Antiretrovirusiniai vaistai

Antiretrovirusinius vaistus pacientas turėtų pradėti nuo klinikinių ir laboratorinių rodmenų.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Koks yra hidroksiureazės vaidmuo?

Hidroksiurėja yra labai įdomi, todėl tyrimai ir toliau įvertins galimą jo kaip antivirusinio gydymo asistento vaidmenį. Hidroksikarbamidas buvo naudojamas kaip įvairių rūšių labai aktyvus antiretrovirusinis gydymas (HAART), ypač tiems, kurių sudėtyje yra didanozino (DDL), su kuria ji turi sinergetinį anti-ŽIV poveikį komponento.

Šis naujas požiūris į antiretrovirusinį gydymą sukuria selektyvų hidroksikarbamido ląstelių ribonukleotido reduktazės slopinimą. Ribonukleazės reduktazės slopinimas žymiai sumažina intracellular dioksiribonukleozidų trifosfatų grupes. Kaip, pavyzdžiui, nors ir ne pirminės hidroksikarbamido retrovirusus, jis slopina ŽIV replikacijos netiesiogiai blokuoja atvirkštinės transkriptazės, kuris priklauso nuo tarpląstelinė dioksiribonukleozidnogo trifosfato kaip substratas.

Kai kurių klinikinių tyrimų tyrimai rodo, in vitro ir in vivo veiksmingumo hidroksiurėja slopina ŽIV replikaciją, kai naudojamas kartu su ddl ir kitų nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių. Tyrimai taip pat rodo, kad gebėjimas apriboti hidroksikarbamido CD4 + T limfocitų tikslinių ląstelių skaičius taip pat gali prisidėti prie šio narkotiko veikla in vivo kartu su antiretrovirusiniais vaistais.

Preliminarūs tyrimai rodo, kad režimai, kurių sudėtyje yra hidroksirūgščių, iš esmės slopina viruso replikaciją, jei jie prasideda per pirminę ŽIV serokonversiją (žr. Toliau). Ne mažiau kaip vienas pacientas turėjo nedidelę grupę labai mažą proviral rezervuaro periferiniame kraujyje, kai gydomi hidroksiurėja, ddl ir proteazių inhibitorių ir palaikoma neaptinkamą virusinės apkrovos nutraukus HAART. Kitoje grupėje buvo pranešta, kad du pacientai, vartoję tik ddl ir hidroksiureazę, nutraukė gydymą nutraukus sindromą. Tačiau trečioji grupė nustatė, kad ŽIV RNR plazmoje greitai grįžta į aukštą lygį po HAART nutraukimo su hidroksiurea ar be jo pirminės ŽIV infekcijos metu. Tačiau vienam pacientui šiame tyrime 46 savaites po HAART nutraukimo buvo mažiau nei 50 kopijų ŽIV RNR mililitrais plazmos. Ši byla rodo, kad ankstyva terapija kartais gali paskatinti ŽIV replikacijos atsisakymą.

Taip pat tikslinga ištirti galimą hidroksikarbamido poveikį ŽIV užteršimui pacientams, kurie pasiekė neaptinkamą plazmos RNR lygį HAART. Hidroksiurėja yra gana maža molekulė, kuri gali prasiskverbti į kraujo ir smegenų barjerą, todėl ji taip pat gali peržengti kraujo tymų barjerą.

Be to, šios Antiretrovirusiniai gali reikšmingai slopina dalinį procesą atvirkštinės transkripcijos per visą ilgį atvirkštinės transkripcijos, žingsnį būtinas viruso integracijos į priimančią genomą. Jei atvirkštinės transkriptazės paprastai saugomi kai kurių ląstelių rezervuarų reprodukcinę sistemą, taip pat kaip ir kitų ląstelių baseinai, hidroksikarbamidas gali dar labiau atitolinti atvirkštinę transkripciją ir apatinę proviral integraciją į reprodukcinės sistemos ląstelėse. Ši hipotezė leidžia manyti, kad hidroksikarbamidas gali būti pagrindinis kandidatas siekiant sumažinti arba sustabdyti ŽIV provirusinių rezervuarų ir replikuojančio viruso vystymąsi.

Naujausi tyrimai įvertino hidroksiureazę, ddl ir proteazės inhibitorius ūminės ŽIV infekcijos metu. Dėl šio režimo kai kuriems iš šių pacientų pastebėta viremija (klinikinių tyrimų metu) ir reikšmingai sumažėjo latentiniu būdu užkrėstų CD4 + T limfocitų. Kiti tyrimai parodė, Tačiau, kad be LAARG hidroksikarbamidas ŽIV infekcijos taip pat leidžia dauguma pacientų, kad būtų pasiektas neaptinkamas viruso RNR plazmoje ir mozhetsnizit latentinę rezervuarą T-limfocitų. Šis metodas, naudojant abakaviro nukleozidų analogą ir mikofenolio rūgšties limfocitų proliferacijos inhibitorių, taip pat gali pakeisti likutinį ŽIV replikaciją.

Vienas iš imunoterapijos metodų nutraukus HAART yra PANDA metodas, kuris apima hidroksiūūrą, kuri nesukelia ŽIV mutacijų ir kompensuoja DDL, kurią sukelia. Taigi, yra stebimas periodinis HAART gydymas. Autoriai (Lor F. Et al., 2002) pastebėjo, kad padidėja interferono kiekis. Šis veiksmų metodas gali būti lyginamas su "terapine" vakcina, kuri kaip specifinis antigenas sukelia T ląsteles.

Autoveika

• pacientai be gydymo dėl didelio viruso kiekio be ŽIV imuninio atsako
• atsižvelgiant į HAART fono slenksčio foną, ŽIV lygis negali paskatinti specifinio ŽIV imuniteto
• Pacientai, sergantys nutraukus HAART, dėl padidėjusio poveikio gali padidinti imuninį atsaką
• Panda sukelia specifinį imuninį atsaką, nes ŽIV kiekis viršija ribinį lygį, kuris gali padidinti ląstelinį imuninį atsaką, tačiau viruso apkrova yra žemesnė už ribinę vertę.

Ne nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai

(NNRTI) yra naujausias medžiagų, kurios sustabdo ŽIV replikaciją, klasė. Šie antiretrovirusiniai vaistai veikia tuo pačiu proceso etapu kaip nukleozidų RT inhibitoriai, tačiau skirtingai. Jie nėra integruojami į augančią DNR grandinę, bet tiesiogiai prisijungia prie atvirkštinės transkriptazės, šalia jos katalizinės vietos, užkertant kelią ŽIV RNR perskaičiavimui į DNR. Kiekvienas šios klasės vaistas turi unikalią struktūrą, bet jie visi slopina vien tik ŽIV-1 replikaciją, bet nėra aktyvūs prieš ŽIV-2.

Pagrindinis apribojimas MPIOT kaip monoterapija, nes sparti virusų atsparumą, gali sudaryti kryžminį atsparumą įvairių viruso NNATI (bet ne nukleozidų inhibitoriams RT), kuri yra susijusi su mutacijų atsiradimo RT. NNRTI yra sinergetiniai su daugeliu nukleozidų analogų ir proteazių inhibitorių. Kuris leidžia juos greičiau naudoti kartu gydant.

Šiuo metu pasaulinė praktika ŽIV infekcijos gydymui naudoja tris NMIOT-delavirdinas, peviapinas, efavirepas (stokrypas).

Delavirdinas (Rcscriptor, Upjohn) - antiretrovirusiniai vaistai yra skirti 100 mg tabletėmis, paros dozė yra 1200 mg (400 mg x 3); 51% vaisto išsiskiria su šlapimu, 44% - su išmatomis.

Delavirdinas metabolizuojamas citochromo P450 fermentų ją represuoti. Nes daugelis iš bendrų narkotikų metabolizmas taip pat yra susijęs su citochromo, delavirdino turi žymų narkotikų sąveiką, pvz, fenobarbitalio, cimetidino, ranitidino, tsizanrinom et al. Vienu metu priimtų delavirdino ir ddl sumažintas koncentraciją plazmoje kaip medžiaga ir kitą, todėl delavirdinas reikėtų vieną valandą prieš arba po priėmimo ddl. Priešingai, skiriant kartu delavirdino, indinaviras arba sakvinaviro ir padidina kraujo plazmoje protsazy inhibitorių, jis yra rekomenduojama sumažinti šių vaistinių preparatų dozes, kai naudojamas kartu su delavirdipom. Tai nėra rekomenduojama naudoti kartu su delavirdinu rifabutino ir rifampiiin.

Tipiškiausias delavirdino toksiškumo pasireiškimas yra bėrimas.

Nevirapinas (Viramune, Behringer Ingelheim) - vaisto forma - 200 mg tabletės ir suspensija geriamajam vartojimui. Nevirapinas tiesiogiai jungiasi su atvirkštiniu trapscriptase, todėl sunaikina fermento katalizatoriaus vietą ir blokuoja RNR ir DNR priklausomą polimerazės aktyvumą. Nevirapinas nekonkuruoja su nukleozidų trifosfatais. Antiretrovirusiniai vaistai prasiskverbia per visus organus ir audinius, įskaitant placentą ir centrinę nervų sistemą. Jis vartojamas pagal schemą: pirmosios 14 dienų - 200 mg x kartą per parą, po to 200 mg 2 kartus per dieną. Metabolizuota citochromo P450 sistema. Skatina jo fermentus; 80% medžiagos išsiskiria su šlapimu. 10% su išmatomis.

Žinoma, kad naudojant neuronino jonoterapiją greitai susidaro atsparūs ŽIV virusai, todėl rekomenduojama šiuos antiretrovirusinius vaistus vartoti tik kompleksiškai gydant antiretrovirusiniais vaistais. Yra įrodymų, kad vaistams, sergantiems simptomine ŽIV infekcija, kartu vartojamas nevirapinas ddl arba AZT / ddl. Tyrimo rezultatai parodė, kad bendras derinys buvo gerokai iškraipytas, tačiau kartais pacientams, vartojantiems nevirapino, reikia nutraukti gydymą dėl stipraus odos bėrimo. Klinikiniai tyrimai vyksta, bet tolesnis nevirapino veiksmingumo tyrimas, siekiant išvengti perinatalinės ŽIV infekcijos.

Viramune (nevirapinas) yra labai veiksmingas tiek pirminio, tiek palaikančio antiretrovirusinio derinio gydymo metu. Labai svarbu, kad viramune būtų labai veiksminga tiek pacientams, kuriems pasireiškė proteazių inhibitorių atsparumas, tiek ir pacientams, kurie netoleravo šios grupės vaistų. Reikia pažymėti, kad šie antiretrovirusiniai vaistai, normalizuojantys riebalų metabolizmą, sumažina proteazių inhibitorių šalutinį poveikį.

Ilgai vartojantiems pacientams Viramune gerai toleruojamas, yra patirties vartoti ilgiau kaip 7 metus:

• Nepageidaujamo poveikio diapazonas yra nuspėjamas.
• Neveikia psichinės būklės ir nesukelia lipodistrofijos.
• Kombinuoto gydymo dienos dozė yra 2 tabletės vieną ar du kartus per parą, viena tabletė.
• Priėmimas nepriklauso nuo maisto priėmimo ir pobūdžio.
• Viramune yra labai veiksmingas pradiniame ir palaikančiame antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais sergantiems vaikams ir suaugusiems, tiek su mažu, tiek dideliu viruso kiekiu; yra labai efektyvi ir ekonomiška užkirsti kelią perinataliniam ŽIV-1 infekcijos perdavimui; Jis veiksmingas pacientams, kuriems pasireiškia atsparumas proteazių inhibitoriams; neturi kryžminio atsparumo proteazių inhibitoriams ir nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriams.

"Viramune ®" turi unikalų biologinį prieinamumą - daugiau nei 90%; greitai įsiskverbia į visus organus ir audinius, įskaitant placentą, nervų sistemą ir motinos pieną.

Plačios derinių galimybės schemose su beveik visais antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais ir preparatais, skirtais oportunistinėms infekcijoms gydyti.

Į atliktų tyrimų P.Barreiro ir kt., 2000, įvertintas veiksmingumas ir saugumas perėjimo nuo proteazės inhibitorių nevirapinas pacientams, sergantiems virusinės apkrovai, mažesnei kaip 50 ląstelių viename mililitre. Iš 138 stebėtų pacientų, kurie turėjo virusų ir gautų per 6 mėnesius nuo gydymo būdai, kurių proteazės inhibitorių, 104 buvo įjungtas į nevirapinas, ir 34 ir toliau gydytis už buvęs. Autoriai padarė išvadą, kad proteazės inhibitorių nevirapino keitimas yra saugus Virusologinių sąlygomis ir imunologinis, suteikia reikšmingą pagerėjimą gyvenimo kokybės ir pusei pacientų pagerina kūno formos pokyčius, susijusius su lipodistrofija į 6 mėnesį registratūroje, nors lipidų apykaitos sutrikimų lygis serume išlieka nepakitęs . Kituose RuizL atliktuose tyrimuose. Ir kt., 2001, nustatė, kad SP-susijusio gydymo gydymo schemą, kurioje nevirapino, pasirodė efektyvi alternatyva pacientams. Trivietis terapija grindžiama nevirapino pasiekė išlaikyti kontrolę plazmos ŽIV RNR koncentracijos ir pagerinti reagavimą po 48 savaičių tolesnių pacientų. Pereiti prie nevirapino žymiai pagerino lipidų grupėje, nors nebuvo jokių skirtumų tarp grupių tyrimo pabaigoje.

Nevirapinas yra labai efektyvus ir ekonomiškas, siekiant išvengti vertikalios ŽIV perdavimo motinai vaisiui. Gydymo išlaidos yra maždaug 100 kartų pigesnės už kitas gydymo schemas (žr. Toliau). Tuo pačiu metu ŽIV perdavimo dažnis mažėja 3-4 kartus. Šie antiretrovirusiniai vaistai neturi kryžminio atsparumo proteazių inhibitoriams ir nukleozidų analogams ir yra gerai toleruojami ilgalaikiam vartojimui.

Sąveika su nevirapino nukleozidų analogų (AZT, didanozinas ar hividom) ir proteazių inhibitorių (sakvinaviro ar indinaviras) nereikalauja korekciją dozavimo režimas.

Vartojant nevirapiną kartu su proteazių inhibitoriais, geriamaisiais kontraceptikais, rifabutinu, rifampicinu, šių medžiagų koncentracija kraujo plazmoje mažėja, todėl būtina atidžiai stebėti.

Dėl 7-osios konferencijos retrovirusų ir oportunistinės infekcijos (San Franciskas, 2000) pranešė dėl nevirapino kartu su Combivir pagrįstumo. Nustatyta, kad Combivir / nevirapinas yra žymiai didesnis nei režimas, kuriame yra combivir ir nelfinaviras. Pacientai gydomi Combivir ir nevirapinas kartu, po 6 gydymo mėnesių žymiai sumažina viruso kiekį iki neišmatuojamo lygio ir padidino CD ląsteles. Šiuo atveju pacientams buvo skiriamas gydymas su pradine virusine apkrova, viršijančia 1500 RNR kopijų mililitre dar prieš AIDS atsiradimą. Reikėtų pažymėti, kad 39% gydytųjų buvo švirkščiamųjų narkotikų vartotojai ir prieš gydymą nebuvo gydomi antiretrovirusiniais vaistais. Palyginti su pacientais, kurie vartojo nelfinavirą kartu su kitais vaistais, nevirapino ir combivir derinio vartojimas rečiau pasireiškė šalutiniu poveikiu ir retai buvo atšauktas dėl geresnio jo toleravimo. Tačiau, remiantis visuotinai pripažintais duomenimis, nelfinaviras, priešingai nei nevirapinas, turi mažiau akivaizdų šalutinį poveikį. Atsižvelgiant į tai, galima alternatyviai arba nuosekliai rekomenduoti 2 schemas.

Kitų NNRTI yra pagal klinikinių tyrimų, įskaitant nihlovirid - antiretrovirusinių vaistų nekonkurencinių inhibitoriai ŽIV-1, yra unikalūs struktūros, turi tas pats visoms NNATI veikimo mechanizmo, būdinga tai, kad greito vystymosi virusų atsparumą.

"DuPont-Merk kompanija sukūrė naują ne-nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorius efavirenzo (efavirenzas, Sustiva, DMP-266, Sustiva), kuri turi ilgą pusperiodis (40-55 valandos) ryšį su tuo, kas yra įmanoma į vieną įsiurbiamo dozė yra 600 MR / CYT ( AIDS klinikinės priežiūros, 1998). Šiuo metu efavirenzas yra aprobuotas naudoti Rusijoje.

Šie antiretrovirusiniai vaistai buvo įvestos 1998 metais. Efavirenzas kartu su dviem reverso transkriptazės inhibitoriais buvo efektyvesnis negu proteazių inhibitoriai ir nevirapinas. Efavirenzas greičiau ir ilgiau slopina ŽIV iki 144 savaičių.

Efavirenzo vartojimo prieš kitus vaistus pranašumas yra ilgas pusinės eliminacijos periodas (48 val.). Efavirenzas gerai toleruojamas. Pradinis šalutinis poveikis CNS po gydymo pirmųjų gydymo savaičių žymiai sumažėja. J.van Lunzen (2002) siūlo naują formą vaistą-600 mg vienoje tabletėje, kuri vartojama vieną kartą per dieną, o ne po 3 200 mg dozes. Tai palengvina priėmimą ir sumažina užmaršumo faktorių, taip gerinant gydymo laikymąsi.

Tam tikroje studijų (Montana teismą, ANRS 091) siūlo naują vaistą kartu - emitratsitabin (emitricitabine) 200 mg DDL -400 mg ir 600 mg efavirenzo vieną kartą. Visi vaistai skirti prieš miegą. 95% pacientų po 48 savaičių viruso kiekis sumažėjo, o CD4 T limfocitų kiekis padidėjo 209 ląstelių.

Vietiniai antiretrovirusiniai vaistai

Vidaus azidothymidine (timazid), gaminami kapsulių 0,1 g, ir rekomenduojama naudoti tais atvejais, kai rodomas su programa regrovira, AZT (Glaxo Wellcome). Vienas iš labiausiai efektyvių vaistų yra vidaus phosphazide, kuri pagal "asociacijos AZT" išduota prekiniu pavadinimu Nikavir (5'-O-fosfonato natrio druska azidothymidine), 0,2 g tabletės Nikavir susijusi su ŽIV atvirkštinės transkriptazės inhibitorių klasės. Antiretrovirusiniai vaistai yra apsaugoti ne tik rusų kalba, bet ir užsienio patentai.

Nikavir panašus į plačiai naudojamas gydyti ŽIV infekcijos azidothymidine (Timazid, Retrovir) jų cheminės struktūros, veikimo mechanizmo, antivirusinio aktyvumo, tačiau, daug mažiau toksiški prie kūno (6-8 kartus), ir turi ilgalaikio poveikio, t.y. Terapinėje koncentracijoje ilgiau išlieka kraujyje, todėl vieną kartą per parą galima vartoti jo vartojimo modelį.

Ikiklinikinių bandymų stadijoje taip pat buvo įrodyta, kad nikaviro biologinis prieinamumas ir biologinis ekvivalentiškumas yra panašus į azidotimidiną: jis nėra mutageniškas. DNR kenksmingas, kancerogeninis ir alergizuojantis poveikis. Neigiamas poveikis vaisiaus vystymuisi nėštumo metu buvo pastebėtas tik naudojant 20 kartų gydomąsias vynuoges (10 kartų terapinės dozės nebuvo pastebėtos).

Tyrimų rezultatai parodė didelį terapinį nikaviro veiksmingumą pacientams, kurie vartojo antiretrovirusinius vaistus tiek monoterapijoje, tiek ir derinyje. Padidėjęs CD4 limfocitų vidutiniškai 2-3 kartus sumažinti mediana plazmos ŽIV RNR (viremijos) vidutinių 3-4 kartus (daugiau kaip 0,5 log / L. Buvo pastebėta, kad dauguma pacientų (73,2% .), atsižvelgiant Nikavir teigiamą gydomąjį poveikį (atkurti imuninę būklę ir atsižvelgiant į oportunistinių infekcijų vystymosi grėsmė sumažėjo) atliko patyrė ne visų tirtųjų paros dozėmis nuo 0,4 g iki 1,2 g 2-3 valandas.

Paprastai rekomenduojama niacaviro dozę skirti 0,4 g du kartus per parą. Vaikams: 0,01-0,02 g vienam svorio kilogramui 2 dalimis. Prieš valgį rekomenduojama vartoti antiretrovirusinius vaistus ir gerti su stikline vandens. Į centrinės nervų sistemos pažeidimų retroviruso narkotikų įvedamas dienos dozės 1,2 g, išreiškus nepageidaujamų reiškinių (tikėtina), paros dozė sumažinta iki 0,4 g suaugusiems ir iki 0,005 gramų kilogramui kūno svorio vaikams. Gydymo kursas - neribotas, prireikus mažiausiai tris mėnesius trukmės kursai.

Nikavirą gerai toleruoja ne tik suaugusieji, bet ir vaikai. Bendra kitų antiretrovirusinių vaistų šalutinio poveikio, pavyzdžiui, pykinimas, vėmimas, galvos skausmas, viduriavimas, raumenų skausmas, anemija, trombocitopenija, neutropenija vargu stebėta pacientams, per visą laikotarpį paraiškos Nikavir. Be to, tyrimų rezultatai rodo, kad taikant Nikavir pacientams per terapija anksčiau sukūrė netolerancijos AZT (Retrovir, timazida) galimybę. Ilgalaikio (daugiau nei vienerių metų) priėmimo nepakito nikaviras. Mažas vaisto toksiškumas atveria perspektyvą jį naudoti kaip prevencinį agentą, kuris gali sukelti ŽIV infekciją.

Atsižvelgiant į tai, kas pasakyta, yra visos priežastys manyti, Nikavir perspektyvus vaistas nuo ŽIV infekcijos gydymui, turintys daug privalumų palyginti su panašiais vaistais metu naudojamų klinikinėje praktikoje ir Nikavir kūrimo pasaulyje - neabejotiną pasiekti šalies mokslo ir technologijų srityje.

Buitinė antiretrovirusiniais vaistais "Nikavir" 2-3 kartus pigiau užsienio ( «Retrovir», «abakaviro». «Epivir» Glaxo Wellcome LNC, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit Kukurūzų ir kiti).

Rezultatai taikymo Nikavir trijų komponentų kombinuotą antiretrovirusinį gydymą su atvirkštinės transkriptazės inhibitorių: Nikavir, Videx ir ne-nukleozidų inhibitorių VIRAMUNE per 25 suaugusiems pacientams, kuriems įrodyta, būtų labai veiksmingi ir ne lydi jokių pašalinių efektų. Pastaraisiais metais antiretrovirusinių vaistų skaičius nuolat didėja, ŽIV užsikrėtusių asmenų gydymas tampa vis sudėtingesnis ir toliau gerėja. Skiriant antiretrovirusinį gydymą, pacientams, sergantiems asimptomine ir simptomine ŽIV infekcija, ir tarp pastarųjų skiriama pažengusios ligos asmenų kategorija. Atskirai, laikomi požiūriai į antiretrovirusinį gydymą ūminės fazės ligos, taip pat pagrindinių principų keisti režimus ar neefektyviai savo atskirus komponentus.

[8], [9], [10], [11], [12],

Atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai - nukleozidų analogai

Nukleozidų analogai turi šiek tiek pakeistą natūralių nukleozidų-timidino, cididino, adenozino ar guanozino struktūrą. Ląstelės viduje ląstelių fermentų šie Antiretrovirusiniai yra paverčiamas aktyviu trifosfato forma, kuri klaidingai ŽIV atvirkštinės transkriptazės yra naudojamų vietoj natūralių nukleozidotrifosfatams dėl DNR grandinės pailgėjimas. Tačiau analogų ir natūralių nukleozidų struktūros skirtumai neleidžia pritvirtinti kito nukleotido virškinimo DNR augančioje grandinėje, dėl kurio jis nutraukiamas.

Labiausiai ištirtas antiretrovirusinis vaistas, įtrauktas į antivirusinių vaistų rinkinį, yra azidotimidinas.

AZT (3'-azido-2'3 'dideoksitimidin, AZT, zidovudinas, Retrovir; Glaxo-Smithklein) - sintetinis antiretrovirusinių vaistų, analogų gamtinių nukleozidų timidino - buvo pasiūlyta pacientams, sergantiems ŽIV infekcijos gydymui 1985 ir ilgą laiką buvo vienas iš efektyviausių antivirusinių agentų.

Rusijoje AZT yra parduodamas kaip "tibu". Antrasis vidaus nukleozidų analogo fosfazidas taip pat yra azidotimidino darinys, jis taip pat patvirtintas plačiai.

Viduje ląstelių AZT fosforilinamas, tampa aktyviu AZT trifosfato metabolitu, kuris konkurenciniu požiūriu inhibuoja timidino pridėjimą prie augančios DNR grandinės, atliekamos RT. Pakeitus timidino trifosfatą, AZT trifosfatas blokuoja tolesnį nukleotidą į DNR grandinę, nes jo 3'-azido grupė negali sudaryti fosfodiesterinės jungties.

AZT yavpyaetsya selektyvus ŽIV-1 ir ŽIV-2 replikacijos CD4 T-limfocitų, makrofagų, monocitų, yra gali prasiskverbti į CNS per kraujo-smegenų barjerą.

AZT rekomenduojama gydyti visiems ŽIV užsikrėtusiems suaugusiems ir paaugliams, kurių C04 limfocitų skaičius yra mažesnis nei 500 / mm3, taip pat vaikus, sergančius ŽIV. Pastaraisiais metais AZT plačiai naudojamas perinatalinės ŽIV infekcijos chemoprofilaktikai.

Šie antiretrovirusiniai vaistai gerai absorbuojami vartojant per burną (iki 60%). Ląstelės pusėjimo trukmė yra maždaug 3 valandos. Sukaupta patirtis parodė, kad optimali dozė suaugusiesiems yra 600 mg per parą: 200 mg x 3 kartus arba 300 mg x 2 kartus per dieną, tačiau, priklausomai nuo ŽIV infekcijos stadijos, toleravimas gali būti sumažintas iki 300 mg / diena Pasak daugumos Europos mokslininkų, 500 mg AZT dozė per parą taip pat gali būti laikoma optimalia. AZT išsiskiria inkstai, todėl pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų nepakankamumu, dozės turėtų būti sumažintos.

Vaikams antiretrovirusiniais vaistais kas penkios valandos yra 90-180 mg / m2 kūno paviršiaus.

Mūsų tyrimai parodė, kad AZT yra aiškiai lėtėja ŽIV replikaciją ir progresavimą ŽIV infekcijos pacientams, sergantiems besimptomė ir simptominis ŽIV infekcijos ir pagerina gyvenimo kokybę, mažinant oportunistinių infekcijų ir neurologinių sutrikimų sunkumą. Tokiu atveju organizmas padidina CD4 T ląstelių skaičių ir sumažina viruso apkrovos lygį.

AZT šalutinis poveikis daugiausia susijęs su poreikiu vartoti dideles dozes ir toksiškumą kaulų čiulpuose. Tarp jų yra anemija, leukopenija ir kiti simptomai - nuovargis, bėrimas, galvos skausmas, miopatijos, pykinimas, nemiga.

Atsparumas AZT susidaro daugumoje pacientų, turinčių ilgalaikį priėjimą (daugiau nei 6 mėnesius). Siekiant sumažinti atsparių padermių gamybą, rekomenduojama naudoti AZT kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais.

Šiuo metu, kartu su AZT, turintis ŽIV infekcijos gydymui naudojami ir kiti nukleozidų analogai ir antiretrovirusinių vaistų - ddl, zalcitabino, stavudino, lamivudino, abakaviro ir Combivir.

Didanozino (2 ', 3'-didezoksiinozinas, ddl, Videx; Bristolis-Myers Squibb) - sintetiniai preparatai nuo retrovirusų, nukleozidų analogų purino deoksiadenoziną buvo antras antiretrovirusinis agentas patvirtintas gydyti ŽIV infekcijos 1991 metų.

Po penetracijos į ląstelę didieji ląstelių fermentai virsta aktyviu dideksikadenozino trifosfatu, kuriame yra ryškus anti-ŽIV-1 ir anti-ŽIV-2 aktyvumas.

Iš pradžių ddl buvo naudojamas suaugusiems pacientams, kuriems buvo simptominė ŽIV infekcija kartu su AZT terapija, kuri buvo pradėta anksčiau, vėliau ji buvo vartojama kartu su kitais antivirusiniais vaistais ir kaip monoterapija. Rekomenduojamos dozės suaugusiesiems: daugiau nei 60 kg kūno svorio - 200 mg x 2 kartus per dieną, mažiau nei 60 kg - 125 mg x 2 kartus per dieną, vaikams 90-150 mg / m2 kūno paviršiaus kas 12 valandų.

Šiuo metu vaikams rekomenduojama skirti ddl (vidix) vieną kartą per parą 400 mg suaugusiųjų ir 180-240 mg / kg per parą.

Pirmosios pradėtos dld-monoterapijos ŽIV infekcijos veiksmingumas yra toks pat kaip ir AZT monoterapija. Tačiau, pasak Spruance SL ir kt. Pacientams, vartojantiems AZT monoterapiją, perėjimas prie ddl monoterapijos buvo veiksmingesnis už tolesnį AZT vartojimą. Anot Englund J. Et al., Ddl, atskirai arba kartu su AZT. Buvo veiksmingesnis už vieną AZT gydant ŽIV infekciją vaikams.

Yra įrodymas, kad in vitro didanozino (ir citidino analogų - zalcitabino, ir lamivudino) daugiau aktyvių prieš neaktyvuoti periferinio kraujo vienbranduolių ląstelių nei aktyvintuose ląstelių, priešingai AZT ir stavudino, todėl veiksmingas panaudojimas derinių.

Sunkiausias ddl šalutinis poveikis yra pankreatitas, iki kasos nekrozės pasireiškimo mirtimi, taip pat periferinės neuropatijos, jų dažnis didėja didėjant dozei. Tarp kitų neigiamų pasireiškimų yra inkstų funkcijos sutrikimas, kepenų testų pokyčiai. Tokie simptomai kaip pykinimas, pilvo skausmas, padidėjęs amilazė ar lipazė yra požymis, kad ddl terapija gali būti nutraukta prieš pankreatitą.

Tokie Antitretrovirusinė narkotikų, tokių kaip dapsoną, ketokonazolo turėtų būti imtasi 2 valandas prieš gaunant DDL, nes DDL tabletės gali slopinti skrandžio absorbcijos dapsoną ir ketokonazolo. Gydant gancikloviru kartu su ddl reikia atsargiai, nes tai padidina pankreatito riziką.

DDL atsparių štamų ŽIV atsiranda su ilgesniu priėmimu. Tyrimai parodė, kad DDI / AZT derinys nesutrukdė viruso atsparumo (Sumai Pasaulio Farmacijos naujienos, 1998), asnizhenie jautrumas AZT vystosi vienodai dažnai pacientams, gydytiems AZT terapija arba iš A3T / DDL kartu atsiradimą.

DDC (2 ', Z'-dideoksicitidino, DdC, hivid; Hoffmann-La Roche) - pirimidino nukleozido citidino analogas, kurioje hidroksilo grupė pakeista zu pozicija vandenilio atomą. Po konversijos į aktyvų 5'-trifosfatą veikiant ląstelių kinazėms, jis tampa konkurencine atvirkštinės transkriptazės inhibitoriumi.

DDC, buvo patvirtintas naudoti kartu su AZT pacientams, anksčiau gydytiems su antiretrovirusinį gydymą, taip pat AZT monoterapijai pakaitinė terapija pacientams, sergantiems pažengusia ŽIV infekcija arba netoleruoja AZT. Tyrimai parodė, kad zalcitabinu ir zidovudino derinys ženkliai padidėjo turinį CD4 + ląstelių daugiau kaip 50% nuo pradinio lygio sumažėjo dažnio narėms apibrėžiant AIDS diagnozę ir mirtis negydytų ŽIV infekuotiems pacientams ir pacientams antivirusinių terapija. Gydymo trukmė vidutiniškai siekė 143 savaites (AIDS klinikinių tyrimų grupės tyrimo grupė, 1996).

Vis dėlto, nors plati klinikiniai tyrimai parodė gerą terapinį poveikį derinant su ddC ir AZT, dabar rekomenduojama naudoti ddC trigubą terapiją, įskaitant proteazės inhibitorių.

Rekomenduojama dozė suaugusiesiems ir paaugliams yra 0,75 mg x 3 kartus per parą, vaikams iki 13 metų 0,005-0,01 mg / kg kūno svorio kas 8 valandas.

Dažnas šalutinis poveikis yra galvos skausmas, silpnumas, virškinimo trakto sutrikimai. Šiems antiretrovirusiniams vaistams būdingos komplikacijos - periferinės neuropatijos, pasireiškiančios pacientams, sergantiems progresavusia ŽIV infekcija maždaug 1/3 atvejų. 1% žmonių, kurie gauna DDC, vystosi pankreatitą. Retai pasitaiko komplikacijų - kepenų steatozės, burnos ertmės ar stemplės opų, kardiomiopatijos.

Sąveika su kitais vaistais: kartu naudojant su tam tikrų narkotikų ddC (. Chloramfenikolio, dapsono, didanozino, izoniazido, metronidazolio, ribavirino, vinkristino ir tt) padidina periferinių neuropatijų riziką. Intraveninis pentamidino vartojimas gali sukelti pankreatitą, todėl jo vartojimas nerekomenduojamas kartu su ddC.

Atsparumas DDC vystosi maždaug per vienerius gydymo metus. Dalijimasis ddC su AZT netrukdo atsparumui vystytis. Kryžminis atsparumas yra įmanomas su kitais nukleozidų analogais (ddl, d4T, ZTS) (AmFAR katalogo "AIDS / ŽIV gydymas", 1997).

Stavudip (2'3'-dic.ehio.ro--2 ', 3'-deoksitimidiną, d4T, Zerit; Bristolis-Myers Squibb) - antiretrovirusinių vaistų nukleozidatimidina natūralių analogai. Ji veikia prieš ŽIV-1 ir ŽIV-2. Stavudinas, stavudinas-fosforilinamos į 5'-trifosfato korinio ryšio kinazių, ir slopina viruso replikaciją dviem būdais: slopinant atvirkštinės transkriptazės ir DNR suformuotą nutraukti grandinę.

Stavudinas nerekomenduojamas kartu su zidovudinu (AZT), t. Jie konkuruoja dėl tų pačių ląstelių fermentų. Tačiau zeritas gali būti sėkmingai naudojamas tais atvejais, kai gydymas zidovudinu nenurodytas arba jis turi būti pakeistas. Stavudino terapinis poveikis padidėja, kai jis skiriamas kartu su didanozinu, lamivudinu ir proteazės inhibitoriais. Zerit gali įsiskverbti į centrinę nervų sistemą, užkertant kelią ŽIV demencijos vystymuisi.

Dozės suaugusiesiems ir paaugliams: daugiau nei 60 kg svorio -40 mg x 2 kartus per parą, 30-60 kg svorio -30 mg x 2 kartus per parą.

Neseniai šie antiretrovirusiniai vaistai buvo patvirtinti vartoti ŽIV infekcijai vaikams, kurių dozė yra 1 mg / kg kūno kūno kas 12 valandų, o vaikas sveria mažiau kaip 30 kg.

Tarp šalutinio zerito poveikio yra sutrikimų miego, odos bėrimų, galvos skausmų, virškinimo sutrikimų. Retas, bet sunkiausias toksiškumo pasireiškimas yra dozei priklausanti periferinė neuropatija. Kartais padidėja kepenų fermentų koncentracija.

D4T pasireiškimas buvo retas.

Zerit ir videix buvo patvirtintos FDA kaip pirmosios eilės terapija ŽIV infekcijai.

Pasak S. Moreno (2002), atsparumas d4T vystosi lėčiau nei AZT. Šiuo metu yra trys pagrindiniai šalutiniai reiškiniai, susiję su lipidų apykaitos sutrikimu: lipoatrofija. Lipodistrofija ir lipohipertrofija. Vienas tyrimas parodė, kad pacientams, sergantiems lipoatrofija, reikšmingi d4T ir AZT skirtumai, bet be hipertrofijos, kitame tyrime buvo panašus lipodistrofijos dažnis d4T ir AZT gydymui. D4T forma, vartojama 1 kartą per dieną (100 mg tabletėje) (zerit PRC), yra patogi ir tinkama vartoti ir gali pagerinti klinikinius rezultatus.

Nuo 1995 m. ŽIV infekcijoje buvo vartojamas lamivudinas (2 ', 3'-dideoksi-3'-taicitidinas, ZTS, epiviras, GlaxoSmithKline). Iš šių ląstelių šie antiretrovirusiniai vaistai fosforiluojami į aktyvų 5'-trifosfatą, kurio pusinės eliminacijos laikas yra 10,5-15,5 valandos. Aktyvus L-TP konkuruoja su natūraliu deoksicitidino trifosfatu, pritvirtindamas prie augančios proviralo DNR grandinės, taip slopindamas ŽIV OV.

Antiretrovirusinių vaistų eksponuoti didelį oralinis biologinis prieinamumas (86%), inkstuose rodomi, gavo 150 mg du kartus per dieną (suaugusiems ir paaugliams virš 50 kg), vaikai iki 13 metų, paskirtų iki 4 mg / kg kūno svorio kas 12 valandų.

Nustatytas lamivudino ir retroviro sinergizmas. Kai kartu gydymas atidedamas, atsiranda chemoterapijai atsparių ŽIV virusų. GTS priešvirusinis poveikis taip pat buvo pastebėtas vartojant ZTS kartu su d4T ir proteazių inhibitoriais. Lamivudino buvo sėkmingai naudojama už ne tik ŽIV infekcijos gydymui, bet ir lėtiniu hepatitu B. Lamivudino privalumas, lyginant su kitais atvirkštinės transkriptazės inhibitorių yra galimybė naudoti 2 kartus per dieną, o tai labai palengvina deriniu.

Ištyrus AZT / ZTS ir AZT / ZTS / indinavirą derinį su ŽIV infekcija vaikams.

Lamivudino toksiškumas yra minimalus. Priimdamas, gali pasireikšti tokie simptomai kaip galvos skausmas, pykinimas, viduriavimas, neuropatija, neutropenija, anemija.

Yra žinoma, kad pacientams, kurie antiretrovirusinius vaistus vartojo ilgiau kaip 12 savaičių, atsiranda atsparumas ZTS.

"GlaxoSmithKline įmonė taip pat gamina kombinirovannnye antiretrovirusinių vaistų - Combivir, tabletės, kuri susideda iš dviejų nukleozidų analogas-Retrovir (zidovudinas) - 300 mg ir Epivir (lamivudino) - 150 mg. Combivir vartojamas 1 tab. Du kartus per dieną, o tai labai supaprastina kombinuotojo gydymo eigą. Antiretrovirusinių vaistų yra gerai kartu su kitais vaistais, ir vykdyti didžiausią slopinamąją savybes į trigubo gydymo, rekomenduojama ŽIV teigiamiems pacientams Pradėjus antivirusinį gydymą, arba jau vartoja kitais antiretrovirusiniais vaistais. Combivir aiškiai sulėtino ŽIV ligos progresavimą ir sumažina mirtingumą.

Dažniausia šalutinis poveikis yra galvos skausmas, Combivir (35%), pykinimas (33%), nuovargis / negalavimas (27%), nosies požymiai ir simptomai (20%), taip pat simptomų, susijusių su tiesiogiai jos narys zidovudino, pavyzdžiui kaip neutropenija, anemija su ilgalaikiu vartojimu, - miopatija.

Combivir nerekomenduojamas vaikams iki 12 metų amžiaus, pacientams, sveriantiems mažiau nei 110 svarų (apie 50 kg), pacientams, kurių inkstų nepakankamumas.

AZT (Retrovir), hivid (DdC), didanozino (ddl), lamivudinas (Epivir), staduvinas (Zerit), Combivir, aprobuotas naudoti mūsų šalyje.

Šiuo metu kliniškai ištirtas dar vienas naujas nukleozidų analogų grupės, abakaviro, narkotikas.

Abakaviro, arba Ziagen ( "GlaxoSmithKline) - antiretrovirusinių vaistų, analogų guanozino natūralus, yra unikalus būdas ląstelėje fosforilinimo, kuris išskiria jį iš ankstesnių nukleozidų analogais. Jis yra skiriamas 300 mg du kartus per parą per parą. Gerus biologinis prieinamumas vartojant per burną, gali patekti į centrinę nervų sistemą.

Tyrimais nustatyta, kad abakaviro monoterapija žymiai sumažino virusų, ir kartu su AZT ir ZTS, ir proteazių inhibitorių (ritonaviro, indinaviro, Fortovase, nelfinaviras, amprenaviro) koncentracija tapo neaptinkamas virusinė apkrova. Klinikiniai tyrimai parodė, kad pacientai, DDL - ar d4T - rūpintis labiau reaguoja į abakaviro nei gaunant AZT arba AZT / CCTV to.

Abakaviro toleravimas paprastai yra geras. Kai taikant ją kartais pasireiškė alerginių reakcijų (2-5%), neutropenija, odos išbėrimas, pykinimas, galvos skausmas, pilvo skausmas, viduriavimas, tačiau nesavalaikis nustatyti padidėjusio jautrumo reakcijos gali sukelti rimtų pasekmių ar net mirties pacientui. Atliekant klinikinius tyrimus neatskleista abakaviro kryžminė sąveika su kitais antiretrovirusiniais vaistais.

Kai abakaviro monoterapija 12-24 savaites buvo pažymėta retais atvejais atsparių atmainų ŽIV išsidėstymą, bet AZT-terapija arba terapijos ZTS gali sukelti kryžminį atsparumą abakaviro.

Adefoviro-dipivoksilis (Preveon, Gilead Sciences) - pirmasis antiretrovirusiniais vaistais nukleotidų analogas, kuris jau yra savo sudėtimi monofosfatas grupės (adenozino monofosfatas), kuris palengvina tolesnių etapų fosforilinimo, todėl jis aktyvus prieš plataus spektro ląstelių, ypač ramybės būsenoje. Adefoviro turi ilgą pusinės į ląstelę, kuri leidžia antiretrovirusinių vaistų naudojimo kartą per parą 1200 mg dozę. Jis išsiskiria inkstai. Adefoviro sąveika su kitais antivirusiniais vaistais iki šiol nebuvo ištirta. Buvo nustatyta, kad adefoviro yra aktyvus prieš kitų virusinių preparatais, pavyzdžiui, hepatito B viruso ir citomegalo viruso (CMV), todėl ji perspektyvi naudoti ŽIV infekuotiems pacientams, kuriems virusinio hepatito B ir CMV infekcijos.

Nauja antiretrovirusinių vaistų Trizivir kompanija "GlaxoSmithKline" parengtus ir paruošti klinikinių bandymų, apimanti 300 mgretrovira, Epivir 150 mg ir 300 mg abakaviro, rekomenduojama naudoti 1 lentelėje. 2 kartus per dieną.

Vieno iš galingiausių nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių, abakaviro, įvedimas į junginį gali įveikti atsparumo retrovirusui ir epivirui susidarymą.

Patirties naudojant derinius dviejų nukleozidų analogų parodė, kad bendras kartu nukleozidų terapija (AZT / ddl, AZT / DdC arba AZT / PTE) yra efektyvesnis nei mono AZT arba ddl-terapijos, tačiau nukleozidų analogai turi trūkumų: atbulinės eigos granskriptaza ŽIV sparčiai mutates, ir tampa nejautrus vaistų, kurie yra, savo ruožtu, gali sukelti šalutinį poveikį, todėl būtina naudoti nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių su ŽIV inhibitorių kitų fermentų, visų pirma, proteazės inhibitoriais.