Antinksčių žievės hormonų sintezė, sekrecija ir metabolizmas

Pagrindinių antinksčiuose sintetinamų steroidinių junginių cheminės struktūros skirtumai atsiranda dėl nevienodo anglies atomų prisotinimo ir papildomų grupių buvimo. Steroidiniams hormonams žymėti naudojama ne tik sisteminė cheminė nomenklatūra (dažnai gana sudėtinga), bet ir trivialūs pavadinimai.

Pradinė steroidinių hormonų sintezės struktūra yra cholesterolis. Gaminamų steroidų kiekis priklauso nuo fermentų, katalizuojančių atskirus atitinkamų transformacijų etapus, aktyvumo. Šie fermentai yra lokalizuoti įvairiose ląstelės frakcijose – mitochondrijose, mikrosomose ir citozolyje. Steroidinių hormonų sintezei naudojamas cholesterolis susidaro pačiuose antinksčiuose iš acetato ir iš dalies patenka į liauką su kepenyse sintezuojamų mažo tankio lipoproteinų (MTL) arba didelio tankio lipoproteinų (DTL) molekulėmis. Skirtingi cholesterolio šaltiniai šiose ląstelėse skirtingomis sąlygomis mobilizuojami skirtingai. Taigi, steroidinių hormonų gamybos padidėjimas ūminės AKTH stimuliacijos sąlygomis užtikrinamas nedidelio kiekio laisvo cholesterolio, susidariusio dėl šių esterių hidrolizės, konversija. Tuo pačiu metu padidėja ir cholesterolio sintezė iš acetato. Ilgai stimuliuojant antinksčių žievę, cholesterolio sintezė, priešingai, mažėja, o pagrindiniu jos šaltiniu tampa plazmos lipoproteinai (padidėjus MTL receptorių skaičiui). Sergant abetalipoproteinemija (MTL nebuvimu), antinksčiai reaguoja į AKTH su mažesniu nei įprastai kortizolio išsiskyrimu.

Mitochondrijose cholesterolis paverčiamas pregnenolonu, kuris yra visų stuburinių steroidinių hormonų pirmtakas. Jo sintezė yra daugiapakopis procesas. Jis riboja antinksčių steroidų biosintezės greitį ir yra reguliuojamas (AKTH, angiotenzino II ir kalio, žr. toliau). Skirtingose antinksčių žievės zonose pregnenolonas patiria įvairias transformacijas. Glomerulinėje zonoje jis daugiausia paverčiamas progesteronu, o po to 11-deoksikortikosteronu (DOC), o fasciculata zonoje – 17a-oksipregnenolonu, kuris yra kortizolio, androgenų ir estrogenų pirmtakas. Kortizolio sintezės kelyje iš 17a-hidroksipregnenolono susidaro 17a-hidroksiprogesteronas, kurį 21- ir 11 beta-hidroksilazės nuosekliai hidroksilina į 11-deoksikortizolį (kortikoloną arba junginį S), o vėliau (mitochondrijose) į kortizolį (hidrokortizoną arba junginį F).

Pagrindinis antinksčių žievės glomerulinės zonos produktas yra aldosteronas, kurio sintezės kelias apima tarpinius progesterono, DOC, kortikosterono (junginys B) ir 18-hidroksikortikosterono susidarymo etapus. Pastarasis, veikiant mitochondrijų 18-hidroksisteroidų dehidrogenazei, įgyja aldehido grupę. Šis fermentas yra tik glomerulinėje zonoje. Kita vertus, jame trūksta 17α-hidroksilazės, kuri neleidžia susidaryti kortizoliui šioje zonoje. DOC gali būti sintezuojamas visose trijose žievės zonose, tačiau didžiausias kiekis gaminamas fascikulinėje zonoje.

Tarp fascikuliarinės ir tinklinės zonų sekrecinių produktų taip pat yra C-19 steroidų, pasižyminčių androgeniniu aktyvumu: dehidroepiandrosteronas (DHEA), dehidroepiandrosterono sulfatas (DHEA-S), androstendionas (ir jo 11beta analogas) bei testosteronas. Visi jie susidaro iš 17a-oksipregnenolono. Kiekybiškai pagrindiniai antinksčių androgenai yra DHEA ir DHEA-S, kurie liaukoje gali būti paversti vienas kitu. DHEA sintetinama dalyvaujant 17a-hidroksilazei, kurios glomerulų zonoje nėra. Antinksčių steroidų androgeninis aktyvumas daugiausia susijęs su jų gebėjimu virsti testosteronu. Patys antinksčiai šios medžiagos, taip pat estrogenų (estrono ir estradiolio), pagamina labai mažai. Tačiau antinksčių androgenai gali būti estrogenų, susidarančių poodiniuose riebaluose, plaukų folikuluose ir pieno liaukoje, šaltinis. Antinksčių žievės vaisiaus zonoje 3beta-hidroksisteroidų dehidrogenazės aktyvumas nėra, todėl pagrindiniai produktai yra DHEA ir DHEA-S, kurie placentoje paverčiami estrogenais, užtikrindami 90% estriolio gamybos ir 50% estradiolio bei estrono motinos organizme.

Antinksčių žievės steroidiniai hormonai su plazmos baltymais jungiasi įvairiais būdais. Kalbant apie kortizolį, 90–93 % plazmoje esančio hormono yra susijungęs. Apie 80 % šio prisijungimo sudaro specifinis kortikosteroidus surišantis globulinas (transkortinas), kuris turi didelį afinitetą kortizoliui. Mažesnis hormono kiekis jungiasi su albuminu, o labai mažas – su kitais plazmos baltymais.

Transkortinas sintetinamas kepenyse. Tai glikozilintas baltymas, kurio santykinė molekulinė masė yra apie 50 000, sveiko žmogaus organizme prisijungiantis iki 25 μg% kortizolio. Todėl esant didelėms hormono koncentracijoms, laisvo kortizolio kiekis nebebus proporcingas bendram jo kiekiui plazmoje. Taigi, kai bendra kortizolio koncentracija plazmoje yra 40 μg%, laisvo hormono koncentracija (apie 10 μg%) bus 10 kartų didesnė nei esant bendram kortizolio kiekiui 10 μg%. Paprastai transkortinas dėl didžiausio afiniteto kortizoliui jungiasi tik su šiuo steroidu, tačiau nėštumo pabaigoje net 25% transkortino prisijungiamo steroido sudaro progesteronas. Steroido pobūdis kartu su transkortinu taip pat gali pasikeisti esant įgimtai antinksčių hiperplazijai, kai pastarieji gamina didelius kortikosterono, progesterono, 11-deoksikortizolio, DOC ir 21-deoksikortizolio kiekius. Dauguma sintetinių gliukokortikoidų silpnai jungiasi su transkortinu. Jo kiekį plazmoje reguliuoja įvairūs veiksniai (įskaitant hormoninius). Taigi, estrogenai padidina šio baltymo kiekį. Panašią savybę turi ir skydliaukės hormonai. Transkortino kiekio padidėjimas pastebimas sergant cukriniu diabetu ir daugeliu kitų ligų. Pavyzdžiui, kepenų ir inkstų (nefrozės) pokyčius lydi transkortino kiekio sumažėjimas plazmoje. Gliukokortikoidai taip pat gali slopinti transkortino sintezę. Genetiškai nulemti šio baltymo kiekio svyravimai paprastai nebūna lydimi klinikinių hiper- ar hipokorticizmo apraiškų.

Skirtingai nuo kortizolio ir daugelio kitų steroidų, aldosteronas specifiškai nesąveikauja su plazmos baltymais. Jis tik labai silpnai jungiasi su albuminu ir transkortinu, taip pat su eritrocitais. Fiziologinėmis sąlygomis tik apie 50 % viso hormono kiekio jungiasi su plazmos baltymais, o 10 % – su transkortinu. Todėl padidėjus kortizolio kiekiui ir visiškai prisotinus transkortiną, laisvo aldosterono kiekis gali nežymiai pasikeisti. Aldosterono ryšys su transkortinu yra stipresnis nei su kitais plazmos baltymais.

Antinksčių androgenai, išskyrus testosteroną, daugiausia ir gana silpnai jungiasi su albuminu. Kita vertus, testosteronas beveik visiškai (98%) specifiškai sąveikauja su testosteroną ir estradiolį surišančiu globulinu. Pastarojo koncentracija plazmoje didėja veikiant estrogenams ir skydliaukės hormonams, o mažėja – veikiant testosteronui ir STH.

Hidrofobiniai steroidai filtruojami per inkstus, tačiau beveik visi (95 % kortizolio ir 86 % aldosterono) reabsorbuojami kanalėliuose. Jų išsiskyrimui su šlapimu reikalingos fermentinės transformacijos, kurios padidina jų tirpumą. Jie daugiausia redukuojami iki ketoninių grupių virsmo į karboksilo, o C-21 grupių – į rūgštines formas. Hidroksilo grupės gali sąveikauti su gliukurono ir sieros rūgštimis, o tai dar labiau padidina steroidų tirpumą vandenyje. Tarp daugelio audinių, kuriuose vyksta jų metabolizmas, svarbiausią vietą užima kepenys, o nėštumo metu – placenta. Dalis metabolizuotų steroidų patenka į žarnyno turinį, iš kur jie gali būti reabsorbuojami nepakitę arba modifikuoti.

Kortizolis iš kraujo pasišalina per 70–120 minučių pusinės eliminacijos laiką (priklausomai nuo pavartotos dozės). Apie 70 % žymėto hormono per parą patenka į šlapimą; 90 % šio hormono išsiskiria su šlapimu per 3 dienas. Apie 3 % randama išmatose. Nepakitęs kortizolis sudaro mažiau nei 1 % išskiriamų žymėtų junginių. Pirmasis svarbus hormono skaidymo etapas yra negrįžtamas dvigubos jungties tarp 4 ir 5 anglies atomų atstatymas. Šios reakcijos metu susidaro 5 kartus daugiau 5a-dihidrokortizolio nei jo 5beta formos. Veikiant 3-hidroksisteroidinei cehidrogenazei, šie junginiai greitai virsta tetrahidrokortizoliu. Kortizolio 11beta-hidroksilo grupės oksidacija lemia kortizono susidarymą. Iš esmės ši transformacija yra grįžtama, tačiau dėl mažesnio antinksčių gaminamo kortizono kiekio ji pasislenka link šio konkretaus junginio susidarymo. Vėlesnis kortizono metabolizmas vyksta panašiai kaip kortizolio ir eina dihidro- ir tetrahidroformų stadijomis. Todėl šių dviejų medžiagų santykis šlapime taip pat išlieka ir jų metabolitams. Kortizolis, kortizonas ir jų tetrahidro dariniai gali patirti kitų transformacijų, įskaitant kortolių ir kortolonų, kortolio ir kortolio rūgščių susidarymą (oksidacija 21-oje padėtyje) ir šoninės grandinės oksidaciją 17-oje padėtyje. Taip pat gali susidaryti kortizolio ir kitų steroidų β-hidroksilinti metabolitai. Vaikams, taip pat ir esant daugeliui patologinių būklių, šis kortizolio metabolizmo kelias įgyja pirminę reikšmę. 5–10 % kortizolio metabolitų yra C-19, 11-hidroksi ir 17-ketosteroidai.

Aldosterono pusinės eliminacijos laikas plazmoje neviršija 15 minučių. Kepenys jį beveik visiškai pašalina vieno kraujo praliejimo metu, o šlapime randama mažiau nei 0,5 % natūralaus hormono. Apie 35 % aldosterono išsiskiria kaip tetrahidroaldosterono gliukuronidas, o 20 % – kaip aldosterono gliukuronidas. Šis metabolitas vadinamas rūgštims labiliu arba 3-okso-konjugatu. Dalis hormono šlapime randama kaip 21-deoksitetrahidroaldosteronas, kuris susidaro iš tetrahidroaldosterono, išskiriamo su tulžimi veikiant žarnyno florai, ir yra reabsorbuojamas į kraują.

Daugiau nei 80 % androstendiono ir tik apie 40 % testosterono pašalinama per vieną kraujo pratekėjimą per kepenis. Daugiausia androgenų junginių patenka į šlapimą. Nedidelė jų dalis pašalinama per žarnyną. DHEA-S gali būti pašalinama nepakitusi. DHEA ir DHEA-S gali toliau metabolizuotis hidroksilinimo 7 ir 16 padėtyse būdu arba 17-keto grupės pavertimo 17-hidroksi grupe būdu. DHEA taip pat negrįžtamai transformuojama į androstendioną. Pastarasis gali būti paverstas testosteronu (daugiausia už kepenų ribų), taip pat androsteronu ir etiocholanolonu. Tolesnė šių steroidų redukcija veda prie androstandiolio ir etiocholandiolio susidarymo. Testosteronas tiksliniuose audiniuose paverčiamas 5α-dihidrotestosteronu, kuris negrįžtamai inaktyvuojamas, virsdamas 3α-androstandioliu, arba grįžtamai į 5α-androstendioną. Abi šios medžiagos gali būti transformuojamos į androsteroną. Kiekvienas iš išvardytų metabolitų gali sudaryti gliukuronidus ir sulfatus. Vyrų organizme testosteronas ir androstendionas iš plazmos išnyksta 2–3 kartus greičiau nei moterų, o tai tikriausiai paaiškinama lytinių steroidų poveikiu testosteroną ir estradiolį jungiančio baltymo kiekiui plazmoje.

Antinksčių žievės hormonų fiziologinis poveikis ir jų veikimo mechanizmas

Antinksčių gaminami junginiai veikia daugelį medžiagų apykaitos procesų ir organizmo funkcijų. Jau vien pavadinimai – gliukokortikoidai ir mineralokortikoidai – rodo, kad jie atlieka svarbias funkcijas reguliuodami įvairius medžiagų apykaitos aspektus.

Gliukokortikoidų perteklius padidina glikogeno susidarymą ir gliukozės gamybą kepenyse bei sumažina gliukozės įsisavinimą ir panaudojimą periferiniuose audiniuose. Dėl to atsiranda hiperglikemija ir sumažėja gliukozės tolerancija. Priešingai, gliukokortikoidų trūkumas sumažina kepenų gliukozės gamybą ir padidina jautrumą insulinui, o tai gali sukelti hipoglikemiją. Gliukokortikoidų poveikis yra priešingas insulino poveikiui, kurio sekrecija padidėja esant steroidinei hiperglikemijai. Dėl to normalizuojasi gliukozės kiekis kraujyje nevalgius, nors sutrikęs angliavandenių toleravimas gali išlikti. Sergant cukriniu diabetu, gliukokortikoidų perteklius pablogina sutrikusį gliukozės toleranciją ir padidina organizmo insulino poreikį. Sergant Addisono liga, reaguojant į gliukozės suvartojimą, išsiskiria mažiau insulino (dėl nedidelio cukraus kiekio kraujyje padidėjimo), todėl polinkis į hipoglikemiją yra sušvelnintas, o cukraus kiekis nevalgius paprastai išlieka normalus.

Kepenų gliukozės gamybos stimuliavimas veikiant gliukokortikoidams paaiškinamas jų poveikiu gliukoneogenezės procesams kepenyse, gliukoneogenezės substratų išsiskyrimu iš periferinių audinių ir kitų hormonų gliukoneogeniniu poveikiu. Taigi, gerai maitinamiems gyvūnams, kuriems pašalintas adrenalektomija, bazinė gliukoneogenezė išlieka, tačiau prarandamas jos gebėjimas didėti veikiant gliukagonui ar katecholaminams. Alkaniems gyvūnams arba sergantiems cukriniu diabetu, adrenalektomija sumažina gliukoneogenezės intensyvumą, kuris atsistato įvedus kortizolio.

Veikiant gliukokortikoidams, suaktyvėja praktiškai visi gliukoneogenezės etapai. Šie steroidai padidina bendrą baltymų sintezę kepenyse, padidindami daugelio transaminazių susidarymą. Tačiau svarbiausi gliukoneogenezės etapai gliukokortikoidų veikimui, matyt, vyksta po transaminacijos reakcijų, fosfoenolpiruvato karboksikinazės ir gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės veikimo lygmenyje, kurių aktyvumas padidėja esant kortizoliui.

Raumenyse, riebaliniame ir limfoidiniame audiniuose steroidai ne tik slopina baltymų sintezę, bet ir pagreitina jų skaidymąsi, dėl ko į kraują išsiskiria aminorūgštys. Žmonėms ūminis gliukokortikoidų poveikis pasireiškia selektyviu ir ryškiu šakotosios grandinės aminorūgščių kiekio padidėjimu plazmoje. Ilgai veikiant steroidams, padidėja tik alanino kiekis. Badaujant, aminorūgščių kiekis padidėja tik trumpam. Greitas gliukokortikoidų poveikis greičiausiai paaiškinamas jų antiinsulininiu poveikiu, o selektyvus alanino (pagrindinio gliukoneogenezės substrato) išsiskyrimas atsiranda dėl tiesioginės transaminacijos procesų stimuliacijos audiniuose. Veikiant gliukokortikoidams, taip pat padidėja glicerolio išsiskyrimas iš riebalinio audinio (dėl lipolizės stimuliacijos) ir laktato iš raumenų. Lipolizės pagreitėjimas padidina laisvųjų riebalų rūgščių patekimą į kraują, kurios, nors ir nėra tiesioginiai gliukoneogenezės substratai, aprūpindamos šį procesą energija, taupo kitus substratus, kurie gali būti paverčiami gliukoze.

Svarbus gliukokortikoidų poveikis angliavandenių apykaitos srityje taip pat yra gliukozės absorbcijos ir panaudojimo periferiniuose audiniuose (daugiausia riebaliniuose ir limfoidiniuose) slopinimas. Šis poveikis gali pasireikšti dar anksčiau nei gliukoneogenezės stimuliavimas, dėl kurio, įvedus kortizolį, glikemija padidėja net ir nepadidėjus gliukozės gamybai kepenyse. Taip pat yra duomenų apie gliukokortikoidų sukeliamą gliukagono sekrecijos stimuliavimą ir insulino sekrecijos slopinimą.

Itsenko-Kušingo sindromo metu stebimas kūno riebalų persiskirstymas (nuosėdos ant kaklo, veido ir liemens bei išnykimas ant galūnių) gali būti susijęs su nevienodu įvairių riebalų saugyklų jautrumu steroidams ir insulinui. Gliukokortikoidai palengvina kitų hormonų (somatotropinio hormono, katecholaminų) lipolitinį poveikį. Gliukokortikoidų poveikis lipolizei pasireiškia slopinant gliukozės absorbciją ir metabolizmą riebaliniame audinyje. Dėl to sumažėja glicerolio kiekis, reikalingas riebalų rūgščių reesterifikacijai, o į kraują patenka daugiau laisvųjų riebalų rūgščių. Pastaroji sukelia polinkį į ketozę. Be to, gliukokortikoidai gali tiesiogiai stimuliuoti ketogenezę kepenyse, kuri ypač ryški esant insulino trūkumui.

Gliukokortikoidų poveikis specifinių RNR ir baltymų sintezei buvo išsamiai ištirtas atskiruose audiniuose. Tačiau jie turi ir bendresnį poveikį organizmui, kuris pasireiškia tuo, kad stimuliuoja RNR ir baltymų sintezę kepenyse, slopina ją ir skatina jų skaidymą periferiniuose audiniuose, tokiuose kaip raumenys, oda, riebalinis ir limfoidinis audinys, fibroblastai, bet ne smegenys ar širdis.

Gliukokortikoidai, kaip ir kiti steroidiniai junginiai, tiesiogiai veikia organizmo ląsteles, iš pradžių sąveikaudami su citoplazminiais receptoriais. Jų molekulinė masė yra apie 90 000 daltonų, jie yra asimetriški ir galbūt fosforilinti baltymai. Kiekvienoje ląstelėje-taikinyje yra nuo 5 000 iki 100 000 citoplazminių gliukokortikoidų receptorių. Šių baltymų prisijungimo prie hormono afinitetas yra beveik identiškas laisvo kortizolio koncentracijai plazmoje. Tai reiškia, kad receptorių prisotinimas paprastai svyruoja nuo 10 iki 70 %. Yra tiesioginis ryšys tarp steroidų prisijungimo prie citoplazminių receptorių ir hormonų gliukokortikoidinio aktyvumo.

Sąveika su hormonu sukelia receptorių konformacinį pokytį (aktyvaciją), dėl kurio 50–70 % hormonų-receptorių kompleksų jungiasi prie tam tikrų branduolio chromatino sričių (akceptorių), kuriose yra DNR ir, galbūt, kai kurių branduolio baltymų. Akceptorių sričių ląstelėje yra tokiu dideliu kiekiu, kad jos niekada nebūna visiškai prisotintos hormonų-receptorių kompleksais. Kai kurie akceptoriai, sąveikaudami su šiais kompleksais, generuoja signalą, kuris pagreitina specifinių genų transkripciją, o tai savo ruožtu padidina mRNR kiekį citoplazmoje ir padidina jų koduojamų baltymų sintezę. Tokie baltymai gali būti fermentai (pavyzdžiui, dalyvaujantys gliukoneogenezėje), kurie nulems specifines reakcijas į hormoną. Kai kuriais atvejais gliukokortikoidai sumažina specifinės mRNR kiekį (pavyzdžiui, koduojančius AKTH ir beta-endorfinų sintezę). Gliukokortikoidų receptorių buvimas daugumoje audinių skiria šiuos hormonus nuo kitų klasių steroidų, kurių receptorių reprezentacija audiniuose yra daug ribota. Gliukokortikoidų receptorių koncentracija ląstelėje riboja atsako į šiuos steroidus dydį, o tai juos skiria nuo kitų klasių hormonų (polipeptidų, katecholaminų), kurių paviršinių receptorių ląstelės membranoje yra „perteklius“. Kadangi gliukokortikoidų receptoriai skirtingose ląstelėse, matyt, yra vienodi, o atsakas į kortizolį priklauso nuo ląstelės tipo, konkretaus geno raišką veikiant hormonui lemia kiti veiksniai.

Pastaruoju metu kaupiasi duomenys apie galimą gliukokortikoidų poveikį ne tik per genų transkripcijos mechanizmus, bet ir, pavyzdžiui, modifikuojant membraninius procesus; tačiau tokio poveikio biologinė reikšmė lieka neaiški. Taip pat yra pranešimų apie gliukokortikoidus jungiančių ląstelių baltymų heterogeniškumą, tačiau nežinoma, ar visi jie yra tikrieji receptoriai. Nors kitų klasių steroidai taip pat gali sąveikauti su gliukokortikoidų receptoriais, jų afinitetas šiems receptoriams paprastai yra mažesnis nei specifiniams ląstelių baltymams, kurie tarpininkauja kitam poveikiui, ypač mineralokortikoidams.

Mineralokortikoidai (aldosteronas, kortizolis ir kartais DOC) reguliuoja jonų homeostazę veikdami inkstus, žarnyną, seilių ir prakaito liaukas. Negalima atmesti jų tiesioginio poveikio kraujagyslių endoteliui, širdžiai ir smegenims. Tačiau bet kokiu atveju, organizme audinių, kurie yra jautrūs mineralokortikoidams, skaičius yra daug mažesnis nei audinių, kurie reaguoja į gliukokortikoidus.

Svarbiausi šiuo metu žinomi mineralokortikoidų taikiniai yra inkstai. Didžioji dalis šių steroidų poveikio lokalizuojasi žievės surinkimo latakuose, kur jie skatina padidėjusią natrio reabsorbciją, taip pat kalio ir vandenilio (amonio) sekreciją. Šis mineralokortikoidų poveikis pasireiškia praėjus 0,5–2 valandoms po jų vartojimo, jį lydi RNR ir baltymų sintezės aktyvacija ir jis išlieka 4–8 valandas. Esant mineralokortikoidų trūkumui, organizme išsivysto natrio netekimas, kalio susilaikymas ir metabolinė acidozė. Hormonų perteklius sukelia priešingus pokyčius. Veikiant aldosteronui, reabsorbuojama tik dalis inkstų filtruojamo natrio, todėl esant druskų kiekiui šis hormono poveikis yra silpnesnis. Be to, net ir esant normaliam natrio suvartojimui, esant aldosterono pertekliui, atsiranda jo veikimo pabėgimo reiškinys: natrio reabsorbcija proksimaliniuose inkstų kanalėliuose sumažėja ir galiausiai jo išsiskyrimas susilygina su suvartojimu. Šio reiškinio buvimas gali paaiškinti edemos nebuvimą esant lėtiniam aldosterono pertekliui. Tačiau esant širdies, kepenų ar inkstų kilmės edemai, organizmas praranda gebėjimą „pabėgti“ nuo mineralokortikoidų poveikio, o antrinis hiperaldosteronizmas, išsivystantis tokiomis sąlygomis, sustiprina skysčių susilaikymą.

Kalbant apie kalio sekreciją inkstų kanalėliais, „evakuacijos“ reiškinio nėra. Šis aldosterono poveikis labai priklauso nuo natrio suvartojimo ir pasireiškia tik esant pakankamam natrio suvartojimui distaliniuose inkstų kanalėliuose, kur pasireiškia mineralokortikoidų poveikis jo reabsorbcijai. Taigi, pacientams, kuriems sumažėjęs glomerulų filtracijos greitis ir padidėjusi natrio reabsorbcija proksimaliniuose inkstų kanalėliuose (širdies nepakankamumas, nefrozė, kepenų cirozė), kaliuretinis aldosterono poveikis praktiškai nepasireiškia.

Mineralokortikoidai taip pat padidina magnio ir kalcio išsiskyrimą su šlapimu. Šis poveikis, savo ruožtu, yra susijęs su hormonų poveikiu inkstų natrio dinamikai.

Svarbus mineralokortikoidų poveikis hemodinamikai (ypač kraujospūdžio pokyčiai) daugiausia priklauso nuo jų poveikio inkstams.

Aldosterono poveikio ląstelėms mechanizmas paprastai yra toks pat kaip ir kitų steroidinių hormonų. Tikslinėse ląstelėse yra citozolinių mineralokortikoidų receptorių. Jų afinitetas aldosteronui ir DOC yra daug didesnis nei kortizoliui. Po sąveikos su į ląstelę prasiskverbusiu steroidu hormonų-receptorių kompleksai jungiasi prie branduolio chromatino, padidindami tam tikrų genų transkripciją ir susidarydami specifinei mRNR. Vėlesnės reakcijos, kurias sukelia specifinių baltymų sintezė, tikriausiai susideda iš natrio kanalų skaičiaus padidėjimo ląstelės viršūniniame paviršiuje. Be to, veikiant aldosteronui, inkstuose padidėja NAD-H/NAD santykis ir daugelio mitochondrijų fermentų (citratų sintetazės, glutamato dehidrogenazės, malato dehidrogenazės ir glutamato oksalacetato transaminazės), kurie dalyvauja biologinės energijos, reikalingos natrio siurblių (distalinių inkstų kanalėlių seroziniame paviršiuje) veikimui, gamyboje, aktyvumas. Negalima atmesti aldosterono poveikio fosfolipazės ir aciltransferazės aktyvumui, dėl ko pakinta ląstelės membranos fosfolipidų sudėtis ir jonų pernaša. Mineralokortikoidų veikimo mechanizmas kalio ir vandenilio jonų sekrecijai inkstuose yra mažiau ištirtas.

Antinksčių androgenų ir estrogenų poveikis ir veikimo mechanizmas aptariami skyriuose apie lytinius steroidus.

Hormonų sekrecijos reguliavimas antinksčių žievėje

Antinksčių gliukokortikoidų ir androgenų gamybą kontroliuoja pagumburio-hipofizės sistema, o aldosterono gamybą daugiausia kontroliuoja renino-angiotenzino sistema ir kalio jonai.

Hipotalamas gamina kortikoliberiną, kuris per vartų kraujagysles patenka į priekinę hipofizę, kur stimuliuoja AKTH gamybą. Panašiai veikia vazopresinas. AKTH sekreciją reguliuoja trys mechanizmai: endogeninis kortikoliberino išsiskyrimo ritmas, streso sukeltas jo išsiskyrimas ir neigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmas, kurį daugiausia realizuoja kortizolis.

AKTH sukelia greitus ir staigius antinksčių žievės pokyčius. Per 2–3 minutes po AKTH vartojimo padidėja kraujotaka liaukoje ir kortizolio sintezė. Per kelias valandas antinksčių masė gali padvigubėti. Lipidai išnyksta iš fascikulinės ir tinklinės zonų ląstelių. Palaipsniui riba tarp šių zonų išsilygina. Fascikulinės zonos ląstelės primena tinklinės zonos ląsteles, todėl susidaro pastarosios staigaus išsiplėtimo įspūdis. Ilgalaikė AKTH stimuliacija sukelia ir antinksčių žievės hipertrofiją, ir hiperplaziją.

Padidėjusi gliukokortikoidų (kortizolio) sintezė atsiranda dėl cholesterolio virsmo pregnenolonu pagreitėjimo fascikulinėje ir tinklinėje zonose. Tikėtina, kad taip pat aktyvuojami kiti kortizolio biosintezės etapai, taip pat jo išsiskyrimas į kraują. Tuo pačiu metu į kraują patenka nedideli kiekiai tarpinių kortizolio biosintezės produktų. Ilgiau stimuliuojant žievę, padidėja bendro baltymo ir RNR susidarymas, o tai sukelia liaukos hipertrofiją. Jau po 2 dienų galima užfiksuoti DNR kiekio joje padidėjimą, kuris toliau auga. Antinksčių atrofijos atveju (kaip ir sumažėjus AKTH lygiui) pastarieji į endogeninį AKTH reaguoja daug lėčiau: steroidogenezės stimuliacija įvyksta beveik po dienos ir pasiekia maksimumą tik 3 dieną po pakaitinės terapijos pradžios, o absoliuti reakcijos vertė sumažėja.

Antinksčių ląstelių membranose rastos jungtys, kurios su skirtingu afinitetu jungiasi prie AKTH. Šių vietų (receptorių) skaičius mažėja esant didelei ir didėja esant mažai AKTH koncentracijai („sumažėjusi reguliacija“). Nepaisant to, bendras antinksčių jautrumas AKTH esant didelei jo koncentracijai ne tik nesumažėja, bet, priešingai, padidėja. Gali būti, kad AKTH tokiomis sąlygomis skatina kai kurių kitų veiksnių atsiradimą, kurių poveikis antinksčiams „nugali“ sumažėjusios reguliacijos poveikį. Kaip ir kiti peptidiniai hormonai, AKTH aktyvuoja adenilato ciklazę tikslinėse ląstelėse, o tai lydi daugelio baltymų fosforilinimas. Tačiau sterogeninį AKTH poveikį gali lemti ir kiti mechanizmai, pavyzdžiui, kalio priklausoma antinksčių fosfolipazės A2 aktyvacija _. Kad ir kaip būtų, veikiant AKTH, padidėja esterazės, išskiriančios cholesterolį iš jo esterių, aktyvumas, o cholesterolio esterių sintetazė yra slopinama. Taip pat padidėja lipoproteinų pasisavinimas antinksčių ląstelėse. Tuomet laisvas cholesterolis ant baltymo nešiklio patenka į mitochondrijas, kur jis paverčiamas pregnenolonu. AKTH poveikis cholesterolio metabolizmo fermentams nereikalauja baltymų sintezės aktyvavimo. Veikiant AKTH, cholesterolio virsmas pačiu pregnenolonu, matyt, pagreitėja. Šis poveikis nebepasireiškia baltymų sintezės slopinimo sąlygomis. AKTH trofinio poveikio mechanizmas nėra aiškus. Nors vieno antinksčio hipertrofija po antrojo pašalinimo neabejotinai susijusi su hipofizės aktyvumu, specifinis AKTH antiserumas tokios hipertrofijos neužkerta kelio. Be to, paties AKTH įvedimas šiuo laikotarpiu netgi sumažina DNR kiekį hipertrofinėje liaukoje. In vitro AKTH taip pat slopina antinksčių ląstelių augimą.

Steroidų sekrecijai būdingas cirkadinis ritmas. Kortizolio kiekis plazmoje pradeda kilti praėjus kelioms valandoms po naktinio miego pradžios, pasiekia maksimumą netrukus po pabudimo ir krenta ryte. Po pietų ir iki vakaro kortizolio kiekis išlieka labai mažas. Šiuos svyravimus papildo epizodiniai kortizolio lygio „sprogimai“, kurie pasireiškia skirtingu periodiškumu – nuo 40 minučių iki 8 valandų ar ilgiau. Tokia emisija sudaro apie 80 % viso antinksčių išskiriamo kortizolio. Ji sinchronizuojama su AKTH pikais plazmoje ir, matyt, su pagumburio kortikoliberino emisija. Mitybos ir miego įpročiai vaidina svarbų vaidmenį nustatant periodinį pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemos aktyvumą. Veikiant įvairiems farmakologiniams preparatams, taip pat patologinėmis sąlygomis, sutrinka AKTH ir kortizolio sekrecijos cirkadinis ritmas.

Reikšmingą vietą visos sistemos aktyvumo reguliavime užima neigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmas tarp gliukokortikoidų ir AKTH susidarymo. Pirmieji slopina kortikoliberino ir AKTH sekreciją. Streso metu AKTH išsiskyrimas asmenims, kuriems pašalinti adrenaliniai, yra daug didesnis nei sveikiems, o egzogeninis gliukokortikoidų vartojimas žymiai riboja AKTH koncentracijos padidėjimą plazmoje. Net ir nesant streso, antinksčių nepakankamumą lydi 10–20 kartų padidėjęs AKTH kiekis. Pastarojo sumažėjimas žmonėms stebimas jau po 15 minučių po gliukokortikoidų vartojimo. Šis ankstyvas slopinamasis poveikis priklauso nuo pastarųjų koncentracijos didėjimo greičio ir tikriausiai yra susijęs su jų poveikiu hipofizės membranai. Vėlesnis hipofizės aktyvumo slopinimas daugiausia priklauso nuo vartojamų steroidų dozės (o ne greičio) ir pasireiškia tik esant sveikai RNR ir baltymų sintezei kortikotrofuose. Yra duomenų, rodančių, kad gliukokortikoidų ankstyvąjį ir vėlyvąjį slopinamąjį poveikį gali tarpininkauti skirtingi receptoriai. Reikia toliau aiškinti santykinį kortikoliberino sekrecijos slopinimo ir tiesioginio AKTH vaidmenį grįžtamojo ryšio mechanizme.

Antinksčių mineralokortikoidų gamybą reguliuoja kiti veiksniai, iš kurių svarbiausias yra renino-angiotenzino sistema. Renino sekreciją inkstuose daugiausia kontroliuoja chlorido jonų koncentracija skystyje aplink jukstaglomerulines ląsteles, taip pat inkstų kraujagyslių slėgis ir beta adrenerginės medžiagos. Reninas katalizuoja angiotenzinogeno virsmą dekapeptidu angiotenzinu I, kuris skyla ir susidaro oktapeptidas angiotenzinas II. Kai kurių rūšių organizme pastarasis toliau transformuojasi ir susidaro heptapeptidas angiotenzinas III, kuris taip pat gali skatinti aldosterono ir kitų mineralokortikoidų (DOC, 18-hidroksikortikosterono ir 18-oksedoksikortikosterono) gamybą. Žmogaus plazmoje angiotenzino III kiekis sudaro ne daugiau kaip 20 % angiotenzino II kiekio. Abu šie veiksniai stimuliuoja ne tik cholesterolio virsmą pregnenolonu, bet ir kortikosterono virsmą 18-hidroksikortikosteronu ir aldosteronu. Manoma, kad ankstyvas angiotenzino poveikis daugiausia susijęs su pradinio aldosterono sintezės etapo stimuliavimu, o ilgalaikio angiotenzino poveikio mechanizme didelį vaidmenį atlieka jo įtaka vėlesniems šio steroido sintezės etapams. Angiotenzino receptorių yra glomerulų zonos ląstelių paviršiuje. Įdomu tai, kad esant angiotenzino II pertekliui, šių receptorių skaičius ne mažėja, o priešingai, didėja. Kalio jonai turi panašų poveikį. Skirtingai nuo AKTH, angiotenzinas II neaktyvuoja antinksčių adenilato ciklazės. Jo veikimas priklauso nuo kalcio koncentracijos ir tikriausiai vyksta dėl šio jono persiskirstymo tarp ekstraląstelinės ir ląstelės viduje esančios aplinkos. Prostaglandinų sintezė gali atlikti tam tikrą vaidmenį tarpininkaujant angiotenzino poveikiui antinksčiams. Taigi, E serijos prostaglandinai (jų kiekis serume padidėja įvedus angiotenziną II), skirtingai nei P1T, gali stimuliuoti aldosterono sekreciją, o prostaglandinų sintezės inhibitoriai (indometacinas) mažina aldosterono sekreciją ir jo reakciją į angiotenziną II. Pastarasis taip pat turi trofinį poveikį antinksčių žievės glomerulų zonai.

Kalio kiekio plazmoje padidėjimas taip pat stimuliuoja aldosterono gamybą, o antinksčiai yra labai jautrūs kaliui. Taigi, jo koncentracijos pokytis vos 0,1 mEq/l, net ir esant fiziologiniams svyravimams, turi įtakos aldosterono sekrecijos greičiui. Kalio poveikis nepriklauso nuo natrio ar angiotenzino II. Nesant inkstų, kalis tikriausiai atlieka pagrindinį vaidmenį reguliuojant aldosterono gamybą. Jo jonai neturi įtakos antinksčių žievės zona fasciculata funkcijai. Tiesiogiai veikdamas aldosterono gamybą, kalis tuo pačiu metu sumažina renino gamybą inkstuose (ir atitinkamai angiotenzino II koncentraciją). Tačiau tiesioginis jo jonų poveikis paprastai yra stipresnis nei kontrreguliacinis poveikis, kurį sukelia renino sumažėjimas. Kalis stimuliuoja tiek ankstyvąją (cholesterolio virtimą pregnenolonu), tiek vėlyvąją (kortikosterono arba DOC virtimą aldosteronu) mineralokortikoidų biosintezės stadiją. Hiperkalemijos sąlygomis padidėja plazmos 18-hidroksikortikosterono ir aldosterono koncentracijos santykis. Kalio poveikis antinksčių žievei, kaip ir angiotenzino II, labai priklauso nuo kalio jonų buvimo.

Aldosterono sekreciją taip pat kontroliuoja natrio kiekis serume. Druskos perkrova sumažina šio steroido gamybą. Didelę įtaką šiam poveikiui daro natrio chlorido poveikis renino išsiskyrimui. Tačiau galimas ir tiesioginis natrio jonų poveikis aldosterono sintezės procesams, tačiau tam reikalingi labai staigūs katijono koncentracijos pokyčiai, be to, tai fiziologiškai mažiau svarbu.

Nei hipofizės pašalinimas, nei AKTH sekrecijos slopinimas deksametazonu neturi įtakos aldosterono gamybai. Tačiau esant ilgalaikiam hipopituitarizmui arba izoliuotam AKTH trūkumui, aldosterono reakcija į natrio kiekio maiste ribojimą gali sumažėti arba net visiškai išnykti. Žmonėms AKTH vartojimas laikinai padidina aldosterono sekreciją. Įdomu tai, kad gydant gliukokortikoidais, jo lygio sumažėjimas pacientams, sergantiems izoliuotu AKTH trūkumu, nepastebėtas, nors patys gliukokortikoidai gali slopinti steroidogenezę glomerulų zonoje. Dopaminas, matyt, atlieka tam tikrą vaidmenį reguliuojant aldosterono gamybą, nes jo agonistai (bromokriptinas) slopina steroidų atsaką į angiotenziną II ir AKTH, o antagonistai (metoklopramidas) padidina aldosterono kiekį plazmoje.

Kaip ir kortizolio sekrecijos atveju, aldosterono kiekis plazmoje pasižymi cirkadiniais ir epizodiniais svyravimais, nors ir daug mažesniu mastu. Aldosterono koncentracija didžiausia po vidurnakčio – iki 8–9 val., o mažiausia – nuo 16 iki 23 val. Kortizolio sekrecijos periodiškumas neturi įtakos aldosterono išsiskyrimo ritmui.

Priešingai nei pastaruoju atveju, antinksčių androgenų gamybą daugiausia reguliuoja AKTH, nors reguliavime gali dalyvauti ir kiti veiksniai. Taigi, ikibrendimo laikotarpiu antinksčių androgenų sekrecija yra neproporcingai didelė (palyginti su kortizoliu), kuri vadinama adrenarche. Tačiau gali būti, kad tai susiję ne tiek su skirtinga gliukokortikoidų ir androgenų gamybos reguliacija, kiek su savaiminiu steroidų biosintezės takų restruktūrizavimu antinksčiuose šiuo laikotarpiu. Moterims androgenų kiekis plazmoje priklauso nuo menstruacinio ciklo fazės ir daugiausia priklauso nuo kiaušidžių aktyvumo. Tačiau folikulinėje fazėje antinksčių steroidų dalis bendroje androgenų koncentracijoje plazmoje yra beveik 70 % testosterono, 50 % dihidrotestosterono, 55 % androstendiono, 80 % DHEA ir 96 % DHEA-S. Ciklo viduryje antinksčių indėlis į bendrą androgenų koncentraciją sumažėja iki 40 % testosterono ir 30 % androstendiono. Vyrams antinksčiai vaidina labai nedidelį vaidmenį kuriant bendrą androgenų koncentraciją plazmoje.

Antinksčių mineralokortikoidų gamybą reguliuoja kiti veiksniai, iš kurių svarbiausias yra renino-angiotenzino sistema. Renino sekreciją inkstuose daugiausia kontroliuoja chlorido jonų koncentracija skystyje aplink jukstaglomerulines ląsteles, taip pat inkstų kraujagyslių slėgis ir beta adrenerginės medžiagos. Reninas katalizuoja angiotenzinogeno virsmą dekapeptidu angiotenzinu I, kuris skyla ir susidaro oktapeptidas angiotenzinas II. Kai kurių rūšių organizme pastarasis toliau transformuojasi ir susidaro heptapeptidas angiotenzinas III, kuris taip pat gali skatinti aldosterono ir kitų mineralokortikoidų (DOC, 18-hidroksikortikosterono ir 18-oksedoksikortikosterono) gamybą. Žmogaus plazmoje angiotenzino III kiekis sudaro ne daugiau kaip 20 % angiotenzino II kiekio. Abu šie veiksniai stimuliuoja ne tik cholesterolio virsmą pregnenolonu, bet ir kortikosterono virsmą 18-hidroksikortikosteronu ir aldosteronu. Manoma, kad ankstyvas angiotenzino poveikis daugiausia susijęs su pradinio aldosterono sintezės etapo stimuliavimu, o ilgalaikio angiotenzino poveikio mechanizme didelį vaidmenį atlieka jo įtaka vėlesniems šio steroido sintezės etapams. Angiotenzino receptorių yra glomerulų zonos ląstelių paviršiuje. Įdomu tai, kad esant angiotenzino II pertekliui, šių receptorių skaičius ne mažėja, o priešingai, didėja. Kalio jonai turi panašų poveikį. Skirtingai nuo AKTH, angiotenzinas II neaktyvuoja antinksčių adenilato ciklazės. Jo veikimas priklauso nuo kalcio koncentracijos ir tikriausiai vyksta dėl šio jono persiskirstymo tarp ekstraląstelinės ir ląstelės viduje esančios aplinkos. Prostaglandinų sintezė gali atlikti tam tikrą vaidmenį tarpininkaujant angiotenzino poveikiui antinksčiams. Taigi, E serijos prostaglandinai (jų kiekis serume padidėja įvedus angiotenziną II), skirtingai nei P1T, gali stimuliuoti aldosterono sekreciją, o prostaglandinų sintezės inhibitoriai (indometacinas) mažina aldosterono sekreciją ir jo reakciją į angiotenziną II. Pastarasis taip pat turi trofinį poveikį antinksčių žievės glomerulų zonai.

Kalio kiekio plazmoje padidėjimas taip pat stimuliuoja aldosterono gamybą, o antinksčiai yra labai jautrūs kaliui. Taigi, jo koncentracijos pokytis vos 0,1 mEq/l, net ir esant fiziologiniams svyravimams, turi įtakos aldosterono sekrecijos greičiui. Kalio poveikis nepriklauso nuo natrio ar angiotenzino II. Nesant inkstų, kalis tikriausiai atlieka pagrindinį vaidmenį reguliuojant aldosterono gamybą. Jo jonai neturi įtakos antinksčių žievės zona fasciculata funkcijai. Tiesiogiai veikdamas aldosterono gamybą, kalis tuo pačiu metu sumažina renino gamybą inkstuose (ir atitinkamai angiotenzino II koncentraciją). Tačiau tiesioginis jo jonų poveikis paprastai yra stipresnis nei kontrreguliacinis poveikis, kurį sukelia renino sumažėjimas. Kalis stimuliuoja tiek ankstyvąją (cholesterolio virtimą pregnenolonu), tiek vėlyvąją (kortikosterono arba DOC virtimą aldosteronu) mineralokortikoidų biosintezės stadiją. Hiperkalemijos sąlygomis padidėja plazmos 18-hidroksikortikosterono ir aldosterono koncentracijos santykis. Kalio poveikis antinksčių žievei, kaip ir angiotenzino II, labai priklauso nuo kalio jonų buvimo.

Aldosterono sekreciją taip pat kontroliuoja natrio kiekis serume. Druskos perkrova sumažina šio steroido gamybą. Didelę įtaką šiam poveikiui daro natrio chlorido poveikis renino išsiskyrimui. Tačiau galimas ir tiesioginis natrio jonų poveikis aldosterono sintezės procesams, tačiau tam reikalingi labai staigūs katijono koncentracijos pokyčiai, be to, tai fiziologiškai mažiau svarbu.

Nei hipofizės pašalinimas, nei AKTH sekrecijos slopinimas deksametazonu neturi įtakos aldosterono gamybai. Tačiau esant ilgalaikiam hipopituitarizmui arba izoliuotam AKTH trūkumui, aldosterono reakcija į natrio kiekio maiste ribojimą gali sumažėti arba net visiškai išnykti. Žmonėms AKTH vartojimas laikinai padidina aldosterono sekreciją. Įdomu tai, kad gydant gliukokortikoidais, jo lygio sumažėjimas pacientams, sergantiems izoliuotu AKTH trūkumu, nepastebėtas, nors patys gliukokortikoidai gali slopinti steroidogenezę glomerulų zonoje. Dopaminas, matyt, atlieka tam tikrą vaidmenį reguliuojant aldosterono gamybą, nes jo agonistai (bromokriptinas) slopina steroidų atsaką į angiotenziną II ir AKTH, o antagonistai (metoklopramidas) padidina aldosterono kiekį plazmoje.

Kaip ir kortizolio sekrecijos atveju, aldosterono kiekis plazmoje pasižymi cirkadiniais ir epizodiniais svyravimais, nors ir daug mažesniu mastu. Aldosterono koncentracija didžiausia po vidurnakčio – iki 8–9 val., o mažiausia – nuo 16 iki 23 val. Kortizolio sekrecijos periodiškumas neturi įtakos aldosterono išsiskyrimo ritmui.

Priešingai nei pastaruoju atveju, antinksčių androgenų gamybą daugiausia reguliuoja AKTH, nors reguliavime gali dalyvauti ir kiti veiksniai. Taigi, ikibrendimo laikotarpiu antinksčių androgenų sekrecija yra neproporcingai didelė (palyginti su kortizoliu), kuri vadinama adrenarche. Tačiau gali būti, kad tai susiję ne tiek su skirtinga gliukokortikoidų ir androgenų gamybos reguliacija, kiek su savaiminiu steroidų biosintezės takų restruktūrizavimu antinksčiuose šiuo laikotarpiu. Moterims androgenų kiekis plazmoje priklauso nuo menstruacinio ciklo fazės ir daugiausia priklauso nuo kiaušidžių aktyvumo. Tačiau folikulinėje fazėje antinksčių steroidų dalis bendroje androgenų koncentracijoje plazmoje yra beveik 70 % testosterono, 50 % dihidrotestosterono, 55 % androstendiono, 80 % DHEA ir 96 % DHEA-S. Ciklo viduryje antinksčių indėlis į bendrą androgenų koncentraciją sumažėja iki 40 % testosterono ir 30 % androstendiono. Vyrams antinksčiai vaidina labai nedidelį vaidmenį kuriant bendrą androgenų koncentraciją plazmoje.