Antinksčių hormonų sintezė, sekrecija ir metabolizmas

Skirtumai tarp pagrindinių antikūnų sintezuojamų steroidinių junginių cheminės struktūros sumažėja iki nevienodo anglies atomų prisotinimo ir papildomų grupių buvimo. Norint žymėti steroidinius hormonus, naudojama ne tik sisteminė cheminė nomenklatūra (dažnai labai sudėtinga), bet ir trivialūs pavadinimai.

Pradinė steroidinių hormonų sintezės struktūra yra cholesterolis. Gautų steroidų kiekis priklauso nuo fermentų aktyvumo, kuris katalizuoja atskirus atitinkamų transformacijų etapus. Šie fermentai yra lokalizuoti įvairiose ląstelių frakcijose - mitochondrijose, mikrosomose ir citozolyje. Cholesterolio yra naudojama steroidų hormonų sintezei, pagaminto antinksčių patys acetato ir iš dalies patenka į geležies molekulių lipoproteinų (LDL) ir didelio tankio (HDL) cholesterolio, susintetintų kepenyse. Įvairios šiuose ląstelėse esančių cholesterolio šaltinių yra įvairiai mobilizuojamos skirtingomis sąlygomis. Taigi steroidinių hormonų gamybos padidėjimas ūminės AKTH stimuliacijos sąlygomis gaunamas nedidelio kiekio laisvo cholesterolio, susidariusio dėl šių esterių hidrolizės, pavertimo. Tuo pačiu metu didėja ir cholesterolio sintezė iš acetato. Per ilgai stimuliacijos antinksčių žievės cholesterolio sintezės, priešingai, yra sumažintas, o jos pagrindinis šaltinis plazmos lipoproteinų yra (į padidinti MTL receptorių skaičių veido). Jei abetalipoproteinemija (MTL trūkumas), antinksčių liaukos reaguoja į AKTH, o kortizolis yra mažesnis nei įprastas.

Į mitochondrijų yra cholesterolio transformacijos pregnenolono, kuris yra visų steroidinių hormonų stuburinių pirmtakas. Jo sintezė yra daugiapakopis procesas. Tai riboja biosintezę antinksčių steroidų norma yra reguliavimo objektas (pagal AKTH, angiotenzino II ir kalio cm. Žemiau). Įvairiose srityse nuo antinksčių žievės pregnenolono ji patiria įvairias transformacijas. Glomerulų zona jis konvertuojamas daugiausia į progesterono ir papildomai prie 11-deoksikortikosteroną (DOC), ir pluošto - 17a-hydroxypregnenolone, kortizolio tarnauja pirmtakas, androgenų ir estrogenų. Link kortizolio sintezės 17a-17a hydroxypregnenolone-hidroksiprogesterono yra suformuota, kuri paeiliui hidroksilinta 21- ir 11-beta-hidroksilazės 11-deoksi-hidrokortizono (cortexolone, arba S junginio) ir po to (mitochondrijose) - į kortizolio (hidrokortizono arba junginys F).

Pagrindinis produktas glomerulinės antinksčių žievės yra aldosterono sintezės kelias, kuris apima tarpinius veiksmus formavimo progesterono, PKD, kortikosteronas (Junginys B) ir 18 oksikortikosterona. Pastaroji, veikdama mitochondrijų 18-hidroksistroido dehidrogenazės, įgauna aldehido grupę. Šis fermentas yra tik glomerulų zonoje. Kita vertus, joje nėra 17a-hidroksilazės, todėl šioje zonoje susidaro kortizolis. MLC galima sintetinti visose trijose žievės zonose, tačiau didžiausias kiekis yra gaunamas sijų zonoje.

Yra C-19 steroidai, turintys antiandrogeninė tarp sekrete sijos ir grynasis zonų dihidroepiandrosterono (DHEA), dihidroepiandrosterono sulfato (DHEAS), androstenedioną (ir 11beta-analogas) ir testosterono. Visi jie yra suformuota iš 17a-hydroxypregnenolone. Kiekybiniu požiūriu, yra pagrindinis antinksčių androgenų DHEA ir DHEA-S, kuriame geležies gali būti konvertuojamos į vienas kitą. DHEA vyksta sintezė su 17a-hidroksilazės dalyvavimo, kurio nėra glomerulų zonoje. Androgeninį veikla antinksčių steroidų daugiausia lemia jų gebėjimą būti transformuota į testosterono. Sami antinksčių liaukos gamina labai mažai medžiagos, taip pat estrogenų (estrone ir estradiolio). Tačiau, antinksčių androgenai gali būti estrogenų pagamintos poodinio riebalinio audinio, plaukų folikulai, krūties šaltinis. Zonoje vaisiaus antinksčių 3beta-oksisteroiddegidrogenaznaya veikla nėra, ir todėl pagrindinės produktai yra DHEA ir DHEA-S, yra konvertuojamos į estrogenų placentos, teikiant 90% estriolio produkto ir 50% estradiolio ir estrono krūties kūno.

Steroidiniai hormonai antinksčių žievėje yra skirtingai susiję plazmos baltymų. Kortizolio atveju 90-93% plazmoje esančio hormono yra susietos formos. Maždaug 80% šio jungimosi yra dėl specifinio kortikosteroidą rišančio globulino (transkortino), kuris turi didelį afinitetą kortizoliui. Mažas hormono kiekis yra susijęs su albuminu ir labai mažai - su kitais plazmos baltymais.

Transkortinas sintezuojamas kepenyse. Tai glikozilintas baltymas, kurio santykinė molekulinė masė yra maždaug 50 000, sveikais žmogus privalo prisijungti prie 25 μg kortizolio. Todėl, esant didelėms hormono koncentracijoms, laisvo kortizolio kiekis nebebus proporcingas jo bendram plazmos kiekiui. Tokiu būdu, kai bendras koncentracija kortizolio koncentracija plazmoje 40 mg% laisvos hormono (apie 10%) ug būtų 10 kartų didesnis už visą lygio kortizolio 10 mg%. Kaip taisyklė, transcortin, nes jos didžiausią afinitetą kortizolio prijungtas tik su šiuo steroidų, tačiau nėštumo pabaigoje, kiek 25% susijęs transcortin steroidų atstovaujamos progesterono. Iš komplekse steroidų pobūdis gali skirtis su transcortin ir įgimto antinksčių hiperplazija, kai pastaroji gaminti didelius kiekius kortikosterono, progesterono, 11-deoksikortizolio, pkd, ir 21-deoksikortizolio. Dauguma sintetinių gliukokortikoidų yra prastai susiję su transkortiniu. Jo lygis plazmoje reguliuojamas įvairiais (įskaitant hormoninius) veiksnius. Taigi, estrogenai padidina šio baltymo kiekį. Skydliaukės hormonai taip pat turi panašią savybę. Transcortino koncentracijos padidėjimas pasireiškė cukriniu diabetu ir daugeliu kitų ligų. Pavyzdžiui, kepenų ir inkstų (nefrozės) pokyčių lydimas transkortito kiekio sumažėjimas plazmoje. Transkordino sintezę gali slopinti gliukokortikoidai. Genetiniu būdu nustatomi šio baltymo lygio svyravimai paprastai nėra lydimi klinikinių hiperaktyvių ar hipokortizinių pasireiškimų.

Skirtingai nuo kortizolio ir kitų steroidų, aldosteronas konkrečiai nesusijęs su plazmos baltymais. Jis yra labai silpnai susijęs su albuminu ir transkortiniu, taip pat su raudonųjų kraujo kūnelių. Esant fiziologinėms sąlygoms, tik apie 50% viso hormono kiekio yra susijusi su plazmos baltymais, o 10% jo yra susijusi su transkortinu. Todėl, padidėjus kortizolio koncentracijai ir visiškam transkortinio prisotintumui, laisvo aldosterono lygis gali skirtis nežymiai. Aldosterono ir transkortito asociacija yra stipresnė nei kitų plazmos baltymų.

Antinksčių androgenų, išskyrus testosterono, daugiausia susijungia albuminas, ir gana silpnai. Testosteronas yra beveik visiškai (98%), kuris konkrečiai sąveikauja su testosterono ir estradiolio surišančiu globulinu. Pastaroji koncentracija kraujo plazmoje padidėja esant estrogenų ir skydliaukės hormonams, mažėja veikiant testosteronui ir STH.

Hidrofobiniai steroidai filtruojami inkstuose, tačiau beveik visi (95% kortizolio ir 86% aldosterono) reabsorbuojami kanaluose. Kad jie būtų izoliuoti su šlapimu, būtini fermentiniai transformacijos, padidinant jų tirpumą. Jie daugiausia sumažina ketoninių grupių perėjimą į karboksilo ir C-21 grupes į rūgštines formas. Hidroksilo grupės gali sąveikauti su gliukurono ir sieros rūgštimis, kurios dar labiau padidina steroidų tirpumą vandenyje. Tarp daugelio audinių, kuriuose vyksta jų metabolizmas, svarbiausia vieta yra kepenys, o nėštumo metu - placenta. Dalis metabolizuojamų steroidų patenka į žarnyno turinį iš to, kur jie gali būti reabsorbuojami nepakitusioje arba modifikuotoje formoje.

Kortizolio eliminacija iš kraujo pasireiškia per pusę 70-120 minučių (priklausomai nuo dozės). Per dieną apie 70% žymėto hormono patenka į šlapimą; 3 dienas su šlapimu išsiskiria 90% tokio hormono. Apie 3% randama išmatose. Nepakitusio kortizolio yra mažiau nei 1% išmatuotais etiketėmis pažymėtų junginių. Pirmasis svarbus hormonų skilimo etapas yra negrįžtamas dvigubos jungties sumažinimas tarp 4 ir 5 anglies atomų. Dėl šios reakcijos susidaro 5 kartus daugiau 5a-dihidrokortizolio nei jo 5-beta formos. Esant 3-hidroksisteroido-hidrozės veikimui, šie junginiai greitai transformuojasi į tetrahidrokortzilą. Kortizolio 11β-hidroksilo grupės oksidacija sukelia kortizono susidarymą. Iš esmės šis transformavimas yra grįžtamasis, tačiau dėl mažesnio antinksčių susidarančio kortizono kiekio jis nukreipiamas link šio konkretaus junginio susidarymo. Vėlesnis kortizono metabolizmas atsiranda tiek kortizolyje, tiek per dihidro- ir tetrahidroformo stadijas. Todėl šių metabolitų santykis tarp šių dviejų medžiagų yra šlapime. Kortizolio, kortizonas, ir jų tetrahidro gali būti veikiami ir kiti transformacijos, įskaitant mokymo ir kortolov kortolonov, ir kortolovoy kortolonovoy rūgštys (oksidacija 21-oje padėtyje) ir oksidavimas šoninės grandinės kamb 17-oje padėtyje. Taip pat gali formuotis beta-hidroksilinti kortizolio ir kitų steroidų metabolitai. Vaikams, taip pat kai kuriose patologinėse sąlygose šis kortizolio metabolizmo būdas yra svarbiausias. 5-10% kortizolio metabolitų yra C-19, 11-hidroksi ir 17-ketosterai.

Aldosterono pusinės eliminacijos laikas plazmoje neviršija 15 minučių. Jis yra beveik visiškai ištraukiamas kepenyse per vieną ištrauką iš kraujo, ir mažiau nei 0,5% natūralaus hormono yra randamas su šlapimu. Maždaug 35% aldosterono išsiskiria su tetrahidroldosterono gliukuronidu, o 20% - aldosterono gliukuronidu. Šis metabolitas vadinamas rūgštiniu labiliu arba 3-okso konjugatu. Rasta šlapime, kaip dezoksitetragidroaldosterona 21, kuri yra suformuota iš išsiskiria su tulžies tetragidroaldosterona pagal žarnyno floros veiksmų ir dalis hormonas Re-absorbuojamas į kraują.

Vienam kraujo pertekliui kepenyse pašalinama daugiau kaip 80% androstenediono ir tik 40% testosterono. Šlapime randama daugiausiai androgenų konjugatų. Nedidelė dalis iš jų išsiskiria per žarnyne. DHEA-C gali būti rodomas nepakeistas. DHEA ir DHEA-C gali toliau metabolizuotis per hidroksilinimą 7-oje ir 16-oje pozicijose arba 17-keto grupės pavertimą 17-hidroksi grupe. DHEA negrįžtamai transformuojama į androstenedioną. Pastarasis gali būti paverstas testosteronu (daugiausia už kepenų ribų), taip pat į androsteroną ir etiocholanoloną. Tolesnis šių steroidų išgydymas veda prie androstanediolio ir etiocholandiolio susidarymo. Testosterono tkanyah- "uždavinys" yra konvertuojamas į 5a-dihidrotestosterono, kuris yra negrąžinamai deaktyvuojama, tampa Už-androstanediol arba grįžtamas - 5a-androstenedioną. Abi šios medžiagos gali būti transformuotos į androsteroną. Kiekvienas iš šių metabolitų gali formuoti gliukuronidus ir sulfatus. Vyrams testosteronas ir androstenedionas iš plazmos išnyksta 2-3 kartus greičiau nei moterims, o tai tikriausiai paaiškinama sekso steroidų poveikiu testosterono ir estradiolio rišančio baltymo lygiui plazmoje.

Antinksčių žievės hormonų fiziologinis poveikis ir jų veikimo mechanizmas

Antinksčių gaminami junginiai veikia daugelį medžiagų apykaitos procesų ir kūno funkcijų. Jau patys pavadinimai - gliukozės ir mineralocortikoidai - rodo, kad jie atlieka svarbias funkcijas reguliuojant įvairius metabolizmo aspektus.

Perteklius gliukokortikoidai didina glikogeno ir gliukozės gamybą susidarymą kepenyse ir sumažina įsisavinimą ir panaudojimą gliukozės pagal periferiniuose audiniuose. Dėl to yra hiperglikemija ir gliukozės tolerancijos sumažėjimas. Gliukokortikoidų trūkumas, priešingai, sumažina gliukozės gamybą kepenyse ir padidina jautrumą insulinui, dėl kurio gali atsirasti hipoglikemija. Gliukokortikoidų poveikis yra priešingas insulino poveikiui, kurio sekrecija padidėja steroidinių hiperglikemijų sąlygomis. Tai veda prie gliukozės kiekio kraujyje normalizavimo, nors gali būti ir tolerancijos angliavandenių pažeidimas. Sergant cukriniu diabetu gliukokortikoidų perteklius apsunkina gliukozės tolerancijos pažeidimą ir padidina kūno poreikį insulinui. Kai Adisono liga, atsižvelgiant į gavimo gliukozės gamina mažiau insulino (dėl mažo prieaugio į cukraus kiekis kraujyje), kuriuo tendencija hipoglikemijos suminkštinti ir nevalgius cukraus kiekis kraujyje paprastai lieka normalus.

Iš gliukozės gamybą kepenyse stimuliacija pagal gliukokortikoidų įtakos yra dėl to, kad jų poveikis gliukoneogenezės kepenyse, išleidimo substratai gliukoneogenezę nuo periferiniuose audiniuose ir glyukoneogennyi poveikio kitų hormonų. Taigi, pradiniame adrenalektomizuotame gyvūne bazinė gliukoneogenezė išlieka, tačiau jos gebėjimas didėti veikiant gliukagonui ar katecholaminams yra prarastas. Išgyvenusiems ar diabetiniams gyvūnams adrenalektomija mažina gliukoneogenezės intensyvumą, kuris atstatomas kortizolio vartojimo būdu.

Gliukokortikoidų poveikiu aktyvuojami beveik visi gliukoneogenezės etapai. Šie steroidai padidina bendrą baltymų sintezę kepenyse, didinant daugybę transaminazių. Tačiau, atsirasti svarbiausias veiksmas gliukokortikoidai gliukoneogenezės žingsnių, matyt, po to, kai transamininimo reakcijų, darbo metu fosfoenolpiruvatkarboksikinazy ir gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės, kurio veikla padidėjimas kortizolio buvimą.

Raumenyse, riebaluose ir limfoidiniuose audiniuose steroidai ne tik slopina baltymų sintezę, bet taip pat pagreitina jo skilimą, dėl ko aminorūgštys išsiskiria į kraują. Žmonėms ūmus gliukokortikoidų poveikis pasireiškia selektyviu ir ryškiu aminorūgščių kiekio padidėjimu plazmoje su šakota grandine. Ilgai veikiant steroidams, tik didėja alanino kiekis. Atsižvelgiant į pasninko fone aminorūgščių lygis pakyla tik trumpai. Greitai gliukokortikoidų poveikis yra tikriausiai dėl jų anti-insulino veikimo ir pasirinktinio išleidimo alanino (gliukoneogenezės birių substrato) yra dėl tiesioginės stimuliacijos transamininimo procesų audiniuose. Gliukokortikoidų įtaka padidina glicerolio atpalaidavimą iš riebalinio audinio (dėl lipolizės stimuliacijos) ir laktozės iš raumenų. Įsibėgėjimas lipolizę veda prie didesnio srauto iš kraujo ir laisvųjų riebalų rūgščių, kurios, nors ir ne tarnauja kaip tiesioginių substratai gliukoneogenezės, bet teikiant apdorojimo energiją taupyti kitų substratų, kurie gali būti konvertuojami į gliukozę.

Svarbus gliukokortikoidų poveikis angliavandenių apykaitai yra gliukozės įsisavinimo periferinių audinių (daugiausia riebalų ir limfoidų) slopinimas. Šis poveikis gali pasireikšti dar anksčiau nei stimuliuoja gliukoneogenezę, todėl, vartojant kortizolį, padidėja gliukozės kiekis, netgi nepadidinant gliukozės susidarymo kepenyse. Taip pat yra įrodymų apie gliukokortikoidų stimuliaciją gliukagono sekretui ir insulino sekrecijos slopinimą.

Stebimas Kušingo sindromas perskirstymo riebalus organizme (nusėdimo ant kaklo, veido ir liemens, o galūnių dingimo) gali būti dėl ne vienodo jautrumo skirtingų riebalų depuose su steroidais ir insulinu. Gliukokortikoidai palengvina kitų hormonų (augimo hormono, katecholaminų) lipolitinį poveikį. Gliukokortikoidų įtaka lipolizei yra susijusi su gliukozės įsisavinimo ir medžiagų apykaitos slopinimu riebaliniame audinyje. Dėl to sumažėja glicerino kiekis, būtinas riebalų rūgščių pakartotiniam esterifikavimui, o į kraują patenka daugiau laisvų riebalų rūgščių. Pastaroji sukelia ketozės tendenciją. Be to, gliukokortikoidai gali tiesiogiai stimuliuoti kepenų ketogenezę, kuri ypač būdinga insulino trūkumo sąlygoms.

Individualių audinių atveju buvo išsamiai ištirtas gliukokortikoidų poveikis specifinių RNR ir baltymų sintezei. Tačiau, jie turi daugiau bendrą poveikį organizmui, kuri sumažina RNR ir baltymų sintezę stimuliacija kepenyse, jos slopinimo ir stimuliacija periferiniuose audiniuose, pavyzdžiui, raumenų, odos, riebalų ir limfoidinio audinio, fibroblastų žlugimo, bet ne smegenų arba širdies.

Jų tiesioginis poveikis kūno ląstelėms gliukokortikoidams, kaip ir kitiems steroidiniams junginiams, pasireiškia per pradinę sąveiką su citoplazminiais receptoriumi. Jie turi molekulinę masę apie 90 000 daltonų ir yra asimetrinės ir galbūt fosforilinto baltymo. Kiekvienoje tikslinėje ląstelėje yra nuo 5000 iki 100 000 citoplazminių gliukokortikoidų receptorių. Šių baltymų rišamasis ryšys su hormonu praktiškai sutampa su laisvo kortizolio koncentracija plazmoje. Tai reiškia, kad receptorių prisotinimas paprastai svyruoja nuo 10 iki 70%. Yra tiesioginė koreliacija tarp steroidų prisijungimo citoplazminių receptorių ir hormonų gliukokortikoidų aktyvumo.

Sąveika su hormono sukelia konformacinius kaita (įjungimo) receptorius, todėl 50-70% gormonretseptornyh kompleksai susieti su konkrečiais vietų branduolinės chromatino (akceptorių), kurių sudėtyje yra DNR ir galbūt kai kurių branduolinių baltymų. Akceptorių vietos yra tokioje didelio kiekio ląstelėje, kad jie niekada nėra visiškai prisotę su hormonų receptorių kompleksais. A dalies akceptoriai sąveikaujant su šiomis kompleksų, generuoja signalą, kuris veda į transkripcijos konkrečių genų pagreičio su vėlesniu padidėjimo mRNR lygius citoplazmą ir padidėjusio baltymų sintezėje, koduojamų jų. Tokie baltymai gali būti fermentai (pvz., Tie, kurie dalyvauja gliukoneogenezės procesuose), kurie lems specifinius atsakus į hormoną. Kai kuriais atvejais gliukokortikoidai sumažina specifinių mRNR lygį (pvz., Tuos, kurie koduoja AKTH ir beta endorfino sintezę). Gliukokortikoidų receptorių buvimas daugumoje audinių išskiria šiuos hormonus iš kitų klasių steroidų, receptorių audinių reprezentavimas yra daug mažesnis. Iš gliukokortikoidų receptorių ląstelėje koncentracija riboja šių steroidų reakciją, kuri jas atskiriantį nuo kitų klasių hormonų (polipeptido, katecholaminų), dėl kurių yra "perviršio" paviršinių receptorių ant ląstelių membranos. Kadangi skirtingų ląstelių gliukokortikoidų receptoriai yra tokie patys, o reakcijos į kortizolį priklauso nuo ląstelių tipo, tam tikro geno ekspresiją, veikiantį hormoną, lemia kiti veiksniai.

Pastaraisiais metais sukaupta duomenis ne tik gliukokortikoidų veiksmų įmanoma mechanizmų genų transkripcijos, bet taip pat, pavyzdžiui, keičiant membrana procesus, tačiau biologinė reikšmė šių reiškinių lieka neaiški. Yra pranešimų heterogeniškumo glyukokortikoidsvyazyvayuschih ląstelių baltymų, bet ar jie yra tikri receptoriai - nežinoma. Nors gliukokortikoidų receptoriai gali sąveikauti ir steroidai, priklausančių kitų klasių, bet jų giminingumas šiems receptoriams yra paprastai mažesnis nei konkrečių ląstelių baltymų tarpininkes kita, ypač mineralkortikoidų, poveikį.

Mineralokortikoidai (aldosteronas, kortizolis ir kartais DOC) reguliuoja jonų homeostazę, paveikiančią inkstus, žarnas, seilių ir prakaito liaukas. Taip pat įmanoma, kad jų tiesioginis poveikis indų endoteliui, širdžiai ir smegenims. Tačiau bet kuriuo atveju mineralocortikoidų jautrių audinių skaičius organizme yra daug mažesnis nei audinių, kurie reaguoja į gliukokortikoidus, skaičius.

Svarbiausias iš šiuo metu žinomų mineralocortikoidų tikslinių organų yra inkstai. Dauguma šių steroidų poveikio lokalizuota žievės surinkimo kanalėlių medžiagos, kur jie padėtų didinti natrio reabsorbciją ir kalio sekreciją ir vandenilio (amoniako). Šie veiksmai vyksta mineralkortikoidų po 0,5-2 valandas po vaisto vartojimo, po RNR ir baltymų sintezę aktyvavimo ir saugomi 4-8 h. Tuo trūkumas mineralocorticoids organizme pasireiškia praradimo natrio, kalio vėlavimo ir metabolinė acidozė. Pertekliniai hormonai sukelia priešingus pokyčius. Pagal aldosterono poveikį tik dalis inkstus filtruojamo natrio yra reabsorbuojama, todėl šio hormono poveikis druskų sąlygomis tampa silpnesnis. Be to, net normalus natrio vartojimas sąlygomis perteklius aldosterono pabėgti reiškinys kyla iš jo veiksmai: natrio reabsorbciją į proksimalinės inkstų kanalėliuose ir sumažina pabaigoje kalbama apie išsiskyrimą pagal vartojimo. Šio reiškinio buvimas gali paaiškinti, kad nėra edemos su lėtiniu aldosterono pertekliumi. Tačiau, edema, širdies, kepenų ar inkstų kilmės prarado organizmo gebėjimą "pabėgti" nuo mineralokortikoidų poveikio ir stiprina tokiomis aplinkybėmis vidurinė hiperaldosteronizmas sunkina skysčių susilaikymą.

Kalbant apie kalio sekreciją inkstų kanaluose, pabėgimo reiškinys nėra. Šis aldosterono poveikis yra didžia dalimi priklauso nuo natrio suvartojimo ir tampa aišku, tik esant sąlygoms, pakankamoms tiekimo pastarosios Distaliniame inkstų kanalėlių, kur mineralokortikoidų veiksmų manifestais, savo reabsorbciją. Tokiu būdu, pacientams, sergantiems sumažintą glomerulų filtracijos greitis ir padidėjusio natrio reabsorbcijos proksimaline inkstų kanalėlių (širdies nepakankamumas, nefrozė, cirozė) kaliyuretichesky aldosterono poveikis yra praktiškai nėra.

Mineralokortikoidai taip pat padidina magnio ir kalcio išsiskyrimą šlapime. Šie poveikiai, savo ruožtu, yra susiję su hormonų poveikiu natrio dinamikai.

Svarbus mineralokortikoidų poveikis hemodinamikai (ypač kraujo spaudimo pokyčiams) daugiausia yra susijęs su jų inkstų funkcija.

Apskritai, kaip ir kiti steroidinių hormonų - korinio aldosterono poveikio mechanizmas. Tikslinėse ląstelėse yra mineralocortikoidų citozoliniai receptoriai. Jų afinitetas aldosterono ir DOC yra daug didesnis už kortizolio pažiūras. Po to, kai reakcija su prasiskverbė į ląstelės gormonre steroidas-akceptoriaus kompleksai jungiasi prie branduolinės chromatino, didinant specifinių genų transkripciją, kad susidarytų konkrečią mRNR. Vėlesni reakcijos dėl sintezės specifinių baltymų, yra tikėtina, kad padidinti natrio kanalų skaičių viršūninio ląstelės paviršiaus. Be to, pagal aldosterono inkstuose veiksmų padidėjo santykis NAD-H / NAD ir kelių mitochondrijų fermentų (tsitratsintetaza, glutamato dehidrogenazės, malatas dehidrogenazės ir glutamatoksalatsetattransaminaza) aktyvumą, dalyvaujantis biologinės energijos gamybai reikalingą natrio siurblių veikimu (dėl serosal paviršiai distalinį inkstų kanalėlių) . Ji taip pat yra aldosterono poveikis fosfolipazės ir aciltransferazės veiklos, pagal kurią keičiant fosfolipidus sudėtį ląstelių membranos ir jonų transporto. Veikimo iš mineralocorticoids apie kalio ir vandenilio jonų sekrecijos inkstuose mechanizmas mažiau tiriamas.

Antinksčių androgenų ir estrogenų poveikis ir mechanizmas aptariami skyriuose apie sekso steroidus.

Hormonų sekrecijos reguliavimas per antinksčių žievę

Gamyba antinksčių androgenų ir gliukokortikoidų yra kontroliuojama pogumburio-hipofizės sistemos, kadangi aldosterono gamybos - daugiausia renino-angiotenzino sistemą, ir kalio jonų.

Hipotalemoje gaminamas kortikoliberinas, kuris per portalo indus patenka į priekinę hipofizę, kur stimuliuoja AKTH gamybą. Vasopresinas taip pat turi panašią veiklą. AKTH sekreciją reguliuoja trys mechanizmai: endotoksinis kortikoliberino išsiskyrimo ritmas, stresoriaus išskyrimas ir neigiamas grįžtamojo ryšio mechanizmas, kurį daugiausia daro kortizolis.

AKTH sukelia greitus ir staigius pokyčius korniniame antinksčių sluoksnyje. Kraujo tekėjimas liaukoje ir kortizolio sintezė padidėja tik 2-3 minutes po AKTH įvedimo. Po kelių valandų antinksčių masė gali padvigubėti. Lipidai išnyksta iš ryšulių ir retikulinių zonų ląstelių. Palaipsniui išnyksta riba tarp šių zonų. Bundle zonos ląstelės yra panašios į retikulinės ląstelės ląsteles, todėl susidaro įspūdis, kad pastaroji staiga plinta. Ilgalaikė AKTH stimuliacija sukelia antinksčių žievės hipertrofiją ir hiperplaziją.

Padidėjo sintezė gliukokortikoidų (kortizolio), susidariusios dėl cholesterolio konversija į pregnenolono į pluošto ir mesh srityse pagreičio. Tikriausiai aktyvuojami kiti kortizolio biosintezės etapai, taip pat jų išskyrimas į kraują. Tuo pačiu metu į kraują patenka maži tarpiniai kortizolio biosintezės produktai. Ilgesnė žievės stimuliacija padidina bendrą baltymų ir RNR susidarymą, dėl kurio atsiranda liaukos hipertrofija. Jau po 2 dienų galite registruoti DNR kiekio padidėjimą, kuris toliau auga. Tuo atveju, kai antinksčių liaukos (kaip sumažėjimas AKTH lygių) reaguoja į neseniai endogeninio AKTH daug lėčiau atrofijos atveju: stimuliacija steroidogenezei įvyksta beveik per dieną ir pasiekia maksimalų tik 3 dieną po gydymo pradžios, kur absoliuti vertė reakcijos yra sumažintas.

Ant antinksčių ląstelių membranų randamos teritorijos, jungiančios AKTH su skirtingais rūpesčiais. Šių vietų (receptorių) skaičius mažėja didelis ir padidėja, kai maža AKTH koncentracija ("mažėjantis reguliavimas"). Vis dėlto bendras antinksčių jautrumas AKTH esant dideliam turinio lygiui ne tik ne mažėja, bet, priešingai, padidėja. Neatmetama galimybė, kad tokiomis sąlygomis AKTH stimuliuoja kai kurių kitų veiksnių atsiradimą, kurių poveikis antinksčiams "įveikia" mažėjančio reguliavimo poveikį. Kaip ir kiti peptidiniai hormonai, AKTH aktyvuoja adenilatciklazę tikslinėse ląstelėse, prie kurios pridedamas daugelio baltymų fosforilinimas. Tačiau AKTH sterogeninį poveikį, galbūt, lemia kiti mechanizmai, pavyzdžiui, nuo kalio priklausomas antinksčių fosfolipazės A ₂ aktyvinimas . Nepriklausomai nuo to, bet AKTH poveikiu, padidėja esterazės aktyvumas, išskiriamas cholesterolio kiekis iš esterių, o cholesterolio esterių sintezė yra slopinama. Taip pat padidėja lipoproteinų prišvazavimas antinksčių ląstelėse. Tada laisvas cholesterolio kiekis nešiklio baltymui patenka į mitochondrijas, kur jis virsta pregnenolone. AKTH poveikis cholesterolio metabolizmo fermentams nereikalauja baltymų sintezės aktyvacijos. Pagal AKTH įtaką, cholesterolio perskaičiavimas į pregnenoloną, matyt, pagreitėja. Šis poveikis nebėra pasireiškęs baltymų sintezės slopinimo sąlygomis. AKTH trofinės įtakos mechanizmas neaiškus. Nors vieno iš antinksčių hipertrofija po antrosios pašalinimo greičiausiai yra susijusi su hipofizio veikla, tačiau konkreti antikūnų prieš AKTH nedraudžia tokios hipertrofijos. Be to, pats AKTH įvedimas per šį laikotarpį netgi sumažina DNR kiekį hipertrofinėje liaukoje. In vitro AKTH taip pat slopina antinksčių ląstelių augimą.

Yra steroidų sekrecijos cikadienio ritmas. Kortizolio koncentracija kraujo plazmoje pradeda didėti praėjus kelioms valandoms po naktinio miego pradžios, didėja didžiausias laikas, praėjus nedarbingumui ir ryte. Po vidurdienio ir iki vakaro kortizolio kiekis vis dar yra labai mažas. Šie epizodai yra epizodiniai kortizolio lygmens "sprogus", kurie atsiranda skirtingais intervalais - nuo 40 minučių iki 8 valandų ar ilgiau. Šios emisijos sudaro apie 80% visų antinksčių kortizolio išskiriamų. Jie sinchronizuojami su AKTH smailėmis plazmoje ir, matyt, su hipotalamino kortikolibirino atpalaidavimu. Mitybos ir miego režimai atlieka svarbų vaidmenį nustatant periodinę hipotalaminės-hipofizės-antinksčių sistemos veiklą. Atsižvelgiant į įvairias farmakologines medžiagas, taip pat patologines sąlygas, sutrinka AKTH ir kortizolio sekrecijos cirkadinis ritmas.

Svarbi vieta visos sistemos veikimo reguliavime yra neigiamų grįžtamųjų ryšių tarp gliukokortikoidų ir AKTH formavimo mechanizmas. Pirmas slopina kortikoliberino ir AKTH sekreciją. Esant streso sąlygoms, AKTH išsiskyrimas adrenalektomizuotuose individuose yra daug didesnis negu sveikiems, o eksogenas gliukokortikoidų vartojimas žymiai riboja AKTH koncentracijos plazmoje padidėjimą. Net nesant streso, antinksčių nepakankamumas yra kartu padidėjęs AKTH lygis 10-20 kartų. Pastaroji sumažinama žmonėms po 15 minučių po gliukokortikoidų vartojimo. Šis ankstyvasis slopinamojo poveikio poveikis priklauso nuo pastarųjų koncentracijos padidėjimo laipsnio ir yra tarpininkaujamas galbūt dėl jų poveikio hipofizės membranai. Vėlesnis hipofizės slopinimas daugiausia priklauso nuo injekcinių steroidų dozės (o ne nuo normos) ir pasireiškia tik esant nepakeičiamam RNR ir baltymų sintezei kortikotrofuose. Yra duomenų, rodančių, kad skirtingi receptoriai gali tarpininkauti dėl ankstyvo ir vėlyvojo slopinamojo gliukokortikoidų poveikio. Santykinis kortikolberino sekrecijos ir AKTH priespaudos vaidmuo grįžtamojo ryšio mechanizme reikalauja tolesnio paaiškinimo.

Antinksčių mineralkortikoidų produktai reglamentuojami kitų veiksnių, tarp kurių svarbiausia yra renino-angiotenzino sistema. Renino sekrecijos per inkstus yra kontroliuojama pirmiausia chloro jonų koncentracija skysčio supančio jukstaglomerulinio ląstelę, ir slėgio indus inkstų ir beta-adrenerginių medžiagų. Renino katalizuoja angiotenzinogeno virtimą į angiotenziną I dekapeptidinis, kuri yra išskaidymo, sudaro oktapeptidas angiotenzino II. Kai kurių rūšių, pastaroji toliau reaguoja su heptapeptido angiotenzino III, kuris taip pat gali stimuliuoti aldosterono gamybą ir kitą mineralokortikoidų (MLC, 18 ir 18--oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona) išleidimo. Žmogaus kraujo plazmoje angiotenziną III yra mažiau nei 20% nuo angiotenzino p lygis tiek skatinti ne tik cholesterolio į pregnenolono konversijos, bet 18-kortikosterono ir aldosterono oksikortikosteron. Manoma, kad pirmieji poveikis angiotenzino stimuliacija sukelia daugiausia pradiniame etape sintezę aldosterono, kadangi, atsižvelgiant į ilgalaikius poveikio angiotenzino mechanizmas vaidina svarbų vaidmenį savo įtakos vėlesnių etapų steroidų sintezę. Ant glomerulų zonos ląstelių paviršiaus yra angiotenzino receptorių. Įdomu tai, kad pasikeičiant angiotenzino II receptorių kiekio iš jų viršija buvimo nesumažėja, o padidėjo. Kalio jonai turi panašų poveikį. Skirtingai nuo AKTH, angiotenzinas II neaktyvina antinksčių antinksčių ciklaką. Jo veiksmai priklauso nuo koncentracijos ir kalcio tarpininkaujant tikriausiai perskirstymo jonų tarp tarpląstelinio ir ląstelėje pakitimus. Vaidmenį tarpininkauti angiotenzino poveikį antinksčių gali žaisti prostaglandinų sintezę. Tokiu būdu, prostaglandino E serijos (serumo po vaisto angiotenzino II didinimą), skirtingai nuo P1T, gali stimuliuoti ir aldosterono sekrecija, ir prostaglandinų sintezės inhibitoriai (indometacino) sumažinti aldosterono sekreciją ir jos atsaką į angiotenzino II kiekį. Pastarasis taip pat turi trofinį poveikį antinksčių žievės glomerulų zonai.

Padidėjęs kalio kiekis plazmoje taip pat stimuliuoja aldosterono gamybą, o antinksčiai yra labai jautrūs kalio kiekiui. Taigi, jo koncentracijos pokytis tik 0,1 meq / l, netgi fiziologinių svyravimų metu, veikia aldosterono sekrecijos greitį. Kalio poveikis nepriklauso nuo natrio arba angiotenzino II. Jei nėra inkstų, tikriausiai yra kalio, kuris vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant aldosterono gamybą. Dėl antinksčių žievės spindulių zonos funkcijos jo jonai neturi įtakos. Tiesiogiai veikiant aldosterono gamybai, kalis tuo pačiu metu sumažina renino gamybą inkstuose (ir atitinkamai angiotenzino II koncentraciją). Tačiau tiesioginis jo jonų poveikis paprastai pasirodo esant stipresnis nei anti-reguliavimo efektas, kurį lemia sumažėjęs reninas. Kalio stimuliuoja tiek anksti (konversija cholesterolio pregnenolono), o vėliau (keičiant corticosterone arba MLC aldosterono) etapai mineralkortikoidų biosintezę. Esant hiperkalemijai, padidėja 18-oksikortikosterono / aldosterono koncentracijos plazmoje santykis. Kalio poveikis antinksčių žieviui, pvz., Angiotenzino II poveikis, labai priklauso nuo kalio jonų buvimo.

Aldosterono sekreciją kontroliuoja natrio kiekis serume. Druskos kiekis sumažina šio steroido gamybą. Daugeliu atvejų šis poveikis yra susijęs su natrio chlorido poveikiu renino išsiskyrimui. Tačiau tiesioginis natrio jonų poveikis aldosterono sintezei taip pat yra įmanomas, tačiau reikalingas labai ryškus katijono koncentracijos skirtumas ir jis turi mažiau fiziologinės reikšmės.

Nei hipofisektomija, nei AKTH sekrecijos slopinimas su deksametazonu nedaro įtakos aldosterono gamybai. Tačiau ji gali sumažinti ar net visiškai išnyksta per ilgai hipopituitarizmu ar izoliuoto AKTH trūkumas aldosterono atsakas į apribojimas natrio kiekis maiste. Žmonėms AKTH įvedimas trumpalaikiai padidina aldosterono sekreciją. Įdomu tai, kad savo lygio pacientams, sergantiems izoliuota AKTH trūkumo sumažėjimas nėra matomas į glyukokortikoidnoi terapija, nors patys gliukokortikoidai gali slopinti steroidų į glomerulų zonoje. Tam tikrą vaidmenį aldosterono gamybos reguliavimo yra draudžiamas, matyt, dopamino, kaip agonistų (bromokriptiną) slopina steroidų atsaką į angiotenzino II ir ACTH, ir antagonistų (metoklopramidas) padidėjimas aldosterono koncentraciją kraujo plazmoje.

Dėl kortizolio sekrecijos, plazmos aldosterono koncentracijos būdingos cikadijos ir epizodiniai svyravimai, nors jie yra daug mažiau ryškūs. Aldosterono koncentracija yra didžiausia po vidurnakčio - iki 8-9 valandų, o mažiausias - nuo 16 iki 23 valandų. Kortizolio sekrecijos dažnis neturi įtakos aldosterono išsiskyrimo ritmui.

Skirtingai nuo paskutinio gamybos antinksčių androgenų užsakytų daugiausia AKTH, nors reglamente gali būti įtraukti ir kitų veiksnių. Taigi, iki brendimo pastebėtas neproporcingą sekreciją antinksčių androgenų (susijusias su kortizolio), pavadintas adrenarchę. Tačiau, tai yra įmanoma, kad tai yra dėl ne tiek su kitu reguliavimo gliukokortikoidų ir androgenų gamybą, kaip ir savaiminių persigrupavimu keliai steroidų biosintezės antinksčių per šį laikotarpį. Moterims androgenų koncentracija kraujo plazmoje priklauso nuo menstruacinio ciklo fazės ir daugiausia lemia kiaušidžių veikla. Tačiau, folikulinėje fazėje tą antinksčių androgenų steroidų bendrosios koncentracijos kraujo plazmoje sudaro beveik 70% testosterono, dihidrotestosterono, 50%, 55%, 80% Androstendiono DHEA ir 96% DHEA-S. Atsižvelgiant į ciklo į bendrą antinksčių androgenų koncentracija viduryje patenka į 40% testosterono ir 30% Androstendiono. Vyrų, antinksčiai vaidina labai nedidelį vaidmenį Visiško androgenų koncentracija plazmoje kūrimą.

Antinksčių mineralkortikoidų produktai reglamentuojami kitų veiksnių, tarp kurių svarbiausia yra renino-angiotenzino sistema. Renino sekrecijos per inkstus yra kontroliuojama pirmiausia chloro jonų koncentracija skysčio supančio jukstaglomerulinio ląstelę, ir slėgio indus inkstų ir beta-adrenerginių medžiagų. Renino katalizuoja angiotenzinogeno virtimą į angiotenziną I dekapeptidinis, kuri yra išskaidymo, sudaro oktapeptidas angiotenzino II. Kai kurių rūšių, pastaroji toliau reaguoja su heptapeptido angiotenzino III, kuris taip pat gali stimuliuoti aldosterono gamybą ir kitą mineralokortikoidų (MLC, 18 ir 18--oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona) išleidimo. Žmogaus kraujo plazmoje angiotenziną III yra mažiau nei 20% nuo angiotenzino p lygis tiek skatinti ne tik cholesterolio į pregnenolono konversijos, bet 18-kortikosterono ir aldosterono oksikortikosteron. Manoma, kad pirmieji poveikis angiotenzino stimuliacija sukelia daugiausia pradiniame etape sintezę aldosterono, kadangi, atsižvelgiant į ilgalaikius poveikio angiotenzino mechanizmas vaidina svarbų vaidmenį savo įtakos vėlesnių etapų steroidų sintezę. Ant glomerulų zonos ląstelių paviršiaus yra angiotenzino receptorių. Įdomu tai, kad pasikeičiant angiotenzino II receptorių kiekio iš jų viršija buvimo nesumažėja, o padidėjo. Kalio jonai turi panašų poveikį. Skirtingai nuo AKTH, angiotenzinas II neaktyvina antinksčių antinksčių ciklaką. Jo veiksmai priklauso nuo koncentracijos ir kalcio tarpininkaujant tikriausiai perskirstymo jonų tarp tarpląstelinio ir ląstelėje pakitimus. Vaidmenį tarpininkauti angiotenzino poveikį antinksčių gali žaisti prostaglandinų sintezę. Tokiu būdu, prostaglandino E serijos (serumo po vaisto angiotenzino II didinimą), skirtingai nuo P1T, gali stimuliuoti ir aldosterono sekrecija, ir prostaglandinų sintezės inhibitoriai (indometacino) sumažinti aldosterono sekreciją ir jos atsaką į angiotenzino II kiekį. Pastarasis taip pat turi trofinį poveikį antinksčių žievės glomerulų zonai.

Padidėjęs kalio kiekis plazmoje taip pat stimuliuoja aldosterono gamybą, o antinksčiai yra labai jautrūs kalio kiekiui. Taigi, jo koncentracijos pokytis tik 0,1 meq / l, netgi fiziologinių svyravimų metu, veikia aldosterono sekrecijos greitį. Kalio poveikis nepriklauso nuo natrio arba angiotenzino II. Jei nėra inkstų, tikriausiai yra kalio, kuris vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant aldosterono gamybą. Dėl antinksčių žievės spindulių zonos funkcijos jo jonai neturi įtakos. Tiesiogiai veikiant aldosterono gamybai, kalis tuo pačiu metu sumažina renino gamybą inkstuose (ir atitinkamai angiotenzino II koncentraciją). Tačiau tiesioginis jo jonų poveikis paprastai pasirodo esant stipresnis nei anti-reguliavimo efektas, kurį lemia sumažėjęs reninas. Kalio stimuliuoja tiek anksti (konversija cholesterolio pregnenolono), o vėliau (keičiant corticosterone arba MLC aldosterono) etapai mineralkortikoidų biosintezę. Esant hiperkalemijai, padidėja 18-oksikortikosterono / aldosterono koncentracijos plazmoje santykis. Kalio poveikis antinksčių žieviui, pvz., Angiotenzino II poveikis, labai priklauso nuo kalio jonų buvimo.

Aldosterono sekreciją kontroliuoja natrio kiekis serume. Druskos kiekis sumažina šio steroido gamybą. Daugeliu atvejų šis poveikis yra susijęs su natrio chlorido poveikiu renino išsiskyrimui. Tačiau tiesioginis natrio jonų poveikis aldosterono sintezei taip pat yra įmanomas, tačiau reikalingas labai ryškus katijono koncentracijos skirtumas ir jis turi mažiau fiziologinės reikšmės.

Nei hipofisektomija, nei AKTH sekrecijos slopinimas su deksametazonu nedaro įtakos aldosterono gamybai. Tačiau ji gali sumažinti ar net visiškai išnyksta per ilgai hipopituitarizmu ar izoliuoto AKTH trūkumas aldosterono atsakas į apribojimas natrio kiekis maiste. Žmonėms AKTH įvedimas trumpalaikiai padidina aldosterono sekreciją. Įdomu tai, kad savo lygio pacientams, sergantiems izoliuota AKTH trūkumo sumažėjimas nėra matomas į glyukokortikoidnoi terapija, nors patys gliukokortikoidai gali slopinti steroidų į glomerulų zonoje. Tam tikrą vaidmenį aldosterono gamybos reguliavimo yra draudžiamas, matyt, dopamino, kaip agonistų (bromokriptiną) slopina steroidų atsaką į angiotenzino II ir ACTH, ir antagonistų (metoklopramidas) padidėjimas aldosterono koncentraciją kraujo plazmoje.

Dėl kortizolio sekrecijos, plazmos aldosterono koncentracijos būdingos cikadijos ir epizodiniai svyravimai, nors jie yra daug mažiau ryškūs. Aldosterono koncentracija yra didžiausia po vidurnakčio - iki 8-9 valandų, o mažiausias - nuo 16 iki 23 valandų. Kortizolio sekrecijos dažnis neturi įtakos aldosterono išsiskyrimo ritmui.

Skirtingai nuo paskutinio gamybos antinksčių androgenų užsakytų daugiausia AKTH, nors reglamente gali būti įtraukti ir kitų veiksnių. Taigi, iki brendimo pastebėtas neproporcingą sekreciją antinksčių androgenų (susijusias su kortizolio), pavadintas adrenarchę. Tačiau, tai yra įmanoma, kad tai yra dėl ne tiek su kitu reguliavimo gliukokortikoidų ir androgenų gamybą, kaip ir savaiminių persigrupavimu keliai steroidų biosintezės antinksčių per šį laikotarpį. Moterims androgenų koncentracija kraujo plazmoje priklauso nuo menstruacinio ciklo fazės ir daugiausia lemia kiaušidžių veikla. Tačiau, folikulinėje fazėje tą antinksčių androgenų steroidų bendrosios koncentracijos kraujo plazmoje sudaro beveik 70% testosterono, dihidrotestosterono, 50%, 55%, 80% Androstendiono DHEA ir 96% DHEA-S. Atsižvelgiant į ciklo į bendrą antinksčių androgenų koncentracija viduryje patenka į 40% testosterono ir 30% Androstendiono. Vyrų, antinksčiai vaidina labai nedidelį vaidmenį Visiško androgenų koncentracija plazmoje kūrimą.