostikai;
• Doplerinė echokardiografija: leidžia diagnozuoti vožtuvų pokyčius sergant APS ir SLE (Libmano-Sachso endokarditu), intrakardinius trombus, plaučių hipertenzijos buvimą ir laipsnį. Reikšmingas skirtumas tarp vožtuvų pažeidimo ir reumatinio valvulito yra vožtuvo lapelio sustorėjimas sergant APS, besitęsiantis iki lapelio vidurinės dalies ir pagrindo. Stygų pažeidimas sergant APS yra itin nebūdingas;
• radioizotopinė plaučių scintigrafija ir angiopulmonografinis tyrimas: plaučių embolijos patvirtinimas ir trombolizinio gydymo poreikio nustatymas;
• EKG, 24 valandų Holterio monitoravimas (miokardo išemijos patvirtinimas), kraujospūdžio matavimas;
• širdies kateterizacija ir koronarinė angiografija: skirta pacientams įvertinti vainikinių arterijų kraujotakos būklę, taip pat vainikinių arterijų aterosklerozinių pažeidimų buvimą;
• Širdies ir stambiųjų kraujagyslių magnetinio rezonanso tomografija: nepakeičiamas metodas intrakardialinėms trombozėms ir širdies navikams (miksomai) diferencijuoti. Kai kuriais atvejais tai gali būti alternatyvus miokardo gyvybingumo ir perfuzijos tyrimo metodas;
• Kompiuterinė, multispiralinė ir elektronpluoštė širdies tomografija: vainikinių arterijų kalcifikacijos, kaip vainikinių arterijų aterosklerozės žymens, diagnostika ir kiekybinis įvertinimas, taip pat trombų širdies kamerose nustatymas.

Gydymas antifosfolipidinis sindromas

Antifosfolipidinio sindromo (APS) gydymo tikslas – sumažinti daugiau kraujo krešulių susidarymo riziką. [ 21 ]

Dėl antifosfolipidinio sindromo išsivystymo mechanizmų nevienalytiškumo šiuo metu nėra vieningų tarptautinių trombozinių komplikacijų gydymo ir prevencijos standartų, kurie pirmiausia lemia šios hematogeninės trombofilijos formos prognozę.

Kadangi APS išsivystymo pagrindas yra trombozinė vaskulopatija nuo kapiliarų iki didelių kraujagyslių, pasireiškianti trombozėmis, turinčiomis didelę recidyvų riziką, visiems pacientams, sergantiems APS, ypač turintiems širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimo požymių, net ir nesant įgytų trombozės rizikos veiksnių, turėtų būti taikomas profilaktinis antifosfolipidinio sindromo gydymas antikoaguliantais. Sergant SLE, išsivystant APS, gydymui kartu su antikoaguliantiniu poveikiu naudojami gliukokortikoidai ir citostatikai. Tačiau ilgalaikis gydymas gliukokortikoidais pasižymi prokoaguliantiniu aktyvumu, t. y. padidina trombozės riziką.

Šiuo metu dauguma autorių rekomenduoja, nesant klinikinių simptomų pacientams, sergantiems APS sukelta vožtuvų patologija, skirti antitrombocitinį gydymą – mažas acetilsalicilo rūgšties dozes. Esant tromboembolinėms komplikacijoms pacientams, kuriems pažeistos vožtuvų struktūros, yra intrakardinių trombozių, plaučių hipertenzija, sutrikusi kairiojo skilvelio sistolinė ar diastolinė funkcija, reikia imtis aktyvesnių priemonių stabiliai hipokoaguliacijai suformuoti. Tai galima pasiekti ilgai vartojant vitamino K antagonistus. Esant kombinuotoms hematogeninės trombofilijos formoms (APS + genetiškai nulemta), taip pat įgytiems trombozės rizikos veiksniams, profilaktinis antikoaguliantų gydymas gali būti neribotą laiką, dažnai visą gyvenimą.

Pagrindinis vaistas profilaktiniam antikoaguliantų gydymui yra varfarinas, kumarino darinys. Varfarino dozė, kaip ir kitų hematogeninių trombofilijų atveju, parenkama individualiai, priklausomai nuo standartizuoto INR, nustatyto protrombino laiku, atsižvelgiant į naudojamo tromboplastino jautrumą. Ūminės trombozės atveju varfarinas skiriamas kartu su heparinu minimaliomis dozėmis, kol INR pasiekia 2,0 likus vienai dienai iki heparino vartojimo nutraukimo. Vėliau optimalios INR vertės APS atveju yra 2,0–3,0, kai nėra papildomų trombozės rizikos veiksnių, ir 2,5–3,5 – kai yra didelė pasikartojančios trombozės rizika (įgytų ir paveldimų trombozės rizikos veiksnių buvimas). Pagrindinė ilgalaikio varfarino vartojimo problema yra hemoraginių komplikacijų rizika, dėl kurių kai kuriais atvejais reikia koreguoti šio vaisto dozę arba nutraukti jo vartojimą. Taip pat sergant APS gali padidėti varfarino nekrozės (atšauktinės trombozės 3–8 dieną nuo kumarino vartojimo pradžios) rizika, kuri yra pagrįsta smulkių odos kraujagyslių tromboze. Ši sunki komplikacija pasunkėja pacientams, kuriems iš pradžių sutrikęs natūralių antikoaguliantų – baltymų C ir S – aktyvumas, ypač dėl V Leideno polimorfizmo, kuris prisidėjo prie krešėjimo faktoriaus V atsparumo aktyvuotam baltymui, o tai dar kartą pabrėžia tikslinių kitų trombofilijos variantų tyrimų poreikį pacientams, sergantiems APS. Nustačius minėtus trombofilijos derinius, pageidautina sutelkti dėmesį į mažos molekulinės masės heparinų (MMMH) skyrimą.

Pagrindinis LMWH skiriamasis bruožas yra frakcijų, kurių molekulinė masė mažesnė nei 5400 Da, dominavimas ir beveik visiškas stambiamolekulinių komponentų, kurie vyrauja įprastame (nefrakcionuotame) heparine, nebuvimas. LMWH daugiausia slopina Xa faktorių (anti-Xa aktyvumą), o ne trombiną (anti-IIa aktyvumą), todėl antitrombozinis poveikis atsiranda dėl silpno antikoaguliacinio aktyvumo. Ši šių vaistų savybė leidžia vartoti dozes, kurios veiksmingai apsaugo nuo venų trombozės ir tromboembolinių komplikacijų, esant minimaliai išreikštai hipokoaguliacijai (ribojančiam veiksniui gydant pacientus, sergančius venų tromboze).

Didelis biologinis prieinamumas (apie 90 %) ir vidutinė antitrombozinio poveikio trukmė po vienos injekcijos (apie 24 valandas) leidžia apriboti vieną ar dvi injekcijas per dieną ir palengvina LMWH vartojimą tiems pacientams, kuriems reikalinga ilgalaikė trombozės profilaktika. Žymiai mažesnis LMWH afinitetas trombocitų antiheparino faktoriui lemia jų mažesnį gebėjimą sukelti tokią sunkią komplikaciją kaip heparino sukelta trombozinė trombocitopenija.

• I tipo heparino sukelta trombozinė trombocitopenija (trombocitų skaičiaus sumažėjimas ne daugiau kaip 20%) išsivysto per pirmąsias valandas ar dienas po heparinų vartojimo, paprastai yra besimptomė ir nėra kontraindikacija tolesniam gydymui.
• II tipo heparino sukelta trombozinė trombocitopenija yra rimta komplikacija, kurią sukelia imuninė reakcija į heparino vartojimą, pasireiškianti sunkiomis hemoraginėmis komplikacijomis, dėl kurių reikia nedelsiant nutraukti heparinų vartojimą ir pereiti prie netiesioginių antikoaguliantų.

LMWH, kaip ir įprasti heparinai, negali prasiskverbti pro placentą į vaisių, todėl juos galima vartoti nėštumo metu trombozės profilaktikai ir gydymui nėščioms moterims, atliekant kompleksinį gestozės, persileidimo moterims, sergančioms genetiškai nustatyta trombofilija, ir APS gydymą.

Alternatyvūs gydymo būdai

Be antikoaguliantų terapijos, aprašyti keli alternatyvūs gydymo būdai, pavyzdžiui, statinai ir hidrochlorokvinas (HQ). HQ turi tam tikrą in vitro poveikį, kuris gali padėti gydyti APS, pavyzdžiui, sumažinti kraujo klampumą ir trombocitų agregaciją. Be to, jis gali turėti imunologinį poveikį, pavyzdžiui, slopinti tarpląstelinį Toll-like receptorių (TLR) aktyvavimą, taip pat sumažinti IL-1, IL-2, IL-6 ir TNF-α gamybą. [ 22 ] Be to, HQ sumažina endosominės NADPH oksidazės 2 (NOX2) aktyvaciją ir ekspresiją žmogaus bambos venos endotelio ląstelėse (HUVEC), stimuliuojamose TNFα arba preeklampsijos sergančių moterų serumu. Galiausiai, jis apsaugo nuo zonula occludens 1 (ZO-1) baltymo praradimo, taip sumažindamas TNFα arba preeklampsijos serumo sukeltą padidėjusį HUVEC monosluoksnio pralaidumą. [ 23 ], [ 24 ]

Aminochinolino vaistai, kartu su priešuždegiminiu aktyvumu, imunomoduliaciniu, antiproliferaciniu poveikiu, turi antitrombozinį ir hipolipideminį poveikį, kuris yra svarbus gydant APS tiek SLE, tiek pirminėje formoje. Vartojant aminochinolino vaistus, SLE paūmėjimų dažnis ir ligos aktyvumas mažėja. Hidroksichlorokvinas (plaquenilis) skiriamas 200–400 mg per parą doze, esant kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimui, dozę reikia mažinti. Reikšmingiausias hidroksichlorokvino šalutinis poveikis yra susijęs su regėjimo sutrikimu; akomodacijos ar konvergencijos sutrikimais, diplopija, vaistų nusėdimu ragenoje, toksiniu tinklainės pažeidimu. Pradėjus gydymą, oftalmologinis stebėjimas būtinas kas 3 mėnesius. Be to, kartą per mėnesį reikia atlikti klinikinius ir biocheminius kraujo tyrimus stebėjimui.

Biologiniai agentai taip pat rado savo vietą gydant SRV. Vaistas rituksimabas (chimeriniai monokloniniai antikūnai prieš B ląstelių CD 20 antigeną), anksčiau vartotas limfomoms ir reumatoidiniam artritui gydyti, taip pat pasirodė esąs veiksmingas pacientams, kuriems yra didelis SRV aktyvumas katastrofiškos APS metu.

Pasirinkti vaistai arterinei hipertenzijai ir kraujotakos nepakankamumui gydyti pacientams, sergantiems APS, yra AKF inhibitoriai ir angiotenzino receptorių blokatoriai.