Katecholaminų sintezė, sekrecija ir metabolizmas

Antinksčių šerdyje gaminami junginiai, kurių struktūra toli gražu nėra steroidinė. Juose yra 3,4-dihidroksifenilo (katecholio) branduolys ir jie vadinami katecholaminais. Tai adrenalinas, noradrenalinas ir dopamino beta-hidroksitiraminas.

Katecholaminų sintezės seka gana paprasta: tirozinas → dihidroksifenilalaninas (DOPA) → dopaminas → norepinefrinas → adrenalinas. Tirozinas į organizmą patenka su maistu, bet taip pat gali susidaryti iš fenilalanino kepenyse, veikiant fenilalanino hidroksilazei. Galutiniai tirozino konversijos produktai audiniuose yra skirtingi. Antinksčių šerdyje procesas tęsiasi iki adrenalino susidarymo stadijos, simpatinių nervų galūnėse – norepinefrino, kai kuriuose centrinės nervų sistemos neuronuose katecholaminų sintezė baigiasi dopamino susidarymu.

Tirozino virsmą į DOPA katalizuoja tirozino hidroksilazė, kurios kofaktoriai yra tetrahidrobiopterinas ir deguonis. Manoma, kad šis fermentas riboja viso katecholaminų biosintezės proceso greitį ir yra slopinamas galutinių proceso produktų. Tirozino hidroksilazė yra pagrindinis reguliavimo poveikio katecholaminų biosintezei taikinys.

DOPA virsmą dopaminu katalizuoja fermentas DOPA dekarboksilazė (kofaktorius – piridoksalfosfatas), kuris yra gana nespecifinis ir dekarboksilina kitas aromatines L-aminorūgštis. Tačiau yra požymių, kad keičiant šio fermento aktyvumą galima modifikuoti katecholaminų sintezę. Kai kuriems neuronams trūksta fermentų tolesnei dopamino konversijai, ir tai yra galutinis produktas. Kituose audiniuose yra dopamino beta-hidroksilazės (kofaktoriai – varis, askorbo rūgštis ir deguonis), kuri dopaminą paverčia norepinefrinu. Antinksčių šerdyje (bet ne simpatinių nervų galūnėse) yra feniletanolaminas – metiltransferazė, kuri iš norepinefrino sudaro adrenaliną. Šiuo atveju S-adenozilmetioninas tarnauja kaip metilo grupių donoras.

Svarbu prisiminti, kad feniletanolamino-N-metiltransferazės sintezę indukuoja gliukokortikoidai, patekę į šerdį iš žievės per vartų veną. Tai gali paaiškinti faktą, kad viename organe yra sujungtos dvi skirtingos endokrininės liaukos. Gliukokortikoidų svarbą adrenalino sintezei pabrėžia tai, kad antinksčių šerdies ląstelės, gaminančios noradrenaliną, yra išsidėsčiusios aplink arterines kraujagysles, o adrenaliną gaminančios ląstelės kraują gauna daugiausia iš veninių sinusų, esančių antinksčių žievėje.

Katecholaminų skaidymas vyksta daugiausia veikiant dviem fermentų sistemoms: katechol-O-metiltransferazei (COMT) ir monoamino oksidazei (MAO). Pagrindiniai adrenalino ir noradrenalino skaidymo keliai schematiškai parodyti 54 pav. Veikiant COMT ir esant metilo grupės donorui S-adrenozilmetioninui, katecholaminai virsta normetanefrinu ir metanefrinu (noradrenalino ir adrenalino 3-O-metilo dariniai), kurie, veikiant MAO, virsta aldehidais, o vėliau (esant aldehido oksidazei) – vanililmandelo rūgštimi (VMA) – pagrindiniu noradrenalino ir adrenalino skilimo produktu. Tuo pačiu atveju, kai katecholaminai iš pradžių yra veikiami MAO, o ne COMT, jie virsta 3,4-dioksomandelio aldehidu, o vėliau, veikiant aldehido oksidazei ir COMT, – 3,4-dioksomandelio rūgštimi ir VMC. Esant alkoholio dehidrogenazei, iš katecholaminų gali susidaryti 3-metoksi-4-oksifenilglikolis, kuris yra pagrindinis adrenalino ir noradrenalino skaidymo CNS galutinis produktas.

Dopamino skaidymas yra panašus, išskyrus tai, kad jo metabolituose trūksta hidroksilo grupės prie beta-anglies atomo, todėl vietoj vanililmandelinės rūgšties susidaro homovanilinė rūgštis (HVA) arba 3-metoksi-4-hidroksifenilacto rūgštis.

Taip pat postuluojama, kad egzistuoja chinoidinis katecholamino molekulės oksidacijos kelias, kuris gali sukelti tarpinius produktus, pasižyminčius ryškiu biologiniu aktyvumu.

Norepinefrinas ir adrenalinas, susidarę veikiant citozoliniams fermentams simpatinėse nervų galūnėse ir antinksčių šerdyje, patenka į sekrecines granules, kurios apsaugo jas nuo skaidymo fermentų veikimo. Katecholaminų surinkimas granulėmis reikalauja energijos sąnaudų. Antinksčių šerdies chromafino granulėse katecholaminai yra tvirtai susijungę su ATP (santykiu 4:1) ir specifiniais baltymais – chromograninais, o tai neleidžia hormonams difunduoti iš granulių į citoplazmą.

Tiesioginis katecholaminų sekrecijos stimulas, matyt, yra kalcio prasiskverbimas į ląstelę, stimuliuojantis egzocitozę (granulių membranos susiliejimą su ląstelės paviršiumi ir jų plyšimą, kai tirpus turinys – katecholaminai, dopamino beta-hidroksilazė, ATP ir chromograninai – visiškai išsiskiria į tarpląstelinį skystį).

Katecholaminų fiziologinis poveikis ir jų veikimo mechanizmas

Katecholaminų poveikis prasideda nuo sąveikos su specifiniais tikslinių ląstelių receptoriais. Nors skydliaukės ir steroidinių hormonų receptoriai yra ląstelių viduje, katecholaminų (taip pat acetilcholino ir peptidinių hormonų) receptoriai yra išoriniame ląstelės paviršiuje.

Jau seniai nustatyta, kad kai kurių reakcijų atveju adrenalinas arba noradrenalinas yra veiksmingesni už sintetinį katecholaminą izoproterenolą, o kitų atveju izoproterenolio poveikis yra pranašesnis už adrenalino ar noradrenalino poveikį. Remiantis tuo, buvo sukurta koncepcija apie dviejų tipų adrenoreceptorių buvimą audiniuose: alfa ir beta, o kai kuriuose iš jų gali būti tik vienas iš šių dviejų tipų. Izoproterenolis yra galingiausias beta adrenoreceptorių agonistas, o sintetinis junginys fenilefrinas yra galingiausias alfa adrenoreceptorių agonistas. Natūralūs katecholaminai – adrenalinas ir noradrenalinas – gali sąveikauti su abiejų tipų receptoriais, tačiau adrenalinas pasižymi didesniu afinitetu beta, o noradrenalinas – alfa receptoriams.

Katecholaminai stipriau aktyvina širdies beta adrenerginius receptorius nei lygiųjų raumenų beta receptorius, todėl beta tipą galima suskirstyti į potipius: beta1 receptorius (širdies, riebalų ląstelių) ir beta2 receptorius (bronchų, kraujagyslių ir kt.). Izoproterenolio poveikis beta1 receptoriams viršija adrenalino ir noradrenalino poveikį tik 10 kartų, o beta2 receptoriams jis veikia 100–1000 kartų stipriau nei natūralūs katecholaminai.

Specifinių antagonistų (fentolamino ir fenoksibenzamino alfa ir propranololio beta receptoriams) naudojimas patvirtino adrenoreceptorių klasifikacijos tinkamumą. Dopaminas gali sąveikauti tiek su alfa, tiek su beta receptoriais, tačiau įvairūs audiniai (smegenys, hipofizė, kraujagyslės) taip pat turi savo dopaminerginius receptorius, kurių specifinis blokatorius yra haloperidolis. Beta receptorių skaičius svyruoja nuo 1000 iki 2000 vienoje ląstelėje. Beta receptorių tarpininkaujamų katecholaminų biologinis poveikis paprastai siejamas su adenilato ciklazės aktyvacija ir cAMP kiekio padidėjimu ląstelės viduje. Nors receptorius ir fermentas yra funkciškai susiję, tai yra skirtingos makromolekulės. Guanozino trifosfatas (GTP) ir kiti purino nukleotidai dalyvauja adenilato ciklazės aktyvumo moduliavime, veikiant hormonų-receptorių kompleksui. Didindami fermento aktyvumą, jie, atrodo, sumažina beta receptorių afinitetą agonistams.

Denervuotų struktūrų padidėjusio jautrumo reiškinys žinomas jau seniai. Priešingai, ilgalaikis agonistų poveikis sumažina taikinių audinių jautrumą. Beta receptorių tyrimas leido paaiškinti šiuos reiškinius. Įrodyta, kad ilgalaikis izoproterenolio poveikis lemia adenilato ciklazės jautrumo praradimą dėl beta receptorių skaičiaus sumažėjimo.

Desensibilizacijos procesui nereikia aktyvuoti baltymų sintezės ir jis tikriausiai vyksta dėl laipsniško negrįžtamo hormonų-receptorių kompleksų susidarymo. Priešingai, 6-oksidopaminas, kuris naikina simpatines galūnes, patenka į organizmą, todėl audiniuose padidėja reaguojančių beta receptorių skaičius. Gali būti, kad simpatinės nervų sistemos aktyvumo padidėjimas taip pat sukelia su amžiumi susijusią kraujagyslių ir riebalinio audinio desensibilizaciją katecholaminų atžvilgiu.

Adrenoreceptorių skaičių skirtinguose organuose gali kontroliuoti kiti hormonai. Taigi, estradiolis padidina, o progesteronas sumažina alfa adrenoreceptorių skaičių gimdoje, o tai atitinka jų susitraukimo atsako į katecholaminus padidėjimą ir sumažėjimą. Jei tarpląstelinis „antrasis pasiuntinys“, susidarantis veikiant beta receptorių agonistams, neabejotinai yra cAMP, tai situacija su alfa adrenerginio poveikio nešikliu yra sudėtingesnė. Daroma prielaida, kad egzistuoja įvairūs mechanizmai: cAMP lygio sumažėjimas, cAMP kiekio padidėjimas, ląstelės kalcio dinamikos moduliacija ir kt.

Norint atkurti įvairius poveikius organizme, paprastai reikalingos 5–10 kartų mažesnės adrenalino dozės nei noradrenalino. Nors pastarasis yra veiksmingesnis α ir beta1 adrenoreceptorių atžvilgiu, svarbu atsiminti, kad abu endogeniniai katecholaminai gali sąveikauti tiek su alfa, tiek su beta receptoriais. Todėl tam tikro organo biologinis atsakas į adrenerginę aktyvaciją labai priklauso nuo jame esančių receptorių tipo. Tačiau tai nereiškia, kad selektyvus simpatinės-antinksčių sistemos nervinio ar humoralinio ryšio aktyvavimas yra neįmanomas. Daugeliu atvejų stebimas padidėjęs įvairių jos ryšių aktyvumas. Taigi, visuotinai pripažįstama, kad hipoglikemija refleksiškai suaktyvina antinksčių šerdį, o kraujospūdžio sumažėjimą (posturalinę hipotenziją) daugiausia lydi noradrenalino išsiskyrimas iš simpatinių nervų galūnių.

Adrenoreceptoriai ir jų aktyvacijos poveikis įvairiuose audiniuose

Sistema, organas	Adrenerginių receptorių tipas	Reakcija
Širdies ir kraujagyslių sistema:
Širdis	Beta versija	Padidėjęs širdies susitraukimų dažnis, laidumas ir susitraukimų dažnis
Arteriolės:
Oda ir gleivinės	Alfa	Sumažinimas
Skeleto raumenys	Beta versija	Plėtra Susitraukimas
Pilvo organai	Alfa (daugiau)	Sumažinimas
	Beta versija	Pratęsimas
Venos	Alfa	Sumažinimas
Kvėpavimo sistema:
Bronchų raumenys	Beta versija	Pratęsimas
Virškinimo sistema:
Skrandis	Beta versija	Sumažėję motoriniai įgūdžiai
Žarnos	Alfa	Sfinkterių susitraukimas
Blužnis	Alfa	Sumažinimas
	Beta versija	Atsipalaidavimas
Egzokrininė kasa	Alfa	Sumažėjusi sekrecija
Šlapimo ir lytinių organų sistema:	Alfa	Sfinkterio susitraukimas
Šlapimo pūslė	Beta versija	Išstūmimo raumens atpalaidavimas
Vyrų lytiniai organai	Alfa	Ejakuliacija
Akys	Alfa	Vyzdžių išsiplėtimas
Oda	Alfa	Padidėjęs prakaitavimas
Seilių liaukos	Alfa	Kalio ir vandens išsiskyrimas
	Beta versija	Amilazės sekrecija
Endokrininės liaukos:
Kasos salelės
Beta ląstelės	Alfa (daugiau)	Sumažėjusi insulino sekrecija
	Beta versija	Padidėjusi insulino sekrecija
Alfa ląstelės	Beta versija	Padidėjusi gliukagono sekrecija
8 langelių	Beta versija	Padidėjusi somatostatino sekrecija
Hipotalamas ir hipofizė:
Somatotrofai	Alfa	Padidėjusi STH sekrecija
	Beta versija	Sumažėjusi STH sekrecija
Laktotrofai	Alfa	Sumažėjusi prolaktino sekrecija
Tirotrofai	Alfa	Sumažėjusi TSH sekrecija
Kortikotrofai	Alfa	Padidėjusi AKTH sekrecija
	beta	Sumažėjusi AKTH sekrecija
Skydliaukė:
Folikulinės ląstelės	Alfa	Sumažėjusi tiroksino sekrecija
	Beta versija	Padidėjusi tiroksino sekrecija
Parafolikulinės (K) ląstelės	Beta versija	Padidėjusi kalcitonino sekrecija
Prieskydinės liaukos	Beta versija	Padidėjusi PTH sekrecija
Inkstai	Beta versija	Padidėjusi renino sekrecija
Skrandis	Beta versija	Padidėjusi gastrino sekrecija
BX	Beta versija	Padidėjęs deguonies suvartojimas
Kepenys	?	Padidėjusi glikogenolizė ir gliukoneogenezė išsiskiriant gliukozei; padidėjusi ketogenezė išsiskiriant ketoniniams kūnams
Riebalinis audinys	Beta versija	Padidėjusi lipolizė, išsiskiriant laisvosioms riebalų rūgštims ir gliceroliui
Skeleto raumenys	Beta versija	Padidėjusi glikolizė, išsiskiriant piruvatui ir laktatui; sumažėjusi proteolizė, sumažėja alanino ir glutamino išsiskyrimas

Svarbu atsižvelgti į tai, kad katecholaminų intraveninio vartojimo rezultatai ne visada tinkamai atspindi endogeninių junginių poveikį. Tai daugiausia taikoma norepinefrinui, nes organizme jis išsiskiria daugiausia ne į kraują, o tiesiai į sinapsinius plyšius. Todėl endogeninis norepinefrinas aktyvuoja, pavyzdžiui, ne tik kraujagyslių alfa receptorius (padidėja kraujospūdis), bet ir širdies beta receptorius (padidėja širdies susitraukimų dažnis), o norepinefrino patekimas iš išorės daugiausia sukelia kraujagyslių alfa receptorių aktyvaciją ir refleksinį (per klajoklinį nervą) širdies ritmo sulėtėjimą.

Mažos adrenalino dozės daugiausia aktyvina raumenų kraujagyslių ir širdies beta receptorius, todėl sumažėja periferinių kraujagyslių pasipriešinimas ir padidėja širdies išstumiamo kraujo kiekis. Kai kuriais atvejais gali vyrauti pirmasis poveikis, o po adrenalino vartojimo išsivysto hipotenzija. Didesnėmis dozėmis adrenalinas taip pat aktyvina alfa receptorius, o tai lydi periferinių kraujagyslių pasipriešinimo padidėjimas ir, didėjant širdies išstumiamo kraujo kiekiui, padidėja arterinis slėgis. Tačiau jo poveikis kraujagyslių beta receptoriams taip pat išlieka. Dėl to sistolinio slėgio padidėjimas viršija panašų diastolinio slėgio rodiklį (pulsinio slėgio padidėjimas). Įvedus dar didesnes dozes, pradeda vyrauti alfa mimetinis adrenalino poveikis: sistolinis ir diastolinis slėgis didėja lygiagrečiai, kaip ir veikiant norepinefrinui.

Katecholaminų poveikis metabolizmui susideda iš tiesioginio ir netiesioginio jų poveikio. Pirmasis daugiausia realizuojamas per beta receptorius. Sudėtingesni procesai susiję su kepenimis. Nors padidėjusi kepenų glikogenolizė tradiciškai laikoma beta receptorių aktyvacijos rezultatu, yra ir įrodymų, kad dalyvauja alfa receptoriai. Netiesioginis katecholaminų poveikis yra susijęs su daugelio kitų hormonų, tokių kaip insulinas, sekrecijos moduliacija. Adrenalino poveikyje jo sekrecijai aiškiai dominuoja alfa adrenerginis komponentas, nes įrodyta, kad bet koks stresas yra lydimas insulino sekrecijos slopinimo.

Katecholaminų tiesioginio ir netiesioginio poveikio derinys sukelia hiperglikemiją, susijusią ne tik su padidėjusia kepenų gliukozės gamyba, bet ir su jos panaudojimo periferiniuose audiniuose slopinimu. Lipolizės pagreitėjimas sukelia hiperlipacidemiją, dėl kurios padidėja riebalų rūgščių patekimas į kepenis ir suintensyvėja ketoninių kūnų gamyba. Padidėjusi glikolizė raumenyse padidina laktato ir piruvato išsiskyrimą į kraują, kurie kartu su iš riebalinio audinio išsiskiriančiu gliceroliu yra kepenų gliukoneogenezės pirmtakai.

Katecholaminų sekrecijos reguliavimas. Simpatinės nervų sistemos ir antinksčių šerdies reakcijos produktų ir metodų panašumas buvo pagrindas sujungti šias struktūras į vieną kūno simpatinę-antinksčių sistemą, paskirstant jos nervinius ir hormoninius ryšius. Įvairūs aferentiniai signalai sutelkti pagumburyje ir nugaros smegenų bei pailgųjų smegenų centruose, iš kur sklinda eferentiniai signalai, pereinantys į preganglioninių neuronų, esančių nugaros smegenų šoniniuose raguose VIII kaklo - II-III juosmens segmentų lygyje, ląstelių kūnus.

Šių ląstelių preganglioniniai aksonai palieka nugaros smegenis ir sudaro sinapsinius ryšius su neuronais, esančiais simpatinės grandinės ganglijose, arba su antinksčių šerdies ląstelėmis. Šios preganglioninės skaidulos yra cholinerginės. Pirmasis esminis skirtumas tarp simpatinių postganglioninių neuronų ir antinksčių šerdies chromafino ląstelių yra tas, kad pastarosios perduoda gaunamą cholinerginį signalą ne nervų laidumu (postganglioniniai adrenerginiai nervai), o humoraliniu keliu, išskirdamos į kraują adrenerginius junginius. Antrasis skirtumas yra tas, kad postganglioniniai nervai gamina norepinefriną, o antinksčių šerdies ląstelės – daugiausia adrenaliną. Šios dvi medžiagos skirtingai veikia audinius.