Katecholaminų sintezė, sekrecija ir metabolizmas

Antinksčių smegenų sluoksnis sukuria junginį toli nuo struktūros steroidų. Jie turi 3,4-dihidroksifenilo (katecholio) branduolį ir vadinami katecholaminais. Tai yra adrenalinas, norepinefrinas ir dopaminas beta-okstiraminas.

Katecholaminų sintezės seka yra gana paprasta: tirozinas → dioksifenilalaninas (DOPA) → dopaminas → noradrenalinas → adrenalinas. Tyrozinas patenka į kūną maistu, tačiau jis taip pat gali būti suformuotas iš fenilalanino kepenyse veikiant fenilalanino hidroksilazei. Galutiniai tirozino transformacijos produktai audiniuose yra skirtingi. Į antinksčių šerdinės procesas pereina prie žingsnio adrenalino išsidėstymą, ne simpatinės nervų galuose - noradrenalino, tam tikrais neuronų centrinės nervų sistemos katecholaminų dopamino sintezės užpildytą formą.

Tirozino pavertimas DOPA katalizuoja tirozino hidroksilazė, kurios kofaktoriais yra tetrahidro-biopterinas ir deguonis. Manoma, kad tai yra tas fermentas, kuris riboja viso katechalamino biosintezės proceso greitį ir slopina galutiniai proceso produktai. Tyrozino hidroksilazė yra pagrindinis katecholaminų biosintezės reguliavimo poveikio objektas.

Dopa, kad dopamino konversijos katalizuoja fermento dopa-dekarboksilazės-(kofaktoriaus - piroksidal), kuri yra santykinai nespecifinis ir dekarboksilinamos, ir kiti aromatiniai L-amino rūgštis. Tačiau yra požymių apie galimybę keisti katecholaminų sintezę, pakeičiant aktyvumą ir šį fermentą. Kai kuriuose neuronuose nėra papildomų dopamino konversijos fermentų, ir tai yra galutinis produktas. Kituose audiniuose yra dopamino-beta-hidroksilazės (kofaktoriai - varis, askorbo rūgštis ir deguonis), kuris paverčia dopaminą į norepinefriną. Antinksčių šerdies (bet ne simpatiniai nervų galūnės) yra pateikti phenylethanolamine - metiltransferazės formavimo adrenalino nuo noradrenalino. Šiuo atveju metilo grupių donoras yra S-adenozilmetioninas.

Svarbu nepamiršti, kad phenylethanolamine-N-Metiltransferazy sintezė sukeltas gliukokortikoidų, kurie patenka į smegenų žievės sluoksnio vartų venos sistemos. Tai galbūt paaiškina tai, kad viename organe sujungiamos dvi skirtingos endokrininės liaukos. Reikšmė gliukokortikoidų sintezės adrenalino pabrėžė tai, kad antinksčių šerdinės ląstelės gamybos norepinefrino, išdėstytų aplink arterijų laivų, o kraujo ląstelės yra gautos iš esmės adrenalinprodutsiruyuschie venų ančių, lokalizuota antinksčių žievės.

Katecholaminų sutraukti įvyksta daugiausia pagal dviejų fermentų sistemos įtakos: katechol-O-metiltransferazės (COMT) ir monoamino oksidazės (MAO). Pagrindiniai epinefrino ir norepinefrino skilimo būdai schematiškai parodyta fig. 54. Pagal COMT veiksmų Metilo S grupes-adrenozilmetionina katecholaminų donoriniam ir konvertuojami į normetanephrine metanephrine (3-O-metil-darinių epinefrino ir norepinefrino), kuri pagal MAO įtakos transformuota į aldehidų ir daugiau (į aldehido buvimą) į vanillyl-migdolų rūgštis (IUD) - pagrindinis norepinefrino ir epinefrino suskaidymo produktas. Toje pačioje byloje, kai pirmą kartą veikiami katecholaminai MAO veiksmų, o ne COMT, jie yra konvertuojami į 3,4-dioksimindalevy aldehido, ir tada pagal aldehido ir COMT įtakos - 3,4-dioksimindalnuyu rūgšties ir spiralės. Į alkoholio dehidrogenazės katecholaminų buvimą gali sudaryti 3-metoksi-4-oksifenilglikol, pagrindinis galutinis produktas skilimo epinefrino ir norepinefrino CNS.

Skaidymo dopamino vyksta panašiai, išskyrus tai, kad jos metabolitai yra neturi hidroksilo grupių beta-anglies atomo, ir todėl, vietoj to, vanillyl-migdolų rūgšties suformuota homovanillic (hva) ir 3-metoksi-4-oksifeniluksusnaya rūgšties.

Taip pat galima teigti, kad egzistuoja kvinoidinis kelias katecholaminų molekulės oksidacijai, į kurį taip pat galima laikyti tarpinius produktus su ryškiu biologiniu aktyvumu.

Formuojama citozolinės fermentų, adrenalino ir noradrenalino veiksmų simpatinių nervų galūnėse, antinksčių šerdinės dalies ir įveskite sekrecijos granules, kad apsaugo juos nuo degradacijos fermentų veiksmų. Katecholaminų su granulėmis surinkimas reikalauja energijos sąnaudų. Į Globes granulių antinksčių smegenų katecholaminų tvirtai susijusios su rišikliu ATP (nuo 4 santykis: 1) ir specifinių baltymų - chromogranin, kuris apsaugo nuo difuzijos hormonų iš į citoplazmą granulių.

Tiesioginio stimulo sekrecijos katecholaminų, matyt, sferų, kalcio ląstelių stimuliuojančio egzocitozės būdu (sintezės membrana granules su ląstelės paviršiaus ir jų skirtumą su bendra išeiga iš tirpių medžiagų kiekis - katecholaminų, dopamino beta-hidroksilazės-, ATP ir Chromogranin - tarpląsteliniame skystyje) .

Katecholaminų fiziologinis poveikis ir jų veikimo mechanizmas

Katecholaminų poveikis prasideda nuo sąveikos su specifiniais tikslinių ląstelių receptoriams. Jei receptorių skydliaukės ir steroidinių hormonų yra lokalizuotas ląstelių, Katecholaminų receptoriai (taip pat ir acetilcholino peptidų hormonai) yra ant išorinio ląstelės paviršiaus.

Jau seniai nustatyta, kad dėl kai kurių reakcijos adrenalino ar noradrenalino yra efektyvesnis nei sintetinio katecholaminų izoproterenolį, o kitiems poveikis yra pranašesnis į izoproterenolis epinefrino ar norepinefrino veiksmų. Remiantis šia koncepcija į dviejų tipų audinių buvimą buvo sukurta adrenerginiu alfa ir beta, ir tik bet kuris iš šių dviejų tipų vienas gali būti kai kuriuose iš jų. Izoprotenolo yra labiausiai stiprus agonistas iš beta adrenerginių receptorių, kadangi sintetinis junginys fenilefrino - labiausiai stiprus agonistas alfa adrenerginių receptorių. Gamtos katecholaminų - adrenalino ir noradrenalino - sugeba bendrauti su abiejų tipų receptorių, tačiau adrenalino užima didesnį afinitetą beta, ir norepinefrino - alfa-receptorių.

Katecholaminų stipresni aktyvuoti širdies beta-adrenerginių receptorių negu beta receptorių lygiųjų raumenų, todėl beta tipo padalintas į potipius: beta1 receptoriams (širdies, riebalų ląstelės) ir beta2 receptoriams (bronchų, kraujagysles, ir tt ...). Iš izoproterenolį dėl beta1 receptoriaus aukščiausios veiksmų adrenalino ir noradrenalino tik 10 kartų veiksmų, tuo tarpu beta2 receptoriams jis veikia 100-1000 kartų stipresnis nei gamtinės katecholamino.

Taikomųjų specialiųjų antagonistų (fenoksibenzaminas ir fentolamino prieš alfa- ir propranololio prieš beta-receptorių) patvirtino, kad iš adrenoreceptorių klasifikavimo tinkamumą. Dopaminas gali bendrauti tiek su alfa ir beta receptorių, tačiau įvairiuose audiniuose (smegenyse, hipofizės, laivai), rasti ir pačių dopaminerginių receptorių blokatorių konkretų kuris yra haloperidolis. Beta receptorių skaičius svyruoja nuo 1000 iki 2000 ląstelių. Biologiniai efektai katecholaminų, medijuojamų beta-receptorių yra susiję, kaip taisyklė, su adenilatciklazę įjungimo ir padidėjusios viduląstelinio cAMP. Receptoriai ir fermentai, nors jie yra funkcionaliai prijungti, bet yra skirtingi makromolekulės. Iš adenilatciklazę veiklos moduliavimas prie hormono receptoriaus komplekso įtakos dalyvauja guanozino trifosfato (GTF) ir kitų purino nukleotidų. Didinant fermento aktyvumą, jie, atrodo, sumažina agonistų beta receptorių afinitetą.

Jau seniai žinomas denervuotų struktūrų jautrumo didinimo reiškinys. Priešingai, ilgalaikis agonistų poveikis sumažina tikslinių audinių jautrumą. Beta receptorių tyrimas leido paaiškinti šiuos reiškinius. Buvo parodyta, kad ilgalaikis izoproterenolio poveikis sumažina adenilato ciklazės jautrumą dėl sumažėjusio beta receptorių skaičiaus.

Desensibilizacijos procesas nereikalauja baltymų sintezės aktyvacijos ir yra greičiausiai dėl laipsniško negrįžtamų hormonų receptorių kompleksų susidarymo. Priešingai, 6-oksidofamino, kuris sulaužo simpatinius galus, vartojimas kartu padidina reaguojančių beta receptorių skaičių audiniuose. Neatmetama galimybė, kad padidėjęs simpatinis nervų aktyvumas lemia su amžiumi susijusią katecholaminų kraujagyslių ir riebalinio audinio desensibilizaciją.

Adrenoreceptorių skaičius skirtinguose organuose gali būti kontroliuojamas kitų hormonų. Tokiu būdu, ji padidina estradiolio, progesterono ir sumažinti alfa adrenerginių receptorių skaičių į gimdą, kuri kartu su atitinkamu didinimo ir mažinimo jo susitraukimo reaguojant į katecholaminų. Jei ląstelėje "antrasis pasiuntinys", kurį sudaro beta-receptorių agonistų veiksmų, be abejo, yra stovykloje, palyginti su alfa adrenoreceptorių poveikio siųstuvas yra sudėtingesnis. Daroma prielaida, kad yra įvairių mechanizmų: cAMP lygio sumažėjimas, cAMP kiekio padidėjimas, ląstelių dinamikos moduliavimas kalciu,

Paprastai reikia dauginti epinefrino dozes, kurios yra 5-10 kartų mažesnės nei norepinefrinas. Nors pastarasis yra efektyvesnis atsižvelgiant į A ir beta1 adrenerginių receptorių, svarbu prisiminti, kad tiek endogeninių katecholaminų gali sąveikauti su tiek alfa ir beta receptorių. Todėl šio organizmo biologinis atsakas į adrenerginį aktyvavimą daugeliu atveju priklauso nuo receptorių, esančių jame. Tačiau tai nereiškia, kad selektyvus simpatinių ir antinksčių sistemos nervų arba humorinis ryšys neįmanomas. Daugeliu atvejų intensyvėja įvairių jos ryšių veikla. Tokiu būdu, manoma, kad ji aktyvuoja reflekso hipoglikemijos antinksčių šerdinės, kadangi kraujo spaudimo (ortostatinės hipotenzijos) sumažėjimas kartu daugiausia norepinefrino išsiskyrimą iš simpatinių nervų galūnės.

Adrenoreceptoriai ir jų aktyvavimo įtaka įvairiuose audiniuose

Sistema, organas	Adrenoceptorio tipas	Reakcija
Širdies ir kraujagyslių sistema:
širdis	Beta	Susitraukimų dažnio, laidumo ir sutrumpėjimo
Arterioliai:
Oda ir gleivinės	Alfa	Sumažinimas
Skeleto raumenų	Beta	Pratęsimo mažinimas
Pilvo organai	Alfa (daugiau)	Sumažinimas
	Beta	Pratęsimas
Venos	Alfa	Sumažinimas
Kvėpavimo sistema:
Bronchų raumenys	Beta	Pratęsimas
Virškinimo sistema:
Skrandis	Beta	Sumažėjusi variklio funkcija
žarnynas	Alfa	Sfinkterių mažinimas
Spleen	Alfa	Sumažinimas
	Beta	Atsipalaidavimas
Išoriškai slapta kasos dalis	Alfa	Sumažėjęs sekrecija
Genitūrinė sistema:	Alfa	Sphincter sumažinimas
šlapimo pūslė	Beta	Atpalaiduojantis egzorcistas raumenis
Vyriški lytiniai organai	Alfa	Ejakuliacija
Akys	Alfa	Mokslelis išsiplėtė
Oda	Alfa	Padidėjęs prakaitavimas
Seilių liaukos	Alfa	Kalio ir vandens išskyrimas
	Beta	Amilazės sekrecija
Endokrininės liaukos:
Kasos salelės
Beta ląstelės	Alfa (daugiau)	Sumažėjo insulino sekrecija
	Beta	Padidėjęs insulino sekrecija
Alfa ląstelės	Beta	Padidėjęs gliukagono išsiskyrimas
8 ląstelės	Beta	Padidėjęs somatostatino išskyrimas
Pagumburio ir hipofizės:
Somatotrofai	Alfa	Padidėjęs STH sekrecija
	Beta	Sumažėjęs STH sekrecija
Laktotrofai	Alfa	Sumažėjęs prolaktino išsiskyrimas
Tirotrofai	Alfa	Sumažėjęs TSH išskyrimas
Kortikotrofai	Alfa	Padidėjęs AKTH sekrecija
	beta	Sumažėjęs AKTH sekrecija
Skydliaukės liauka:
Folikulinės ląstelės	Alfa	Sumažėjo tiroksino sekrecija
	Beta	Padidėjęs tiroksino sekrecija
Parafolikuliarinės (K) ląstelės	Beta	Padidėjęs kalcitonino sekrecija
Skydliaukės liaukos	Beta	Padidėjęs PTH sekrecija
Inkstai	Beta	Padidėjęs renino išskyrimas
Skrandis	Beta	Padidinti gastrino sekreciją
Pagrindinė mainai	Beta	Deguonies suvartojimo padidėjimas
Kepenys	?	Glikogenolizės ir gliukoneogenezės padidėjimas iš gliukozės kiekio; didinti ketogenezę, atpalaiduojant ketoninius kūnus
Raumeningas audinys	Beta	Padidėjusi lipolizė su laisvųjų riebalų rūgščių ir glicerolio išsiskyrimu
Skeleto raumenys	Beta	Glikolizės padidėjimas, kai išsiskiria piruvatas ir laktatas; proteolizės sumažėjimas, sumažėjus alanino, glutamino derliui

Svarbu nepamiršti, kad į veną katecholaminų rezultatai ne visada adekvačiai atspindėti endogeninių junginių poveikį. Tai daugiausia taikoma noradrenalinui, nes organizme jis daugiausiai išleidžiamas ne į kraują, bet tiesiogiai į sinapsinius skilimus. Todėl endogeninis norepinefrino aktyvuoja, pavyzdžiui, ne tik kraujagyslių alfa receptorius (padidėjęs kraujo spaudimas), bet taip pat širdies beta-receptorių (širdies plakimas), kadangi administravimo noradrenalino išoriniais išvadais, daugiausia į kraujagyslių alfa receptoriaus ir reflekso aktyvinimo (per Vagus) sulėtėjimas širdies plakimas.

Mažos epinefrino dozės aktyvina daugiausia raumenų indų ir širdies beta receptorius, dėl to sumažėja periferinių kraujagyslių atsparumas ir padidėja širdies minutinis tūris. Kai kuriais atvejais pirmasis poveikis gali būti dominuojantis, o po adrenalino vartojimo susidaro hipotenzija. Didesnėse dozėse adrenalinas taip pat aktyvuoja alfa receptorius, kartu su padidėjusiu periferinių kraujagyslių pasipriešinimu, o širdies minutinio tūrio padidėjimas padidina kraujospūdį. Tačiau jo poveikis kraujagyslių beta receptoriams taip pat yra išsaugotas. Dėl to sistolinio slėgio padidėjimas viršija panašų diastolinio spaudimo vertę (padidėjęs pulso slėgis). Įvedus dar didesnę dozę, pradedama vartoti alfa-mimezinis epinefrino poveikis: lygiagrečiai padidėja sistolinis ir diastolinis spaudimas, tiek veikiant noradrenalinui.

Katecholaminų poveikis metabolizmui yra jo tiesioginis ir netiesioginis poveikis. Pirmieji yra realizuojami daugiausia per beta receptorius. Sunkesni procesai yra susiję su kepenimis. Nors kepenų glikogenolizės padidėjimas tradiciškai buvo laikomas beta receptorių aktyvacijos rezultatu, taip pat yra duomenų apie alfa receptorių įtraukimą į šį vaistą. Katecholaminų poveikis yra susijęs su daugelio kitų hormonų, pavyzdžiui, insulino, sekrecijos moduliacija. Veikiant adrenalinui dėl jo sekrecijos, akivaizdžiai vyrauja alfa adrenerginis komponentas, nes parodoma, kad bet koks stresas lydina insulino sekrecijos slopinimą.

Tiesioginio ir netiesioginio katecholaminų poveikio derinys sukelia hiperglikemiją, susijusią ne tik su gliukozės gamyba kepenyse, bet ir su periferinių audinių uždegimu. Lipolizės pagreitis sukelia hiperlipakidemiją, didinant riebalų rūgščių patekimą į kepenis ir intensyvinant ketoninių kūnų susidarymą. Glikolizės padidėjimas raumenyse padidina laktato ir piruvato išsiskyrimą į kraują, kuris kartu su gliceroliu, išsiskiriančiu iš riebalinio audinio, yra kepenų gliukoneogenezės pirmtakai.

Katecholaminų sekrecijos reguliavimas. Panaudotų produktų ir metodų reagavimo simpatinės nervų sistemos ir antinksčių šerdinės panašumas buvo derinant šias struktūras į vieną kūno sympathoadrenal sistema atpalaidavimo nervų ir hormonų jo ryšio pagrindas. Įvairių įcentriniai signalai yra koncentruotas pagumburio ir centrų nugaros smegenų ir pailgųjų, iš kurių kylanti, išcentrinis siuntų Įjungimas preganglionic neuronas ląstelių esančių įstaigų šoninio rago stuburo smegenų tuo gimdos kaklelio VIII lygio - II-III juosmens segmentų.

Preganglionic axons šių ląstelių palieka stuburo smegenų ir forma Sinapsinio jungtis su neuronai yra lokalizuota simpatinės grandinės, arba antinksčių smegenų ląstelių ganglijų. Šie preganglioniniai pluoštai yra cholinerginiai. Pirmasis esminis skirtumas iš poganglinių simpatinių neuronų ir antinksčių šerdies Globes ląsteles sudaro, kad pastaroji yra perduodamas į įėjimo signalą ji cholinerginį neurofibrosarkomos laidumo (poganglinių adrenerginių nervai) ir humoralinis, atkreipiant dėmesį į adrenerginio junginį su krauju. Antras skirtumas yra sumažintas iki poganglinių nervų, kurios gamina norepinefrino, o antinksčių smegenų ląstelių - pageidautina adrenalino. Šios dvi medžiagos skirtingai veikia audinius.