Antiretrovirusiniai vaistai

Antiretrovirusinius vaistus pacientas turėtų pradėti skirti pats, remdamasis klinikiniais ir laboratoriniais tyrimais.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Koks yra hidroksiurėjos vaidmuo?

Hidroksiurėja kelia didelį susidomėjimą, ir tyrimai toliau vertins jos, kaip adjuvanto, galimą vaidmenį antivirusiniame gydyme. Hidroksiurėja buvo naudojama kaip įvairių labai aktyvių antiretrovirusinių gydymo (HAART) režimų komponentas, ypač tų, kurių sudėtyje yra didanozino (ddl), su kuriuo ji pasižymi sinergetiniu anti-ŽIV aktyvumu.

Šis naujas antiretrovirusinio gydymo metodas sukuria selektyvų ląstelinės ribonukleotidų reduktazės slopinimą hidroksiurėja. Ribonukleozidų reduktazės slopinimas žymiai sumažina tarpląstelinius DNTP kiekius. Pavyzdžiui, nors hidroksiurėja nėra pagrindinis antiretrovirusinis agentas, ji netiesiogiai slopina ŽIV replikaciją blokuodama atvirkštinę transkriptazę, kuri kaip substratas priklauso nuo tarpląstelinio DNTP.

Keli klinikiniai tyrimai parodė hidroksiurėjos veiksmingumą slopinant ŽIV replikaciją in vitro ir in vivo, kai ji vartojama kartu su ddl ir kitais nukleozidiniais atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais. Tyrimai taip pat rodo, kad hidroksiurėjos gebėjimas riboti CD4+ T limfocitų taikinių ląstelių skaičių taip pat gali prisidėti prie jos aktyvumo in vivo kartu su antiretrovirusiniais vaistais.

Preliminarūs tyrimai rodo, kad hidroksiurėjos darinių turintys gydymo režimai stipriai slopina virusų replikaciją, kai pradedami taikyti pirminės ŽIV serokonversijos metu (žr. toliau). Bent vienam pacientui iš nedidelės serijos periferiniame kraujyje buvo labai mažas provirusų rezervuaras, kai jis buvo gydomas hidroksiurėja, ddl ir proteazės inhibitoriais, ir nutraukus HAART gydymą, virusų kiekis išliko neaptinkamas. Kitoje serijoje pranešta, kad dviem pacientams, vartojusiems tik ddl ir hidroksiurėjos darinius, nutraukus gydymą pasireiškė nutraukimo sindromas. Tačiau trečioje serijoje nustatyta, kad plazmos ŽIV RNR lygis greitai grįžo į aukštą lygį nutraukus HAART vartojimą su hidroksiurėja arba be jos pirminės ŽIV infekcijos metu. Tačiau vienam pacientui šiame tyrime praėjus 46 savaitėms po HAART gydymo nutraukimo, ŽIV RNR kiekis buvo mažesnis nei 50 kopijų viename plazmos mililitre. Šis atvejis rodo, kad ankstyvas gydymas kartais gali sukelti ŽIV replikacijos „remisiją“.

Taip pat būtų verta ištirti galimą hidroksiurėjos poveikį ŽIV rezervuarui pacientams, kurių plazmos RNR kiekis, taikant HAART, tampa neaptinkamas. Hidroksiurėja yra santykinai maža molekulė, kuri gali prasiskverbti pro hematoencefalinį barjerą, taigi ir per kraujo ir sėklidžių barjerą.

Be to, šie antiretrovirusiniai vaistai gali reikšmingai slopinti dalinės atvirkštinės transkripcijos procesą viso ilgio atvirkštinėje transkriptazėje – etape, būtiname viruso integracijai į šeimininko genomą. Jei atvirkštinė transkriptazė paprastai išlieka kai kuriuose reprodukcinių takų ląstelių rezervuaruose, kaip ir kituose ląstelių telkiniuose, hidroksiurėja gali dar labiau sulėtinti atvirkštinę transkripciją ir sumažinti provirusų integraciją reprodukcinių takų ląstelėse. Ši hipotezė rodo, kad hidroksiurėja gali būti pagrindinė kandidatė ŽIV provirusų rezervuarams ir viruso replikacijai sumažinti arba panaikinti.

Naujausi tyrimai vertino hidroksiurėjos, ddl ir proteazės inhibitorių poveikį ūminės ŽIV infekcijos metu. Šis režimas lėmė neaptinkamą viremiją (klinikinių tyrimų metu) ir reikšmingai sumažino latentiškai užsikrėtusių CD4+ T ląstelių skaičių kai kuriems iš šių pacientų. Tačiau kiti tyrimai parodė, kad HAART be hidroksiurėjos ŽIV infekcijos atveju taip pat leidžia didesnei daliai pacientų pasiekti neaptinkamą virusinės RNR kiekį plazmoje ir gali sumažinti latentinių T ląstelių rezervuarą. Panašus metodas, naudojant nukleozidų analogą abakavirą ir limfocitų proliferacijos inhibitorių mikofenolinę rūgštį, taip pat gali modifikuoti likusį ŽIV replikacijos lygį.

Vienas iš imunoterapijos metodų HAART pertraukos metu yra PANDAs metodas, apimantis hidroksiuriją, kuri nesukelia ŽIV mutacijos, ir kompensacinę ddl, kuri ją sukelia. Taigi, pertraukiamas HAART gydymas yra kontroliuojamas. Autoriai (Lor F. ir kt., 2002) pastebėjo interferono lygio padidėjimą. Šį veikimo metodą galima palyginti su „terapine“ vakcina, kuri, kaip specifinis antigenas, indukuoja T ląsteles.

Automatinė vakcinacija

• pacientams, kurie negauna gydymo dėl didelio viruso kiekio be ŽIV imuninio atsako
• HAART fone ŽIV lygis žemiau slenksčio negali stimuliuoti ŽIV specifinio imuniteto
• Pacientams pertraukos metu vartojant HAART gali sustiprėti imuninis atsakas dėl sustiprinamojo poveikio.
• Panda sukelia specifinį imuninį atsaką, nes ŽIV skaičius viršija ribinį lygį, galintį sukelti ląstelinį imuninį atsaką, tačiau viruso apkrova yra mažesnė už ribinį lygį.

Nenukleozidiniai atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai

(NNRTI) yra nauja vaistų klasė, stabdanti ŽIV replikaciją. Šie antiretrovirusiniai vaistai veikia tais pačiais proceso etapais kaip ir nukleozidiniai RT inhibitoriai, bet kitaip. Jie neįsiterpia į augančią DNR grandinę, o tiesiogiai jungiasi prie atvirkštinės transkriptazės, šalia jos katalizinės vietos, neleisdami ŽIV RNR virsti DNR. Kiekvienas šios klasės vaistas turi unikalią struktūrą, tačiau visi jie slopina tik ŽIV-1 replikaciją, bet nėra aktyvūs prieš ŽIV-2.

Esminis MPIOT vartojimo kaip monoterapijos apribojimas yra susijęs su sparčiu viruso atsparumo vystymusi; galimas viruso kryžminis atsparumas įvairiems NNRTI (bet ne nukleozidų RT inhibitoriams), kuris yra susijęs su RT mutacijų atsiradimu. NNRTI yra sinergiški su dauguma nukleozidų analogų ir proteazės inhibitorių, todėl juos galima veiksmingiau naudoti kombinuotoje terapijoje.

Šiuo metu pasaulinėje praktikoje ŽIV infekcijai gydyti naudojami trys NMIOTP: delavirdinas, pevirapinas, efavirepcas (stocripas).

Delavirdinas (Rcscriptor, Upjohn) – antiretrovirusiniai vaistai, tiekiami 100 mg tabletėmis, paros dozė yra 1200 mg (400 mg x 3); 51 % vaisto išsiskiria su šlapimu, 44 % – su išmatomis.

Delavirdiną metabolizuoja citochromo P450 sistema, slopindama jos fermentus. Kadangi daugelio įprastų vaistų metabolizmas taip pat susijęs su citochromo sistema, delavirdinas pasižymi ryškia vaistų sąveika, pavyzdžiui, su fenobarbitalu, cimetidinu, ranitidinu, cizanrinu ir kt. Kai delavirdinas ir ddl vartojami kartu, abiejų medžiagų koncentracija plazmoje sumažėja, todėl delavirdiną reikia vartoti valandą prieš arba po ddl vartojimo. Priešingai, kartu vartojant delavirdiną ir indinavirą arba sakvinavirą, padidėja proteazės inhibitorių koncentracija plazmoje, todėl rekomenduojama sumažinti šių vaistų dozes, kai jie vartojami kartu su delavirdipu. Nerekomenduojama vartoti rifabutino ir rifampino kartu su delavirdipu.

Būdingiausias delavirdino toksiškumo pasireiškimas yra bėrimas.

Nevirapinas (Viramune, Boehringer Ingelheim) – vaisto forma – 200 mg tabletės ir geriamoji suspensija. Nevirapinas tiesiogiai jungiasi prie atvirkštinės transkriptazės, sukeldamas fermento katalizinės vietos sunaikinimą ir blokuodamas nuo RNR ir DNR priklausomą polimerazės aktyvumą. Nevirapinas nekonkuruoja su nukleozidų trifosfatais. Antiretrovirusiniai vaistai prasiskverbia į visus organus ir audinius, įskaitant placentą ir centrinę nervų sistemą. Vartojama pagal schemą: pirmąsias 14 dienų – 200 mg 1 kartą per dieną, po to 200 mg 2 kartus per dieną. Metabolizuojamas citochromo P450 sistemos, indukuojant jos fermentus; 80 % medžiagos išsiskiria su šlapimu, 10 % – su išmatomis.

Yra žinoma, kad taikant jonoterapiją nevirapinu greitai susidaro atsparios ŽIV padermės, todėl šiuos antiretrovirusinius vaistus rekomenduojama vartoti tik kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais. Yra duomenų apie nevirapino ddl arba AZT/ddl vartojimą kartu su vaikais, sergančiais simptomine ŽIV infekcija. Tyrimo rezultatai parodė, kad apskritai kombinuotas gydymas buvo gerai toleruojamas, tačiau kartais pacientai, vartoję nevirapiną, buvo priversti nutraukti gydymą dėl sunkių odos bėrimų. Atliekami klinikiniai tyrimai, siekiant toliau tirti nevirapino veiksmingumą užkertant kelią perinatalinei ŽIV infekcijai.

Viramune (nevirapinas) yra labai veiksmingas tiek pradinėje, tiek palaikomojoje antiretrovirusinių vaistų kombinuotoje terapijoje. Labai svarbu, kad viramune yra labai veiksmingas tiek pacientams, kuriems išsivystė atsparumas proteazės inhibitoriams, tiek pacientams, kurie netoleruoja šios grupės vaistų. Reikėtų atkreipti dėmesį, kad šie antiretrovirusiniai vaistai, normalizuodami riebalų apykaitą, sumažina proteazės inhibitorių šalutinį poveikį.

Ilgalaikis vartojimas pacientams Viramun gerai toleruoja, yra daugiau nei 7 metų vartojimo patirties:

• Neigiamų reiškinių spektras yra nuspėjamas.
• Neįtakoja psichinės būklės ir nesukelia lipodistrofijos.
• Palaikomojo kombinuotojo gydymo paros dozė yra 2 tabletės vieną kartą arba 2 kartus po vieną tabletę per parą.
• Suvartojimas nepriklauso nuo maisto kiekio ir pobūdžio.
• Viramune yra labai veiksmingas pradinėje ir palaikomojoje antiretrovirusinių vaistų kombinuotoje terapijoje vaikams ir suaugusiesiems, esant tiek mažam, tiek dideliam virusiniam krūviui; labai veiksmingas ir ekonomiškai efektyviausias siekiant užkirsti kelią perinataliniam ŽIV-1 infekcijos perdavimui; veiksmingas pacientams, kuriems išsivystė atsparumas proteazės inhibitoriams; neturi kryžminio atsparumo proteazės inhibitoriams ir nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriams.

Viramun® pasižymi unikaliu biologiniu prieinamumu – daugiau nei 90 %; greitai prasiskverbia į visus organus ir audinius, įskaitant placentą, nervų sistemą ir motinos pieną.

Plačios kombinacijų galimybės su beveik visais antiretrovirusiniais vaistais ir oportunistinėmis infekcijomis.

P. Barreiro ir kt. (2000 m.) atliktuose tyrimuose buvo įvertintas proteazės inhibitorių pakeitimo nevirapinu veiksmingumas ir saugumas pacientams, kurių virusinė apkrova yra mažesnė nei 50 ląstelių mililitre. Iš 138 stebėtų pacientų, kuriems buvo nustatytas toks virusinis kiekis ir kurie 6 mėnesius vartojo gydymo režimus, įskaitant proteazės inhibitorius, 104 buvo perkelti į nevirapiną, o 34 tęsė ankstesnį gydymą. Autoriai padarė išvadą, kad proteazės inhibitorių pakeitimas nevirapinu yra saugus tiek virusologiniu, tiek imunologiniu požiūriu, reikšmingai pagerina gyvenimo kokybę ir pagerina su lipodistrofija susijusius kūno formos pokyčius pusei pacientų per 6 mėnesius nuo priėmimo į ligoninę, nors serumo lipidų sutrikimų lygis išlieka nepakitęs. Kitame tyrime, kurį atliko RuizL. ir kt. (2001 m.), nustatyta, kad su PI susijęs režimas, įskaitant nevirapiną, buvo veiksminga alternatyva pacientams. Nevirapino pagrindu sukurta triterapija pasiekė ilgalaikę ŽIV RNR lygio kontrolę ir pagerino imunologinį atsaką po 48 savaičių stebėjimo pacientams. Perėjimas prie nevirapino reikšmingai pagerino lipidų profilį A grupėje, nors tyrimo pabaigoje skirtumų tarp grupių nebuvo.

Nevirapinas yra labai veiksmingas ir ekonomiškas būdas užkirsti kelią vertikaliam ŽIV perdavimui iš motinos vaisiui. Gydymo kurso kaina yra maždaug 100 kartų pigesnė nei kitų gydymo režimų (žr. toliau). Tuo pačiu metu ŽIV perdavimo dažnis sumažėja 3–4 kartus. Šie antiretrovirusiniai vaistai neturi kryžminio atsparumo proteazės inhibitoriams ir nukleozidų analogams ir yra gerai toleruojami vartojant ilgą laiką.

Nevirapino sąveika su nukleozidų analogais (azidotimidinu, videxu arba hividu), taip pat su proteazės inhibitoriais (sakvinaviru ir indinaviru) nereikalauja dozės koreguoti.

Kai nevirapinas vartojamas kartu su proteazės inhibitoriais, geriamaisiais kontraceptikais, rifabutinu, rifampicinu, šių medžiagų koncentracija plazmoje sumažėja, todėl būtina atidžiai stebėti.

7-ojoje retrovirusų ir oportunistinių infekcijų konferencijoje (San Franciskas, 2000 m.) buvo pranešta apie nevirapino ir kombiviro derinio tikslingumą. Įrodyta, kad kombiviro/nevirapino derinys pasižymi žymiai didesniu aktyvumu nei režimas, kuriame yra kombiviras ir nelfinaviras. Pacientams, vartojusiems kombiviro ir nevirapino derinį, praėjus 6 mėnesiams nuo gydymo pradžios, viruso kiekis reikšmingai sumažėjo iki neaptinkamo lygio, o CD ląstelių kiekis padidėjo. Šiuo atveju gydymas buvo skirtas pacientams, kurių pradinė viruso koncentracija buvo didesnė nei 1500 RNR kopijų mililitre dar prieš AIDS išsivystymą. Pažymėtina, kad 39 % gydytų pacientų buvo narkomanai, vartojantys injekcinius narkotikus, ir prieš šį gydymą nebuvo gavę antiretrovirusinio gydymo. Palyginti su pacientais, vartojusiais nelfinavirą kartu su kombiviru, nevirapino ir kombiviro derinys turėjo mažiau šalutinių poveikių ir rečiau reikėjo jį nutraukti dėl geresnio toleravimo. Tačiau, remiantis visuotinai pripažintais duomenimis, nelfinaviras, skirtingai nei nevirapinas, turi mažiau ryškų šalutinį poveikį. Atsižvelgiant į tai, galima rekomenduoti 2 schemas pakaitomis arba nuosekliai.

Kiti NNRTI yra klinikinių tyrimų stadijoje, tarp jų nikloviridai yra nekonkurenciniai antiretrovirusiniai vaistai, ŽIV-1 inhibitoriai, unikalūs savo struktūra, turi tą patį veikimo mechanizmą visiems NNRTI ir pasižymi sparčiu virusinio atsparumo vystymusi.

„DuPont-Merk“ sukūrė naują nenukleozidinį atvirkštinės transkriptazės inhibitorių efavirenzą („Sustiva“, DMP-266, „Stocrin“), kurio pusinės eliminacijos laikas yra ilgas (40–55 valandos), todėl galima vartoti vieną 600 Mr/cyT dozę („AIDS Clinical Care“, 1998). Šiuo metu efavirenzas yra patvirtintas vartoti Rusijoje.

Šie antiretrovirusiniai vaistai buvo pristatyti 1998 m. Kartu su dviem atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais efavirenzas pasirodė esąs veiksmingesnis už proteazės inhibitorius ir nevirapiną. Efavirenzas slopina ŽIV greičiau ir ilgiau, iki 144 savaičių.

Efavirenzo pranašumas, palyginti su kitais vaistais, yra ilgas jo pusinės eliminacijos laikas (48 valandos). Efavirenzas yra gerai toleruojamas. Pradinis šalutinis poveikis centrinei nervų sistemai žymiai sumažėja po pirmųjų gydymo savaičių. J. van Lunzen (2002) siūlo naują vaisto formą – 600 mg vienoje tabletėje, vartojamoje kartą per parą, vietoj 3 tablečių po 200 mg. Tai palengvina vartojimą ir sumažina užmaršumo faktorių, taip pagerinant gydymo režimo laikymąsi.

Specialiame tyrime (Montanos tyrimas, ANRS 091) siūlomas naujo vaisto – 200 mg emitricitabino (emitricitabino), 400 mg ddl ir 600 mg efavirenzo vieną kartą derinys. Visi vaistai skiriami prieš miegą. Šiuo atveju 95 % pacientų po 48 savaičių sumažėjo viruso kiekis, o CD4 T limfocitų kiekis padidėjo 209 ląstelėmis.

Vietiniai antiretrovirusiniai vaistai

Vietinis azidotimidinas (timazidas) gaminamas 0,1 g kapsulėmis ir rekomenduojamas vartoti tais atvejais, kai nurodomas regroviro, zidovudino (Glaxo Wellcome) vartojimas. Vienas iš efektyviausių vietinių vaistų yra fosfazidas, kurį gamina „AZT Association“ komerciniu pavadinimu nikaviras (azidotimidino 5'-H-fosfonato natrio druska), 0,2 g tabletės. Nikaviras priklauso ŽIV atvirkštinės transkriptazės inhibitorių klasei. Antiretrovirusinius vaistus saugo ne tik Rusijos, bet ir užsienio patentai.

Nikaviras savo chemine struktūra, veikimo mechanizmu, antivirusiniu aktyvumu yra panašus į azidotimidiną (Timazidą, Retrovirą), kuris plačiai naudojamas ŽIV infekcijai gydyti, tačiau jis yra žymiai mažiau toksiškas organizmui (6–8 kartus), be to, turi ilgalaikį poveikį, tai yra, esant terapinei koncentracijai, jis ilgiau išlieka kraujyje, o tai leidžia manyti, kad reikia vartoti kartą per dieną.

Ikiklinikinių tyrimų etape taip pat buvo įrodyta, kad nikaviro biologinis prieinamumas ir bioekvivalentiškumas yra panašūs į azidotimidiną: jis neturi mutageninio, DNR pažeidžiančio, kancerogeninio ar alergeninio poveikio. Nepageidaujamas poveikis nėštumo vystymuisi pastebėtas tik vartojant 20 kartų didesnes terapines dozes (vartojant 10 kartų didesnes terapines dozes, jo nepastebėta).

Tyrimų rezultatai parodė didelį nikaviro terapinį veiksmingumą pacientams, vartojantiems antiretrovirusinius vaistus tiek monoterapija, tiek kaip kombinuoto gydymo dalį. Didžiajai daugumai pacientų (73,2%), vartojusių nikavirą, pastebėtas CD4 limfocitų kiekio padidėjimas vidutiniškai 2–3 kartus, vidutinio ŽIV RNR lygio (virusų kiekio) sumažėjimas vidutiniškai 3–4 kartus (daugiau nei 0,5 log/l). Teigiamas terapinis poveikis (imuninės būklės atkūrimas ir oportunistinių ligų išsivystymo rizikos sumažėjimas) buvo stabilus visomis tirtomis paros dozėmis: nuo 0,4 g iki 1,2 g 2–3 dozėmis.

Standartinis rekomenduojamas režimas yra vartoti Nikavir po 0,4 g du kartus per dieną. Vaikams: 0,01–0,02 g vienam kilogramui svorio, padalijus į 2 dozes. Antiretrovirusinius vaistus rekomenduojama vartoti prieš valgį ir užgerti stikline vandens. Jei retrovirusas pažeidžia centrinę nervų sistemą, vaisto skiriama 1,2 g per parą. Pasireiškus sunkiam šalutiniam poveikiui (mažai tikėtinam), paros dozė sumažinama iki 0,4 g suaugusiesiems ir iki 0,005 g vienam kilogramui svorio vaikams. Gydymo kursas neribojamas, prireikus galima vartoti pertraukiamus kursus mažiausiai tris mėnesius.

Nikavirą gerai toleruoja ne tik suaugusieji, bet ir vaikai. Šalutinis poveikis, būdingas kitiems antiretrovirusiniams vaistams, pvz., pykinimas, vėmimas, galvos skausmas, viduriavimas, mialgija, anemija, trombocitopenija, neutropenija, pacientams per visą Nikavir vartojimo laikotarpį praktiškai nepastebėtas. Be to, tyrimų rezultatai rodo, kad Nikavirą galima vartoti pacientams, kuriems ankstesnio gydymo metu išsivystė netoleravimas azidotimidinui (retrovirui, timazidui). Ilgalaikio (daugiau nei metų) vartojimo metu atsparumo Nikavirui išsivystymo nepastebėta. Mažas vaisto toksiškumas atveria galimybes jį vartoti kaip ŽIV infekcijos rizikos prevencijos priemonę.

Atsižvelgiant į tai, kas išdėstyta pirmiau, yra visos priežastys laikyti Nikavirą perspektyviu vaistu ŽIV infekcijai gydyti, kuris turi didelių pranašumų, palyginti su panašiais vaistais, šiuo metu naudojamais pasaulinėje klinikinėje praktikoje, o Nikaviro sukūrimas yra neabejotinas šalies mokslo ir technologijų pasiekimas.

Vietiniai antiretrovirusiniai vaistai „Nikavir“ yra 2–3 kartus pigesni nei užsienio („Retrovir“, „Abacavir“, „Epivir“, „Glaxo Wellcome lnc“, „Videx“, „Zerit“, „Bristol-Myers Squit Corn“ ir kiti).

Nikaviro vartojimo trijų komponentų kombinuotame antiretrovirusiniame gydyme su atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais: nikaviru, videxu ir nenukleozidiniu inhibitoriumi viramune, rezultatai 25 suaugusiems pacientams pasirodė esą labai veiksmingi ir nesukėlė jokio šalutinio poveikio. Pastaraisiais metais antiretrovirusinių vaistų skaičius nuolat didėja, ŽIV infekuotų asmenų gydymas tapo sudėtingas ir toliau gerėja. Skiriant antiretrovirusinį gydymą, išskiriami pacientai, sergantys besimptome ir simptomine ŽIV infekcija, o tarp pastarųjų – žmonių, kuriems liga yra pažengusi, kategorija. Atskirai nagrinėjami antiretrovirusinio gydymo skyrimo ūminėje ligos fazėje metodai, taip pat pagrindiniai neveiksmingų režimų ar jų atskirų komponentų keitimo principai.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai – nukleozidų analogai

Nukleozidų analogai turi šiek tiek pakitusias natūralių nukleozidų – timidino, citidino, adenozino arba guanozino – struktūras. Ląstelėje, veikiant ląstelių fermentams, šie antiretrovirusiniai vaistai paverčiami aktyviomis trifosfato formomis, kurias ŽIV atvirkštinė transkriptazė klaidingai naudoja vietoj natūralių nukleozidų trifosfatų DNR grandinei pailginti. Tačiau analogų ir natūralių nukleozidų struktūros skirtumai neleidžia prijungti kito nukleotido prie augančios virusinės DNR grandinės, todėl ji nutrūksta.

Labiausiai ištirtas antiretrovirusinis vaistas, įtrauktas į antivirusinių vaistų kompleksą, yra azidotimidinas.

Azidotimidinas (3'-azido, 2'3'-dideoksitimidinas, AZT, zidovudinas, retroviras; Glaxo-Smithklein) – sintetiniai antiretrovirusiniai vaistai, natūralaus nukleozido timidino analogai – buvo pasiūlytas ŽIV infekcijai gydyti 1985 m. ir ilgą laiką buvo vienas veiksmingiausių antivirusinių vaistų.

Rusijoje AZT gaminamas komerciniu pavadinimu timazidas. Antrasis vietinis nukleozidų analogas, fosfazidas, taip pat yra azidotimidino darinys ir taip pat patvirtintas plačiai vartoti.

Ląstelės viduje AZT fosforilinamas į aktyvų metabolitą AZT trifosfatą, kuris konkurenciškai slopina timidino prisijungimą prie augančios DNR grandinės atvirkštinės transkriptazės būdu. Pakeisdamas timidino trifosfatą, AZT trifosfatas blokuoja kito nukleotido prisijungimą prie DNR grandinės, nes jo 3'-azido grupė negali sudaryti fosfodiesterio jungties.

AZT yra selektyvus ŽIV-1 ir ŽIV-2 replikacijos CD4 T limfocituose, makrofaguose, monocituose inhibitorius ir gali prasiskverbti į centrinę nervų sistemą per hematoencefalinį barjerą.

AZT rekomenduojamas gydyti visus ŽIV infekuotus suaugusiuosius ir paauglius, kurių CD4 limfocitų skaičius yra mažesnis nei 500/mm3, taip pat vaikus, sergančius ŽIV infekcija. Pastaraisiais metais AZT plačiai vartojamas perinatalinės ŽIV infekcijos chemoprofilaktikai.

Šie antiretrovirusiniai vaistai gerai absorbuojami vartojant per burną (iki 60 %). Pusinės eliminacijos laikas iš ląstelės yra maždaug 3 valandos. Sukaupta patirtis rodo, kad optimali dozė suaugusiesiems yra 600 mg per parą: 200 mg x 3 arba 300 mg x 2 kartus per parą, tačiau, priklausomai nuo ŽIV infekcijos stadijos, tolerancijos, ją galima sumažinti iki 300 mg/parą. Daugelio Europos tyrėjų teigimu, optimalia gali būti laikoma ir 500 mg AZT dozė per parą. AZT išsiskiria per inkstus, todėl pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų nepakankamumu, dozes reikia mažinti.

Vaikams antiretrovirusiniai vaistai skiriami po 90–180 mg/m2 kūno paviršiaus kas 6 valandas.

Tyrimai parodė, kad AZT reikšmingai sulėtina ŽIV replikaciją ir ŽIV infekcijos progresavimą pacientams, sergantiems besimptome ir simptomine ŽIV infekcija, bei pagerina gyvenimo kokybę, sumažindamas oportunistinių infekcijų ir neurologinių disfunkcijų sunkumą. Tuo pačiu metu padidėja CD4 T ląstelių skaičius organizme ir sumažėja viruso kiekis.

AZT šalutinis poveikis daugiausia susijęs su didelių dozių poreikiu ir toksiškumu kaulų čiulpams. Tarp jų yra anemija, leukopenija ir kiti simptomai – nuovargis, bėrimai, galvos skausmai, miopatija, pykinimas, nemiga.

Atsparumas AZT išsivysto daugumai pacientų, vartojantiems jį ilgą laiką (daugiau nei 6 mėnesius). Siekiant sumažinti atsparių padermių išsivystymą, rekomenduojama AZT vartoti kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais.

Šiuo metu kartu su AZT ŽIV infekcijai gydyti naudojami ir kiti nukleozidiniai antiretrovirusiniai vaistai bei jų analogai – didanozinas, zalcitabinas, stavudinas, lamivudinas, abakaviras ir kombiviras.

Didanozinas (2',3'-dideoksiinozinas, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) yra sintetinis antiretrovirusinis vaistas, purino nukleozido deoksiadenozino analogas, ir buvo antrasis antiretrovirusinis vaistas, patvirtintas ŽIV infekcijai gydyti 1991 m.

Patekęs į ląstelę, didanozinas, veikiant ląstelių fermentams, paverčiamas aktyviu didezoksiadenozino trifosfatu, pasižyminčiu ryškiu anti-ŽIV-1 ir anti-ŽIV-2 aktyvumu.

Iš pradžių ddl buvo vartojamas suaugusiems pacientams, sergantiems simptomine ŽIV infekcija, kartu su anksčiau pradėta terapija AZT, vėliau jis buvo vartojamas kartu su kitais antivirusiniais vaistais, taip pat monoterapija. Rekomenduojamos dozės suaugusiesiems: virš 60 kg kūno svorio – 200 mg x 2 kartus per dieną, mažiau nei 60 kg – 125 mg x 2 kartus per dieną, vaikams – 90–150 mg/m2 kūno paviršiaus kas 12 valandų.

Šiuo metu siūloma skirti ddl (videx) kartą per dieną po 400 mg suaugusiesiems ir 180–240 mg/kg per parą vaikams.

Naujai pradėtos ddl monoterapijos veiksmingumas ŽIV infekcijai gydyti yra maždaug toks pat kaip AZT monoterapijos. Tačiau, pasak Spruance SL ir kt., pacientams, vartojantiems AZT monoterapiją, perėjimas prie ddl monoterapijos buvo veiksmingesnis nei tęsiamas AZT gydymas. Pasak Englund J. ir kt., ddl, vartojamas vienas arba kartu su AZT, buvo veiksmingesnis nei vienas AZT gydant vaikų ŽIV infekciją.

Gauti duomenys, kad in vitro didanozinas (taip pat ir citidino analogai – zalcitabinas ir lamivudinas) yra aktyvesnis prieš neaktyvuotas periferinio kraujo mononuklearines ląsteles nei prieš aktyvuotas ląsteles, priešingai nei zidovudinas ir stavudinas, todėl racionalu vartoti derinius.

Rimčiausias ddl šalutinis poveikis yra pankreatitas, galintis sukelti mirtiną kasos nekrozės išsivystymą, taip pat periferinės neuropatijos, kurių dažnis didėja didėjant dozei. Be kitų neigiamų reiškinių, yra inkstų funkcijos sutrikimas, kepenų tyrimų pokyčiai. Tokių simptomų kaip pykinimas, pilvo skausmas, padidėjęs amilazės ar lipazės kiekis yra indikacija nutraukti ddl gydymą, kol bus atmestas pankreatitas.

Antiretrovirusinius vaistus, tokius kaip dapsonas, ketokonazolas, reikia vartoti 2 valandas prieš ddl, nes ddl tabletės gali slopinti dapsono ir ketokonazolo absorbciją skrandyje. Geriamąjį ganciklovirą vartojant kartu su ddl, reikia laikytis atsargumo priemonių, nes tai padidina pankreatito riziką.

Ilgalaikio vartojimo metu išsivysto atsparios ddl ŽIV padermės. Tyrimai parodė, kad ddI/AZT derinys neužkerta kelio viruso atsparumo išsivystymui („Scrip World Pharmaceutical News“, 1998 m.), o sumažėjęs jautrumas AZT pasireiškia vienodai dažnai tiek pacientams, vartojantiems AZT, tiek A3T/ddl derinį.

Zalcitabinas (2',3'-dideoksicitidinas, ddC, hibidas; Hoffmann-La Roche) yra nukleozido citidino pirimidino analogas, kuriame hidroksilo grupė citidino padėtyje pakeista vandenilio atomu. Ląstelių kinazėms pavertus jį aktyviu 5'-trifosfatu, jis tampa konkurenciniu atvirkštinės transkriptazės inhibitoriumi.

DdC buvo patvirtintas vartoti kartu su AZT pacientams, kurie anksčiau nebuvo gavę antiretrovirusinio gydymo, ir kaip monoterapija AZT pakeisti asmenims, sergantiems progresuojančia ŽIV infekcija arba netoleruojantiems AZT. Tyrimai parodė, kad zalcitabino ir zidovudino derinys reikšmingai padidino CD4+ ląstelių skaičių daugiau nei 50 %, palyginti su pradiniu lygiu, ir sumažino AIDS apibūdinančių būklių bei mirčių dažnį anksčiau negydytiems ŽIV infekuotiems pacientams ir pacientams, gaunantiems antivirusinį gydymą. Vidutinė gydymo trukmė buvo 143 savaitės (AIDS klinikinių tyrimų grupės tyrimų komanda, 1996).

Vis dėlto, nors dideli klinikiniai tyrimai parodė gerą terapinį poveikį vartojant ddC ir AZT kartu, šiuo metu rekomenduojama ddC vartoti triguboje terapijoje, įskaitant proteazės inhibitorių.

Rekomenduojama dozė suaugusiesiems ir paaugliams yra 0,75 mg tris kartus per parą, vaikams iki 13 metų – 0,005–0,01 mg/kg kūno svorio kas 8 valandas.

Dažnas šalutinis poveikis yra galvos skausmas, silpnumas ir virškinimo trakto sutrikimai. Šie antiretrovirusiniai vaistai turi būdingiausias komplikacijas – periferines neuropatijas, kurios pasireiškia pacientams, sergantiems pažengusia ŽIV infekcija, maždaug 1/3 atvejų. Pankreatitas išsivysto 1% žmonių, vartojančių ddC. Retos komplikacijos yra kepenų steatozė, burnos ertmės ar stemplės opos ir kardiomiopatija.

Vaistų sąveika: ddC vartojimas kartu su kai kuriais vaistais (chloramfenikoliu, dapsonu, didanozinu, izoniazidu, metronidazolu, ribavirinu, vinkristinu ir kt.) padidina periferinių neuropatijų riziką. Pentamidino vartojimas į veną gali sukelti pankreatitą, todėl jo vartoti kartu su ddC nerekomenduojama.

Atsparumas ddC išsivysto maždaug per vienerius metus nuo gydymo pradžios. Kartu vartojant ddC ir AZT, atsparumo išsivystymo neužkerta kelio. Galimas kryžminis atsparumas kitiems nukleozidų analogams (ddl, d4T, 3TC) (AmFAR AIDS/ŽIV gydymo katalogas, 1997).

Stavudinas (2'3'-didehidro-2',3'-deoksitimidinas, d4T, zeritas; „Bristol-Myers Squibb“) yra antiretrovirusinis vaistas, natūralaus nukleozido timidino analogas. Jis veikia prieš ŽIV-1 ir ŽIV-2. Stavudinas yra fosforilinamas ląstelių kinazių į stavudino-5'-trifosfatą ir slopina viruso replikaciją dviem būdais: slopindamas atvirkštinę transkriptazę ir nutraukdamas besiformuojančią DNR grandinę.

Nerekomenduojama vartoti stavudino kartu su zidovudinu (AZT), nes jie konkuruoja dėl tų pačių ląstelių fermentų. Tačiau zerit gali būti sėkmingai vartojamas tais atvejais, kai gydymas zidovudinu neskirtinas arba jį reikia pakeisti. Stavudino gydomasis poveikis sustiprėja, kai jis skiriamas kartu su didanozinu, lamivudinu ir proteazės inhibitoriais. Zerit pasižymi savybe prasiskverbti į centrinę nervų sistemą, neleisdamas išsivystyti ŽIV demencijai.

Dozės suaugusiesiems ir paaugliams: sveriantiems daugiau nei 60 kg – 40 mg 2 kartus per dieną, sveriantiems 30–60 kg – 30 mg 2 kartus per dieną.

Neseniai šie antiretrovirusiniai vaistai buvo patvirtinti vartoti ŽIV infekcijai gydyti vaikams, sveriantiems mažiau nei 30 kg, skiriant 1 mg/kg kūno svorio dozę kas 12 valandų.

Zerit šalutinis poveikis yra miego sutrikimai, odos bėrimai, galvos skausmai ir virškinimo trakto sutrikimai. Retas, bet sunkiausias toksiškumo pasireiškimas yra nuo dozės priklausoma periferinė neuropatija. Kartais padidėja kepenų fermentų kiekis.

D4T atsparumo atvejai buvo reti.

FDA patvirtino „Zerit“ ir „Videx“ kaip pirmos eilės ŽIV infekcijos gydymo priemones.

Pasak S. Moreno (2002), atsparumas d4T išsivysto lėčiau nei AZT. Šiuo metu skiriami trys pagrindiniai su lipidų apykaitos sutrikimais susiję šalutiniai poveikiai: lipoatrofija, lipodistrofija ir lipohipertrofija. Vienas tyrimas parodė reikšmingus d4T ir AZT skirtumus pacientams, sergantiems lipoatrofija, bet be hipertrofijos, kitas tyrimas parodė panašų lipodistrofijos dažnį gydant d4T ir AZT. Kartą per parą vartojamas d4T (100 mg tabletėje) (Zerit PRC) yra patogus ir optimalus gydymo režimo laikymosi požiūriu ir gali pagerinti klinikinius rezultatus.

Lamivudinas (2',3'-dideoksi-3'-tacitidinas, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) ŽIV infekcijai gydyti vartojamas nuo 1995 m. Ląstelėje šie antiretrovirusiniai vaistai fosforilinami į aktyvų 5'-trifosfatą, kurio pusinės eliminacijos laikas yra 10,5–15,5 valandos. Aktyvus L-TP konkuruoja su natūraliu deoksicitidino trifosfatu dėl prisijungimo prie augančios provirusinės DNR grandinės, tokiu būdu slopindamas ŽIV atvirkštinę transkriptazę.

Antiretrovirusiniai vaistai, vartojami per burną, pasižymi dideliu biologiniu prieinamumu (86 %), išsiskiria pro inkstus, vartojami po 150 mg du kartus per parą (suaugusiesiems ir paaugliams, sveriantiems daugiau nei 50 kg), vaikams iki 13 metų skiriama 4 mg/kg svorio kas 12 valandų.

Nustatytas lamivudino ir retroviro veikimo sinergizmas. Taikant kombinuotąją terapiją, chemoterapijai atsparių ŽIV padermių atsiradimas yra atidėtas. Geras antivirusinis poveikis taip pat pastebėtas vartojant ZTS kartu su d4T ir proteazės inhibitoriais. Lamivudinas sėkmingai vartojamas ne tik ŽIV infekcijai, bet ir lėtiniam virusiniam hepatitui B gydyti. Lamivudino pranašumas, palyginti su kitais atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais, yra galimybė jį vartoti du kartus per dieną, o tai žymiai palengvina kombinuotosios terapijos įgyvendinimą.

Šiuo metu tiriamas AZT/ZTS ir AZT/ZTS/indinaviro derinių vartojimas ŽIV infekcijai gydyti vaikams.

Lamivudinas yra mažai toksiškas. Vartojant jį, gali pasireikšti tokie simptomai kaip galvos skausmas, pykinimas, viduriavimas, neuropatija, neutropenija ir anemija.

Yra žinoma, kad atsparumas ART išsivystė pacientams, kurie vartojo antiretrovirusinius vaistus ilgiau nei 12 savaičių.

„GlaxoSmithKline“ taip pat gamina kombinuotus antiretrovirusinius vaistus – „Combivir“, kurių vienoje tabletėje yra du nukleozidų analogai – „Retrovir“ (zidovudinas) – 300 mg ir „Epivir“ (lamivudinas) – 150 mg. „Combivir“ vartojamas po 1 tabletę du kartus per dieną, o tai žymiai supaprastina kombinuoto gydymo įgyvendinimą. Antiretrovirusiniai vaistai gerai derinami su kitais vaistais ir pasižymi maksimaliomis slopinamosiomis savybėmis trigubos terapijos metu, rekomenduojama ŽIV infekuotiems pacientams, pradedantiems antivirusinį gydymą, arba jau gavusiems kitų antiretrovirusinių vaistų. „Combivir“ akivaizdžiai sulėtina ŽIV ligos progresavimą ir sumažina mirtingumą.

Dažniausi Combivir šalutiniai poveikiai yra galvos skausmas (35 %), pykinimas (33 %), nuovargis / negalavimas (27 %), nosies požymiai ir simptomai (20 %), taip pat su jo sudedamąja dalimi zidovudinu tiesiogiai susiję simptomai, tokie kaip neutropenija, anemija ir, ilgai vartojant, miopatija.

Combivir nerekomenduojama vartoti jaunesniems nei 12 metų vaikams, pacientams, sveriantiems mažiau nei 110 svarų (maždaug 50 kg), arba pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu.

Mūsų šalyje patvirtinti vartoti azidotimidinas (retroviras), hividas (zalcitabinas), videxas (didanozinas), lamivudinas (epiviras), stavudinas (zeritas), kombiviras.

Kitas naujas vaistas iš nukleozidų analogų grupės – abakaviras – šiuo metu yra klinikinių tyrimų objektas.

Abakaviras arba Ziagenas (GlaxoSmithKline) – antiretrovirusiniai vaistai, natūralaus guanozino analogai, pasižymi unikaliais tarpląstelinio fosforilinimo būdais, kurie skiria jį nuo ankstesnių nukleozidų analogų. Jis vartojamas po 300 mg 2 kartus per dieną. Vartojant per burną, jis pasižymi geru biologiniu prieinamumu, geba prasiskverbti į centrinę nervų sistemą.

Tyrimai parodė, kad vartojamas vienas abakaviras reikšmingai sumažino viruso kiekį, o vartojant kartu su AZT ir 3TC, taip pat su proteazės inhibitoriais (ritonaviru, indinaviru, fortovaze, nelfinaviru, amprenaviru), viruso kiekis tapo neaptinkamas. Klinikiniai tyrimai parodė, kad pacientai, gydomi ddl arba d4T, geriau reagavo į abakaviro pridėjimą nei tie, kurie vartojo AZT arba AZT/3TC.

Abakaviras paprastai toleruojamas gerai. Jį vartojant kartais pasireiškė alerginės reakcijos (2–5 %), neutropenija, odos bėrimai, pykinimas, galvos ar pilvo skausmas, viduriavimas, tačiau laiku nustatytos padidėjusio jautrumo reakcijos gali sukelti rimtų pasekmių ar net paciento mirtį. Klinikinių tyrimų metu abakaviro kryžminės sąveikos su kitais antiretrovirusiniais vaistais nenustatyta.

Taikant 12–24 savaičių trukmės monoterapiją abakaviru, retais atvejais buvo pranešta apie atsparias ŽIV padermes, tačiau AZT arba 3TC terapija gali sukelti kryžminį atsparumą abakavirui.

Adefoviro dipivoksilis („Preveon“, „Gilead Sciences“) yra pirmasis antiretrovirusinis vaistas, priklausantis nukleotidų analogui, kuriame jau yra monofosfato grupė (adenozino monofosfatas), palengvinanti tolesnius fosforilinimo etapus, todėl jis yra aktyvesnis prieš daugelį ląstelių, ypač ramybės būsenos. Adefoviras turi ilgą pusinės eliminacijos laiką ląstelėje, todėl antiretrovirusinius vaistus galima vartoti vieną kartą per parą 1200 mg doze. Jis išsiskiria per inkstus. Adefoviro sąveika su kitais antivirusiniais vaistais iki šiol nebuvo pakankamai ištirta. Nustatyta, kad adefoviras pasižymi aktyvumu prieš kitus virusinius agentus, tokius kaip hepatito B virusas ir citomegalovirusas (CMV), todėl jį perspektyvu vartoti pacientams, sergantiems ŽIV infekcija, turintiems virusinio hepatito B ir CMV infekciją.

Sukurti ir klinikiniams tyrimams paruošti nauji „GlaxoSmithKline“ antiretrovirusiniai vaistai: „Trizivir“, kurio sudėtyje yra 300 mg retroviro, 150 mg epiviro ir 300 mg abakaviro, ir rekomenduojama vartoti po 1 tabletę 2 kartus per dieną.

Į Combivir įtraukus dar vieną galingiausią nukleozidinį atvirkštinės transkriptazės inhibitorių – abakavirą – bus lengviau įveikti atsparumo Retrovir ir Epivir išsivystymą.

Patirtis, įgyta taikant dviejų nukleozidų analogų derinius, parodė, kad apskritai kombinuota nukleozidų terapija (AZT/ddl, AZT/ddC arba AZT/3TC) yra veiksmingesnė nei mono-AZT arba ddl terapija, tačiau nukleozidų analogai turi trūkumų: ŽIV atvirkštinė transkriptazė greitai mutuoja ir tampa nejautri vaistams, o tai savo ruožtu gali sukelti šalutinį poveikį, todėl būtina vartoti nukleozidinius atvirkštinės transkriptazės inhibitorius kartu su kitų ŽIV fermentų inhibitoriais, ypač C proteazės inhibitoriais.