Proteazės inhibitoriai

Proteazės inhibitoriai yra struktūriškai heterogeniška antivirusinių vaistų klasė, kuri, skirtingai nei atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai, veikia paskutiniame ŽIV reprodukcijos etape.

Virusinė proteazė aktyvuojama viriono dauginimosi etape. Aspartato proteazė veikia kaip žirklės, pjaustydamos baltymų juosteles į subrendusias virusines daleles, kurios vėliau išsiskiria iš užkrėstos ŽIV dauginančios ląstelės. Proteazės inhibitoriai jungiasi prie aktyviosios fermento vietos, neleisdami susidaryti visavertėms virusinėms dalelėms, galinčioms užkrėsti kitas ląsteles.

Ši antiretrovirusinių vaistų klasė šiuo metu laikoma aktyviausia prieš ŽIV infekciją. Gydymas šiais vaistais lemia teigiamą infekcijos surogatinių žymenų dinamiką (padidėja CO4+ ląstelių skaičius ir sumažėja viruso koncentracija kraujyje, t. y. virusinė apkrova), be to, jų vartojimas suteikia pacientams klinikinių pranašumų – sumažina mirtingumą ir klinikinių būklių, lemiančių AIDS diagnozę, dažnį. Proteazių inhibitoriai pasižymi antivirusiniu aktyvumu tiek limfocituose, tiek monocitinėse ląstelėse. Jų privalumas yra aktyvumas prieš zidovudinui atsparius ŽIV izoliatus. Norint užtikrinti antivirusinį poveikį, proteazių inhibitoriams, skirtingai nei nukleozidų analogams, nereikia tarpląstelinio metabolizmo, todėl jie išlaiko ilgalaikį poveikį chroniškai infekuotose ląstelėse.

Šiuo metu pasaulinėje praktikoje naudojami 4 ŽIV proteazės inhibitoriai: sakvinaviras (Invirase), indinaviras (Crixivan), nelfinaviras (Viracept), ritonaviras (Norvir).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Sakvinaviras

Sakvinaviras (Invirase; Hoffmann La-Roche) buvo pirmasis proteazės inhibitorius, patvirtintas naudoti ŽIV infekcijai gydyti, ir yra stipriausias iš jų, slopinantis sincito formavimąsi in vitro ir gerinantis antigeną turinčių dendritinių ląstelių funkciją, o tai rodo, kad vaistas gali atkurti imuninę būklę.

Sakvinavirą metabolizuoja citochromo P450 fermentų sistema. Šios sistemos fermentų induktoriai, taip pat rifampicinas, slopina aktyvumą. Sakvinaviras pasižymi ryškiu antivirusiniu aktyvumu kartu su AZT, zalcitabinu (ddC), taip pat su lamivudinu ir stavudinu. Jis yra veiksmingas ir gerai toleruojamas tiek pradedančiųjų gydymą pacientų, tiek tų, kurie jau vartojo nukleozidų analogus. Nustatyta, kad sakvinaviro, zidovudino ir zalcitabino derinys in vitro pasižymi sinergetiniu aktyvumu, mažina atsparumo kiekvienam iš šių vaistų išsivystymą.

Šio proteazės inhibitoriaus veiksmingumo tyrimas, kuriame dalyvavo 97 pacientai, kuriems taikyta triguba terapija: retroviras 200 mg x 3 kartus per dieną, zalcitabinas 750 mg x 3 kartus per dieną, sakvinaviras 600 mg x 3 kartus per dieną, parodė palankiausią triterapijos dinamiką, palyginti su monoterapija ir biterapija. Tuo pačiu metu buvo pastebėtas CD4 ląstelių skaičiaus padidėjimas, reikšmingas viruso kiekio sumažėjimas ir pastebimų toksiškumo požymių nebuvimas. Reikėtų atsižvelgti į tai, kad, skirtingai nei retroviras, proteazės inhibitoriai, kaip ir dauguma kitų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių, prastai prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą, todėl retroviro skyrimas yra privalomas.

Sakvinaviro gelio forma (SYC), gaminamas pavadinimu Fortovase, pasižymi dideliu biologiniu prieinamumu, palyginti su kieta vaisto forma (HGC). Jis vartojamas 1200 mg doze 3 kartus per dieną arba 1600 mg 2 kartus per dieną kartu su 400 mg ritonaviro 2 kartus per dieną. Kartu vartojant sakvinaviro / ritonaviro derinį (400 mg / 400 mg), dozavimas yra paprastas – 2 kartus per dieną rekomenduojama kaip pirmos eilės terapija. Specialūs tyrimai parodė, kad vartojant Retrovir, Epivir ir Fortovase, virusinė apkrova sumažėja žymiai greičiau nei vartojant Crixivan.

1999 m. buvo nustatytas naujas Fortovase dozavimo režimas. Naujasis gydymo režimas, kai proteazės inhibitorius Fortovase (sakvinaviras) skiriamas vieną kartą per parą kartu su minimaliomis ritonaviro (kito proteazės inhibitoriaus) dozėmis, leidžia palaikyti terapines sakvinaviro koncentracijas per visą 24 valandų dozavimo intervalą. Fortovase skiriama po 1600 mg per parą + 100 mg ritonaviro per parą.

Remiantis A. V. Kravčenkos ir kt. (2002) duomenimis, 24 savaites taikytas kombinuotas gydymas antiretrovirusiniais vaistais Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx ŽIV infekuotiems pacientams buvo veiksmingas: ŽIV RNR kiekis sumažėjo 2,01 log/l, o 63 % pacientų jis buvo mažesnis už tiriamosios sistemos aptikimo ribą (400 kopijų ml), vidutinis CD4 limfocitų skaičius padidėjo 220 ląstelių 1 mm%, o imunoreguliacijos koeficientas (CD4/8 santykis) reikšmingai padidėjo. Autoriai parodė, kad sustiprinto ŽIV proteazės inhibitoriaus (Fortovaza/Norvir derinio) vartojimas minimaliomis paros dozėmis terapiniame režime 6 mėnesius praktiškai neturi jokio poveikio lipidų metabolizmo rodikliams. Vartojant Fortovase kartu su viena Norvir kapsule per parą, galima sumažinti Fortovase paros dozę iki 8 kapsulių (vietoj 18), ŽIV proteazės inhibitoriaus vartojimo dažnumą iki 1 karto per parą (vietoj 3) ir beveik 2 kartus sumažinti proteazės inhibitoriaus mėnesines išlaidas. Schema, apimanti Fortovase/Norvir, Nikavir ir Videx, gali būti rekomenduojama kaip pirmo lygio terapija ŽIV infekuotiems pacientams gydyti.

Nelfinaviras

Nelfinaviras (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) yra antiretrovirusinis vaistas, rekomenduojamas ŽIV infekcijai gydyti tiek suaugusiesiems, tiek vaikams. Jis veikia tiek ŽIV-1, tiek ŽIV-2.

Šie antiretrovirusiniai vaistai tiekiami šiomis dozavimo formomis: 250 mg tabletės, 250 mg plėvele dengtos tabletės, 50 mg/1 g geriamieji milteliai.

Rekomenduojamos dozės suaugusiesiems yra 750 mg x 3 kartus per dieną arba 1250 mg 2 kartus per dieną, vaikams – 20–30 mg/kg kūno svorio x 3 kartus per dieną. Nelfinaviro biologinis prieinamumas, vartojant per burną, yra iki 80 %.

Didelis terapinis poveikis pasiektas derinant nelfinavirą su zidovudinu, lamivudinu ir stavudinu; tiriamas kombinuotas vartojimas su kitais nukleozidų RT inhibitoriais, ypač su abakaviru, proteazės inhibitoriais – sakvinaviru, indinaviru, ritonaviru, amprenamiru ir NNIO'G – delavirdinu, nevirapinu, lorividu, efavirenzu.

Kontroliuojami nelfinaviro (Viracept) ir kitų antivirusinių vaistų derinio klinikiniai tyrimai, trukę mažiausiai 1 metus, parodė ilgalaikį ŽIV-1 RNR kiekio plazmoje sumažėjimą ir CD4 ląstelių skaičiaus padidėjimą tiek anksčiau negydytiems, tiek anksčiau gydytiems ŽIV-1 infekuotiems pacientams.

Nelfinaviras slopina citochromo P450 sistemą, todėl nerekomenduojama vartoti kitų įprastų vaistų, kurių metabolizmas vyksta per citochromo sistemą, įskaitant terfenadiną, cipradiną, triazolamą, rifampiną ir kt. Karbamazepinas, fenobarbitalis, fenitionas gali sumažinti nelfinaviro koncentraciją plazmoje, priešingai, indinaviras, sakvinaviras, rigonaviras gali ją padidinti. Vartojant kartu su didanozinu, nelfinavirą reikia vartoti dvi valandas prieš arba vieną valandą po didanozino vartojimo.

Kai nelfinaviras vartojamas vienas, virusų atsparumas išsivysto gana greitai; tačiau, kai jis derinamas su nukleozidų analogais, atsparumas gali būti uždelstas. Pavyzdžiui, iš 55 pacientų, vartojusių nelfinavirą vieną arba kartu su AZT ir ZTS, atsparumas išsivystė 56 % pacientų, vartojusių nelfinavirą vieną, ir 6 % pacientų, vartojusių kombinuotąją terapiją. Atsparumas nelfinavirui gali nesukelti kryžminio atsparumo su kitais proteazės inhibitoriais.

Dauguma klinikinių tyrimų metu pastebėtų šalutinių poveikių buvo lengvi. Dažniausias nelfinaviro, vartojamo rekomenduojamomis dozėmis, šalutinis poveikis buvo viduriavimas. Kitas galimas šalutinis poveikis yra bėrimas, pilvo pūtimas, pykinimas, sumažėjęs neutrofilų skaičius, padidėjęs kreatinino kinazės ir ALT/AST kiekis.

Nelfinaviras metabolizuojamas ir eliminuojamas daugiausia per kepenis. Todėl pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, vaistą reikia skirti atsargiai.

Viracept (nelfinaviro) vartojimo pirmos eilės HAART schemose privalumai:

• mutacija D30N kodone
• pagrindinis nelfinaviro terapijos elementas,
• D30N sumažina viruso gyvybingumą ir nesukelia kryžminio atsparumo kitiems PI.
• Pacientams, anksčiau gydytiems nelfinaviru, kitų PI vartojimas antros eilės gydyme yra veiksmingas.

Ritonaviras

Ritonaviras (Norvir; „Abbott Laboratories“) veiksmingiausias, kai vartojamas 600 mg doze du kartus per parą. Šie antiretrovirusiniai vaistai gali būti vartojami monoterapija arba kartu su nukleozidų analogais. Danner ir kt. (1995 m.) atlikti tyrimai parodė, kad gydant ritonaviru 16–32 savaites, nuo dozės priklausomas viruso kiekio sumažėjimas ir CD4+ ląstelių skaičiaus padidėjimas. Cameron ir kt. (1996 m.) pristatė didelių klinikinių tyrimų rezultatus, rodančius ligos progresavimo sulėtėjimą ir mirtingumo sumažėjimą AIDS sergantiems pacientams, kuriems ritonaviras buvo skiriamas kartu su standartiniu nukleozidų analogų gydymu. Preliminarūs duomenys parodė, kad ritonavirą galima vartoti pradiniam gydymui kartu su Norvir ir zalcitabinu (ddC) arba lamivudinu. Mellors ir kt., Molla ir kt. parodė didelį ritonaviro ir sakvinaviro kombinuoto vartojimo veiksmingumą, kai žymiai sumažėja viruso kiekis ir padidėja CD4 ląstelių skaičius.

Ritonaviras slopina citochromo P450 fermentus ir keičia daugelio vaistų koncentraciją plazmoje, todėl vartojant kartu su ritonaviru, kai kuriuos vaistus reikia išskirti, o kitų dozes koreguoti.

Ritonaviro vartojimas gali būti susijęs su nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip alerginės reakcijos, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, anoreksija, parestezija, astenija, kepenų funkcijos tyrimų pokyčiai ir diabetas, kurie būdingi visiems patvirtintiems proteazės inhibitoriams.

Atsparumas ritonavirui dažnai sukelia atsparumą indinavirui, rečiau – nelfinavirui.

Indinaviras

Indinaviras (kriksivanas; „Merck“) turi pranašumą prieš sakvinavirą ir iritonavirą: dėl mažo jungimosi su baltymais jis pasiekia didesnę koncentraciją plazmoje, audiniuose ir prasiskverbia į centrinę nervų sistemą. Rekomenduojama dozė yra 2400 mg/d. (800 mg x 3 kartus), indinaviras vartojamas nevalgius 1 valandą prieš arba 2 valandas po valgio, peroralinis biologinis prieinamumas yra 65 %. Tiriama vaisto vartojimo vaikams galimybė.

Indinaviras, vartojamas vienas arba kartu su nukleozidų analogais, reikšmingai sumažina virusų kiekį ir padidina CD4+ ląstelių skaičių. Tačiau daugelis tyrimų patvirtina didžiausią crixivan poveikį kombinuotoje terapijoje.

Atsparumas indinavirui išsivysto gana greitai, bet mažesniu mastu tiems pacientams, kurie pradėjo vartoti indinavirą kartu su kitais antiretrovirusiniais vaistais ir anksčiau nebuvo gavę gydymo nuo ŽIV. Indinavirui atsparios ŽIV-1 padermės gali būti ryškiai atsparios kitiems proteazės inhibitoriams – ritonavirui, nelfinavirui ir mažesniu mastu – sakvinavirui.

Indinaviras slopina citochromo P450 sistemą, todėl būtina vengti jo vartojimo kartu su kitais vaistais, kurių metabolizmui naudojama citochromo P450 sistema. Didanozinas mažina indinaviro absorbciją, todėl rekomenduojama šiuos du vaistus vartoti atskirai, darant 1 valandos pertrauką. Ketokonazolas slopina indinaviro metabolizmą, todėl indinaviro dozę reikia sumažinti iki 600 mg x 3 kartus per parą. Savo ruožtu indinaviras slopina rifabutino metabolizmą, todėl rifabutino dozę reikia sumažinti 50 %.

Vartojant indinavirą, gali pasireikšti tokios nepageidaujamos komplikacijos kaip diabetas, hemolizinė anemija, taip pat nefrolitiazė ir dizurija, kurios yra susijusios su indinaviro gebėjimu sudaryti kristalus šlapime.

Nauji potencialūs ŽIV-1 ir ŽIV-2 proteazės inhibitoriai

Amprenaviras (141W94) – antiretrovirusiniai vaistai, naujausi potencialūs ŽIV-1 ir ŽIV-2 proteazės inhibitoriai, sukurti „GlaxoSmithKline“, patvirtinti naudoti RP. Jis pasižymi geru biologiniu prieinamumu per burną (>70 %), pasižymi ilgu pusinės eliminacijos laiku (apie 7 valandas), skiriamas po 1200 mg 2 kartus per parą, neatsižvelgiant į maistą. Jį, kaip ir kitus proteazės inhibitorius, metabolizuoja citochromo P450 sistema. Jis pasižymi geru terapiniu poveikiu trigubos terapijos metu su AZT ir ZTS metu. Buvo tirti deriniai su kitais proteazės inhibitoriais (fortovase, indinaviru, nelfinaviru) – visais atvejais pastebėtas reikšmingas viruso kiekio sumažėjimas (AIDS Clinical Care). Amprenaviro ir ritonaviro režimas: 600 mg amprenaviro + 200 mg ritonaviro du kartus per parą pacientams, kuriems nesėkmingas 3 vaistų derinys. Amprenaviras ir ritonaviras buvo skiriami kartu su dviem ar trimis kitais antivirusiniais vaistais. Amprenaviro ir ritonaviro dozių sumažinimas dėl jų derinio sumažino kiekvieno vaisto toksinį poveikį ir, remiantis klinikiniais ir laboratoriniais duomenimis, buvo veiksmingas (virusų kiekis po 2,5 mėnesio sumažėjo 2 kartus, palyginti su pradiniu, nuo 4,86 x 1010 log iki 2,95 x 1010 log, CD4 padidėjo nuo 187 iki 365 x 106 log/l. Lengvas šalutinis poveikis buvo viduriavimas, padidėjęs cholesterolio ir trigliceridų kiekis.

„Boehringer Ingelheim“ pristato naują proteazės inhibitorių – tapranavirą. Tipranaviras šiuo metu yra II fazės kūrimo etape. Tai pirmasis antiretrovirusinis vaistas iš naujos nepeptidinių proteazės inhibitorių klasės. Klinikiniai tyrimai rodo, kad pagrindinis vaisto šalutinis poveikis yra virškinimo trakto sutrikimai, ypač viduriavimas, kuris paprastai sėkmingai gydomas.

Pasiūlyti nauji antiretrovirusiniai vaistai – lotšaviras, kuris yra proteazės inhibitorius ir žymiai sumažina viruso kiekį. Lopinaviras kartu su kitu proteazės inhibitoriumi – ritonaviru vadinamas Kaletra. Kaletra yra pirmasis kombinuotas vaistas iš ŽIV proteazės inhibitorių klasės, kurį gamina „Abbott Laboratories“. 133,3 mg lopinaviro ir 33,3 mg ritonaviro derinys vienoje Kaletra kapsulėje (80 mg lopinaviro ir 20 mg ritonaviro 1 ml geriamojo tirpalo) leidžia pasiekti didelę, ilgalaikę lopinaviro koncentraciją kraujo plazmoje, kuri suteikia stiprų antivirusinį vaisto poveikį, kai vartojama 400/100 mg doze 2 kartus per parą.

Kai Kaletra buvo skiriamas kartu su 2 nukleozidiniais atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais (d4T ir 3TC) antiretrovirusiniais vaistais negydytiems pacientams, po 144 gydymo savaičių 98 % pacientų ŽIV RNR kiekis sumažėjo iki mažiau nei 400 kopijų/ml plazmos (AT analizė). Be to, CD4 ląstelių skaičiaus padidėjimas pacientams, kuriems iš pradžių buvo mažas CD4 limfocitų skaičius (mažiau nei 50 ląstelių/mm1), buvo reikšmingas Kaletra grupėje – 265 ląstelės (nelfinaviro grupėje – 198 ląstelės).

Pacientams, anksčiau gydytiems bent vienu ŽIV proteazės inhibitoriumi (765 tyrimas), po 144 savaičių gydymo Kaletra kartu su nevirapinu ir 1 NRTI, 86 % ir 73 % atvejų ŽIV RNR sumažėjo atitinkamai iki mažiau nei 400 ir 40 kopijų 1 ml plazmos (RT analizė).

Sąveika su kitais vaistais:

• Pacientams, kuriems kliniškai nuspėjamai sumažėja viruso jautrumas lopinavirui (remiantis gydymo rezultatais arba laboratoriniais duomenimis), Kaletra dozė didinama iki 533 mg/133 mg (4 kapsulės arba 6,5 ml) 2 kartus per dieną valgio metu, vartojant kartu su nevirapinu arba efavirenzu.
• Vartojant kartu su Kaletra, kitų PI dozę reikia sumažinti. Remiantis ribotu stebėjimų skaičiumi, amprenaviro dozė kartu su Kaletra yra 750 mg du kartus per parą, indinaviro – 600 mg du kartus per parą, sakvinaviro – 800 mg du kartus per parą. Optimalios kitų PI dozės kartu su Kaletra, atsižvelgiant į jų saugumą ir veiksmingumą, nebuvo nustatytos.
• Rekomenduojama rifabutino paros dozę (300 mg per parą) sumažinti iki 75 % (didžiausia dozė – 150 mg kas antrą dieną arba 150 mg 3 kartus per savaitę). Skiriant tokį derinį, būtina atidžiai stebėti, ar neatsiranda nepageidaujamų reiškinių. Gali tekti dar labiau sumažinti rifabutino dozę.
• Kartu vartojant Kaletra su HMG-CoA reduktazės inhibitoriais: pravastatinu, fluvastatinu arba minimaliomis atorvastatino ir cerivastatino dozėmis, reikia atidžiai stebėti pacientą.

863 tyrimo metu 9 % Kaletra gydytų pacientų padidėjo cholesterolio (> 300 mg/dl) ir trigliceridų (> 750 mg/dl) kiekis.

Pacientams, sergantiems ŽIV infekcija ir hepatitu B arba C, Kaletra reikia skirti atsargiai, nes yra įrodymų, kad po 60 gydymo savaičių ALT kiekis padidėjo 12% atvejų (pacientams, nesergantiems virusiniu hepatitu – 3% atvejų), o tai buvo visiškai panašu į ALT kiekio padidėjimo dažnį pacientams, sergantiems ŽIV infekcija ir lėtiniu hepatitu B ir C, kurie vartojo nelfinavirą, saugiausius antiretrovirusinius vaistus iš ŽIV proteazės inhibitorių klasės – 17%.

Pacientams, vartojantiems Kaletra, buvo pastebėtas pankreatitas. Kai kuriais atvejais padidėjo trigliceridų kiekis. Nors priežastinis ryšys tarp Kaletra ir pankreatito neįrodytas, padidėjęs trigliceridų kiekis kraujyje gali rodyti padidėjusią pankreatito riziką. Jei pacientas skundžiasi pykinimu, vėmimu, pilvo skausmu arba jei serume nustatomas padidėjęs amilazės ar lipazės kiekis, gydymą Kaletra ir (arba) kitais antiretrovirusiniais vaistais reikia nutraukti. Pacientams, vartojantiems PI, buvo pranešta apie hiperglikemiją, cukrinį diabetą ir padidėjusį kraujavimą (pacientams, sergantiems hemofilija).

Kaletra reikia atsargiai vartoti pacientams, sergantiems kepenų ligomis, įskaitant virusinį hepatitą B, C, ir kuriems yra padidėjęs aminotransferazių kiekis.

Išleidimo formos:

• Minkštos želatinos kapsulės: rekomenduojama suaugusiųjų dozė yra 3 kapsulės 2 kartus per parą valgio metu. Kiekvienoje Kaletra kapsulėje yra 133,3 mg lopinaviro ir 33,3 mg ritopaviro.
• Geriamasis tirpalas: Rekomenduojama Kaletra tirpalo dozė geriamajam vartojimui suaugusiems pacientams yra 5 ml 2 kartus per dieną valgio metu, rekomenduojama dozė vaikams nuo 6 mėnesių iki 12 metų nustatoma atsižvelgiant į vaiko kūno paviršiaus plotą.
• Kiekviename 5 ml yra 400 mg lopinaviro ir 100 mg ritonaviro. Kaletra vartoti paprasta: nėra jokių mitybos apribojimų, nėra reikalavimų dėl suvartojamo skysčio kiekio.

Vaikų praktikoje rekomenduojama vaikams skirti Kaletra (lopinavirą ir ritonavirą) kartu su nevirapinu.

Glazge vykusioje konferencijoje Julio Montanerio pristatytame tyrime aktyvuojamas režimas, apimantis du proteazės inhibitorius: 1200 mg indinaviro ir 100 mg ritonaviro arba 800 mg indinaviro + 200 mg ritonaviro; arba 1600 mg sakvinaviro, 100 mg ritonaviro + 600 mg efavirenzo kartą per parą, arba kapetra.

Farmakokinetinis profilis leido sukurti pirmąjį atazanaviro IP, skirtą vartoti vieną kartą per parą (2 kapsulės po 200 mg). Tokiomis vartojimo sąlygomis atazanaviro (zrivada) koncentracija ilgą laiką išlieka didesnėje nei 1C90 vertėse. Atazanaviras pasižymi palankiu šalutinio poveikio profiliu, retai sukelia atsparių formų susidarymą, yra saugus ir veiksmingas ilgiau nei 48 savaites, nesukelia lipidų ir trigliceridų kiekio padidėjimo (M. Fleip, Septintasis Europos ŽIV gydymo simpoziumas „Visam likusiam gyvenimui“, Budapeštas, 2002 m. vasario 1–3 d.).

Taigi, atazanaviras:

• veiksmingas, saugus ir gerai toleruojamas,
• Kalbant apie antivirusinį aktyvumą, jis yra artimas nelfinavirui.
• galima derinti su visais pagrindiniais NRTI gydymo režimais,
• mažiausias išgertų tablečių skaičius, palyginti su kitais IP,
• Skirtingai nuo kitų IP, jis nesukelia lipidų kiekio padidėjimo,
• varžos profilis nėra identiškas kitų IP profilių.

Nauji kandidatai, galintys pakeisti proteazės inhibitorius, yra ABT 378 ir tipranaviras.

Tipranaviras yra nauja nepeptidinių ŽIV-1 proteazės inhibitorių klasė. Šie proteazės inhibitoriai parodė puikų aktyvumą prieš įvairias ŽIV-1 laboratorines padermes ir pacientų izoliatus, įskaitant tuos, kurie yra atsparūs ŽIV nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriams zidovudinui ir delavirdinui. Ankstesni eksperimentai parodė, kad tipranaviro ir ritonaviro derinys papildomai pasižymi vidutiniu sinergetiniu antivirusiniu poveikiu prieš ritonavirui jautrius ŽIV izoliatus ir stipriu sinergetiniu poveikiu prieš ritonavirui atsparius izoliatus.

Tipranaviras išlaikė pastovų antivirusinį aktyvumą prieš proteazės inhibitoriams atsparius ŽIV klinikinius izoliatus ir gali būti naudingas derinant jį su kitais antiretrovirusiniais vaistais pacientams, kuriems gydymas proteazės inhibitoriais buvo neveiksmingas.

Kitas stiprus nukleozidas yra adefoviras, kuriam jautrios daugelis nukleozidams atsparių padermių.

Imunostimuliatorių, tokių kaip interleukinas 2, vaidmuo imuninės sistemos pertvarkyme reikalauja tolesnių tyrimų.

Atlikti tyrimai parodė didelį naujojo nenukleozidinio atvirkštinės transkriptazės inhibitoriaus (NNRTI) – TMS 125 – veiksmingumą. Šie antiretrovirusiniai vaistai yra diazilpirimidino dariniai. Didžiausias jų privalumas yra gebėjimas paveikti ŽIV padermes, turinčias pagrindines NNRTI mutacijas – K103NL1001. TMS 125 pasižymi ryškiu ŽIV slopinimu, reikšmingai slopindamas viruso replikaciją ir sukeldamas nedidelį šalutinį poveikį. Anksčiau negydytiems pacientams buvo taikomas 7 dienų monoterapijos kursas. TMS 125 šalutinis poveikis:

• Virškinimo sutrikimai - (8,3 %)
• Galvos skausmas - (8,3%)
• Bėrimas - (8,3%)
• Padidėjęs ALT kiekis (125–250 vienetų) – (8,3 %)
• Bilirubinemija (22–31 µmol/l) – (8,3 %)

Potencialiai aktyvūs bus sintezės inhibitoriai. Klinikinių tyrimų metu atliekami antiretrovirusiniai vaistai T-20 (enfuvirtidas). Galimi sintezės inhibitorių privalumai: veiksmingumas, saugumas, kryžminio atsparumo nebuvimas. Galimi trūkumai: parenterinis vartojimas, antikūnų susidarymas, didelė kaina. T-20 jungiasi su gp41 – ŽIV paviršiaus žymeniu – ir tokiu būdu neleidžia ŽIV prisijungti prie ląstelių, turinčių CD4 receptorių. Svarbu pažymėti, kad T-20 (enfuvirtidas) veikia sinergiškai su nukleozidiniais ir nenukleozidiniais atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais, taip pat su proteaze.