Atmintis: neurocheminiai atminties mechanizmai

Nors vienos nervinės ląstelės funkcionavimo molekuliniai mechanizmai buvo tirti daugelyje jų apraiškų ir suformuluoti tarpneuroninių ryšių organizavimo principai, vis dar neaišku, kaip neuronų molekulinės savybės užtikrina informacijos saugojimą, atkūrimą ir analizę – atmintį.

Tai, kad įgytos žinios (kaip ir moraliniai principai) nėra paveldimos, o naujos kartos turi jas mokytis iš naujo, leidžia manyti, kad mokymasis yra naujų tarpneuroninių ryšių kūrimo procesas, o informacijos įsiminimą užtikrina smegenų gebėjimas atkurti šiuos ryšius (juos aktyvuoti) prireikus. Tačiau šiuolaikinė neurochemija dar negali pateikti nuoseklios teorijos, apibūdinančios, kaip gyvose smegenyse atliekama išorinio pasaulio veiksnių analizė. Galime tik trumpai apžvelgti problemas, su kuriomis intensyviai dirba įvairių neurobiologijos sričių mokslininkai.

Beveik visos gyvūnų rūšys geba tam tikru mastu analizuoti išorinės aplinkos pokyčius ir tinkamai į juos reaguoti. Tuo pačiu metu pakartotinė organizmo reakcija į išorinę įtaką dažnai skiriasi nuo pirmojo susidūrimo. Šis stebėjimas rodo, kad gyvosios sistemos turi gebėjimą mokytis. Jos turi atmintį, kurioje išsaugoma asmeninė gyvūno patirtis, kuri formuoja elgesio reakcijas ir gali skirtis nuo kitų individų patirties.

Biologinė atmintis yra įvairi. Ji būdinga ne tik smegenų ląstelėms. Pavyzdžiui, imuninės sistemos atmintis ilgą laiką (dažnai visam gyvenimui) saugo informaciją apie svetimą antigeną, kuris kartą pateko į organizmą. Pakartotinai susidūrusi su šiuo antigenu, imuninė sistema sukelia reakciją ir susidaro antikūnai, leidžiantys greitai ir efektyviai nugalėti infekciją. Tačiau imuninė sistema „žino“, kaip reaguoti į žinomą veiksnį, o susidūrusi su nežinomu agentu, ji turi iš naujo sukurti elgesio strategiją. Nervų sistema, skirtingai nei imuninė sistema, gali išmokti kurti elgesio strategiją naujomis aplinkybėmis, remdamasi „gyvenimo patirtimi“, kuri leidžia jai sukurti veiksmingą atsaką į nežinomą dirgiklį.

Pagrindiniai klausimai, į kuriuos reikia atsakyti tiriant atminties molekulinius mechanizmus, yra šie: kokie metaboliniai pokyčiai vyksta neuronuose, kai jie susiduria su išoriniu stimulu, leidžiančiu gautai informacijai išsilaikyti tam tikrą (kartais ilgą) laiką; kokia forma saugoma gauta informacija; kaip ji analizuojama?

Aktyvaus mokymosi proceso, vykstančio ankstyvame amžiuje, metu stebimi neuronų struktūros pokyčiai, padidėja sinapsinių kontaktų tankis, glijos ir nervinių ląstelių santykis. Sunku atskirti smegenų brendimo procesą nuo struktūrinių pokyčių, kurie yra molekuliniai atminties nešėjai. Tačiau akivaizdu, kad norint visapusiškai išvystyti intelektą, būtina spręsti išorinės aplinkos keliamas problemas (prisiminkime Mauglio fenomeną ar nelaisvėje auginamų gyvūnų prisitaikymo prie gyvenimo gamtoje problemas).

XX amžiaus paskutiniame ketvirtyje buvo bandoma išsamiai ištirti A. Einšteino smegenų morfologinius ypatumus. Tačiau rezultatas buvo gana nuviliantis – nebuvo nustatyta jokių požymių, skiriančių jas nuo vidutinių šiuolaikinio žmogaus smegenų. Vienintelė išimtis buvo nedidelis (nereikšmingas) glijos ir nervinių ląstelių santykio perteklius. Ar tai reiškia, kad molekulinės atminties procesai nepalieka matomų pėdsakų nervinėse ląstelėse?

Kita vertus, jau seniai nustatyta, kad DNR sintezės inhibitoriai neturi įtakos atminčiai, o transkripcijos ir transliacijos inhibitoriai pablogina įsiminimo procesus. Ar tai reiškia, kad tam tikri smegenų neuronų baltymai yra atminties nešėjai?

Smegenų organizacija yra tokia, kad pagrindinės funkcijos, susijusios su išorinių signalų suvokimu ir reakcijomis į juos (pavyzdžiui, su motorine reakcija), yra lokalizuotos tam tikrose smegenų žievės dalyse. Tuomet įgytų reakcijų (sąlyginių refleksų) vystymasis turėtų reikšti „ryšių uždarymą“ tarp atitinkamų žievės centrų. Eksperimentinis šio centro pažeidimas turėtų sunaikinti šio reflekso atmintį.

Tačiau eksperimentinė neurofiziologija sukaupė daug įrodymų, kad įgytų įgūdžių atmintis yra paskirstyta skirtingose smegenų dalyse ir nėra sutelkta tik už atitinkamą funkciją atsakingoje srityje. Eksperimentai su žiurkėmis, apmokytomis orientuotis labirinte, kurių žievė buvo iš dalies pažeista, parodė, kad laikas, reikalingas pažeistam įgūdžiui atkurti, yra proporcingas pažeidimo mastui ir nepriklauso nuo jo lokalizacijos.

Tikėtina, kad elgesio labirinte ugdymas apima viso veiksnių rinkinio (uoslės, skonio, regos) analizę, o už šią analizę atsakingos smegenų sritys gali būti skirtingose smegenų srityse. Taigi, nors už kiekvieną elgesio reakcijos komponentą atsakinga tam tikra smegenų sritis, bendra reakcija vyksta per jų sąveiką. Nepaisant to, smegenyse buvo atrastos sritys, kurių funkcija yra tiesiogiai susijusi su atminties procesais. Tai hipokampas ir migdolas, taip pat talamo vidurinės linijos branduoliai.

Neurobiologai centrinės nervų sistemos pokyčių, susijusių su informacijos (vaizdo, elgesio tipo ir kt.) įrašymu, rinkinį vadina engrama. Šiuolaikinės idėjos apie atminties molekulinius mechanizmus rodo, kad atskirų smegenų struktūrų dalyvavimas informacijos įsiminimo ir saugojimo procese nėra konkrečių engramų saugojimas, o neuroninių tinklų, kurie įspaudžia, įrašo ir atkuria informaciją, kūrimo ir veikimo reguliavimas.

Apskritai duomenys, sukaupti tiriant elgesio refleksus ir smegenų elektrinį aktyvumą, rodo, kad tiek elgesio, tiek emocinės gyvenimo apraiškos nėra lokalizuotos konkrečioje smegenų neuronų grupėje, bet yra išreiškiamos daugelio nervinių ląstelių sąveikos pokyčiais, atspindinčiais visų smegenų, kaip vientisos sistemos, funkcionavimą.

Terminai trumpalaikė atmintis ir ilgalaikė atmintis dažnai vartojami apibūdinti naujos informacijos įsiminimo procesą laikui bėgant. Trumpalaikėje atmintyje informacija gali būti saugoma nuo sekundės dalių iki dešimčių minučių, o ilgalaikėje atmintyje informacija kartais gali būti saugoma visą gyvenimą. Norint transformuoti pirmąjį atminties tipą į antrąjį, būtinas vadinamasis konsolidacijos procesas. Kartais jis išskiriamas kaip atskiras tarpinės atminties etapas. Tačiau visi šie terminai, tikriausiai atspindintys akivaizdžius procesus, dar nėra užpildyti tikrais biocheminiais duomenimis.

Atminties tipai ir jų moduliacija (remiantis: Ashmarin, 1999)

Atminties tipai	Inhibitoriai, poveikis
Trumpalaikė atmintis	Elektrošokas, anticholinerginiai vaistai (atropinas, skopolaminas), galaninas, US1 (injekcija į specifines smegenų dalis)
Tarpinė atmintis (konsolidacija)	Energijos apykaitos inhibitoriai, ouabainas, hipoksija, RNR ir baltymų sintezės inhibitoriai (anizomicinas, cikloheksimidas, puromicinas, aktinomicinas O, RNazė), antikūnai prieš neurospecifinius baltymus (vazopresinas, baltymas B-100), 2-amino-5-fosforovalerio rūgštis (6-ARU)
Ilgalaikė (visą gyvenimą trunkanti) atmintis	Inhibitoriai, kurie jį negrįžtamai sutrikdytų, nežinomi. Iš dalies slopinamas atropinu, diizopropilfluorofosfatu, skopolaminu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Trumpalaikė atmintis

Trumpalaikė atmintis, kuri analizuoja informaciją, gaunamą iš įvairių jutimo organų, ir ją apdoroja, realizuojama dalyvaujant sinapsiniams kontaktams. Tai atrodo akivaizdu, nes laikas, per kurį šie procesai vykdomi, yra nesuderinamas su naujų makromolekulių sintezės laiku. Tai patvirtina trumpalaikės atminties slopinimo galimybė sinapsiniais inhibitoriais ir jos nejautrumas baltymų ir RNR sintezės inhibitoriams.

Konsolidacijos procesas trunka ilgiau ir netelpa į griežtai apibrėžtą intervalą (trunkantį nuo kelių minučių iki kelių dienų). Tikriausiai šio laikotarpio trukmei įtakos turi tiek informacijos kokybė, tiek smegenų būsena. Informacija, kurią smegenys laiko nesvarbia, nėra konsoliduojama ir dingsta iš atminties. Lieka paslaptis, kaip sprendžiamas informacijos vertės klausimas ir kokie yra tikrieji konsolidacijos proceso neurocheminiai mechanizmai. Pati konsolidacijos proceso trukmė leidžia manyti, kad tai yra nuolatinė smegenų būsena, nuolat įgyvendinanti „mąstymo procesą“. Įvairus į smegenis analizei patenkančios informacijos pobūdis ir platus konsolidacijos proceso inhibitorių spektras, skirtingas savo veikimo mechanizmu, leidžia manyti, kad šiame etape sąveikoje dalyvauja įvairūs neurocheminiai mechanizmai.

Lentelėje išvardytų junginių, kaip konsolidacijos proceso inhibitorių, naudojimas eksperimentiniams gyvūnams sukelia amneziją (atminties praradimą) – nesugebėjimą atkurti įgyto elgesio įgūdžio arba pateikti gautą informaciją naudojimui.

Įdomu tai, kad kai kurie inhibitoriai veikia jau pateikus įsimenamą informaciją (retrogradinė amnezija), o kiti – kai naudojami ankstesniu laikotarpiu (anterogradinė amnezija). Plačiai žinomi eksperimentai, kuriais mokomos vištos atskirti grūdus nuo nevalgomų, bet panašaus dydžio objektų. Baltymų sintezės inhibitoriaus cikloheksimido įvedimas į vištų smegenis netrikdė mokymosi proceso, bet visiškai neleido įtvirtinti įgūdžio. Priešingai, Na-siurblio (Na/K-ATPazės) inhibitoriaus ouabaino įvedimas visiškai nuslopino mokymosi procesą, nepaveikdamas jau susiformavusių įgūdžių. Tai reiškia, kad Na-siurblys dalyvauja trumpalaikės atminties formavime, bet nedalyvauja konsolidacijos procesuose. Be to, eksperimentų su cikloheksimidu rezultatai rodo, kad naujų baltymų molekulių sintezė yra būtina konsolidacijos procesams, bet nereikalinga trumpalaikės atminties formavimuisi.

Todėl mokymasis trumpalaikės atminties formavimosi metu apima tam tikrų neuronų aktyvavimą, o konsolidacija – ilgalaikių tarpneuroninių tinklų sukūrimą, kuriuose sąveikų konsolidacijai būtina specialių baltymų sintezė. Nereikėtų tikėtis, kad šie baltymai bus specifinės informacijos nešėjai; jų susidarymas gali būti „tik“ stimuliuojantis veiksnys tarpneuroninių ryšių aktyvavimui. Kaip konsolidacija lemia ilgalaikės atminties, kurios negalima sutrikdyti, bet kurią galima atkurti pagal poreikį, formavimąsi, lieka neaišku.

Tuo pačiu metu akivaizdu, kad už stabilaus įgūdžio sukūrimo slypi neuronų populiacijos gebėjimas suformuoti tinklą, kuriame signalo perdavimas tampa labiausiai tikėtinas, ir šis smegenų gebėjimas gali būti išsaugotas ilgą laiką. Vieno tokio tarpneuroninio tinklo buvimas netrukdo neuronams dalyvauti panašiuose kituose tinkluose. Todėl akivaizdu, kad smegenų analitiniai gebėjimai yra labai dideli, jei ne neriboti. Taip pat akivaizdu, kad šių gebėjimų įgyvendinimas priklauso nuo mokymosi intensyvumo, ypač smegenų brendimo ontogenezėje laikotarpiu. Su amžiumi gebėjimas mokytis mažėja.

Mokymosi gebėjimas yra glaudžiai susijęs su plastiškumo gebėjimu – sinapsinių kontaktų gebėjimu atlikti funkcinius pertvarkymus, vykstančius funkcionavimo metu, siekiant sinchronizuoti neuronų aktyvumą ir sukurti tarpneuroninius tinklus. Plastiškumo pasireiškimą lydi specifinių baltymų, atliekančių žinomas (pavyzdžiui, receptorių) arba nežinomas funkcijas, sintezė. Vienas iš šios programos įgyvendinimo dalyvių yra S-100 baltymas, priklausantis aneksinams ir randamas smegenyse ypač dideliais kiekiais (pavadinimą jis gavo dėl gebėjimo išlikti tirpus esant 100 % prisotinimui amonio sulfatu esant neutralioms pH vertėms). Jo kiekis smegenyse yra keliais dydžio eilėmis didesnis nei kituose audiniuose. Jis kaupiasi daugiausia glijos ląstelėse ir randamas šalia sinapsinių kontaktų. S-100 baltymo kiekis smegenyse pradeda didėti praėjus 1 valandai po mokymosi ir pasiekia maksimumą per 3–6 valandas, išlikdamas aukštame lygyje kelias dienas. Antikūnų prieš šį baltymą injekcija į žiurkių smegenų skilvelius sutrikdo gyvūnų mokymosi gebėjimus. Visa tai leidžia mums laikyti S-100 baltymą dalyviu kuriant tarpneuroninius tinklus.

Nervų sistemos plastiškumo molekuliniai mechanizmai

Nervų sistemos plastiškumas apibrėžiamas kaip neuronų gebėjimas suvokti išorinės aplinkos signalus, kurie keičia standų genomo determinizmą. Plastiškumas reiškia gebėjimą keisti neuronų sąveikos funkcinę programą, reaguojant į išorinės aplinkos pokyčius.

Molekuliniai plastiškumo mechanizmai yra įvairūs. Panagrinėkime pagrindinius iš jų, naudodami glutamaterginės sistemos pavyzdį. Glutamaterginėje sinapsėje vienu metu randami receptoriai, turintys skirtingas savybes – tiek jonotropinių, tiek metabotropinių. Glutamato išsiskyrimas į sinapsinį plyšį sužadinimo metu suaktyvina kainato ir AMPA aktyvuotus jonotropinius receptorius, sukeldamas posinapsinės membranos depoliarizaciją. Kai transmembraninio potencialo vertė atitinka ramybės potencialo vertę, glutamatas neaktyvuoja NMDA receptorių, nes jų jonų kanalai yra blokuojami. Dėl šios priežasties NMDA receptoriai neturi galimybės pirminės aktyvacijos. Tačiau prasidėjus sinapsinės membranos depoliarizacijai, magnio jonai pašalinami iš prisijungimo vietos, o tai smarkiai padidina receptoriaus afinitetą glutamatui.

NMDA receptorių aktyvacija sukelia kalcio patekimą į posinapsinę zoną per jonų kanalą, priklausantį NMDA receptoriaus molekulei. Kalcio patekimas taip pat stebimas per potencialo priklausomus Ca kanalus, aktyvuojamus kainato ir AMPA glutamato receptorių darbo. Dėl šių procesų padidėja kalcio jonų kiekis posinapsinės zonos perimembraninėse srityse. Šis signalas yra per silpnas, kad pakeistų daugelio kalcio jonams jautrių fermentų aktyvumą, tačiau yra pakankamai reikšmingas, kad aktyvuotų perimembraninę fosfolipazę C, kurios substratas yra fosfoinozitolis, ir sukeltų inozitolio fosfatų kaupimąsi bei inozitolio-3-fosfato priklausomo kalcio išsiskyrimo iš endoplazminio tinklo aktyvaciją.

Taigi, jonotropinių receptorių aktyvacija ne tik sukelia membranos depoliarizaciją postsinapsinėje zonoje, bet ir sukuria sąlygas reikšmingam jonizuoto kalcio koncentracijos padidėjimui. Tuo tarpu glutamatas aktyvuoja metabotropinius receptorius sinapsės srityje. Dėl to tampa įmanoma aktyvuoti atitinkamus G baltymus, „pririštus“ prie įvairių efektorinių sistemų. Gali būti aktyvuojamos kinazės, kurios fosforilina įvairius taikinius, įskaitant jonotropinius receptorius, o tai modifikuoja šių darinių kanalų struktūrų aktyvumą.

Be to, glutamato receptoriai taip pat yra presinapsinėje membranoje, kuri taip pat turi galimybę sąveikauti su glutamatu. Šios sinapsės srities metabotropiniai receptoriai yra susiję su glutamato pašalinimo iš sinapsinio plyšio sistemos, veikiančios glutamato reabsorbcijos principu, aktyvavimu. Šis procesas priklauso nuo Na-siurblio aktyvumo, nes tai yra antrinis aktyvus transportas.

Presinapsinėje membranoje esančių NMDA receptorių aktyvacija taip pat padidina jonizuoto kalcio kiekį sinapsės terminalo presinapsinėje srityje. Kalcio jonų kaupimasis sinchronizuoja sinapsinių pūslelių susiliejimą su membrana, pagreitindamas mediatoriaus išsiskyrimą į sinapsės plyšį.

Kai sinapsę pasiekia sužadinimo impulsų serija ir bendra laisvųjų kalcio jonų koncentracija yra nuolat padidėjusi, galima stebėti nuo Ca priklausomos proteinazės kalpaino aktyvaciją, kuri skaido vieną iš struktūrinių baltymų fodrino, kuris maskuoja glutamato receptorius ir neleidžia jiems sąveikauti su glutamatu. Taigi, mediatoriaus išsiskyrimas į sinapsinį plyšį sužadinimo metu suteikia įvairių galimybių, kurių įgyvendinimas gali lemti signalo sustiprinimą arba slopinimą, arba jo atmetimą: sinapsė veikia daugiamačiu principu, o bet kuriuo momentu realizuojamas kelias priklauso nuo įvairių veiksnių.

Tarp šių galimybių yra sinapsės savireguliavimas, siekiant geriausiai perduoti sustiprintą signalą. Šis procesas vadinamas ilgalaike potenciacija (LTP). Jis pasireiškia tuo, kad ilgai veikiant aukšto dažnio stimuliacijai, sustiprėja nervinės ląstelės atsakas į įeinančius impulsus. Šis reiškinys yra vienas iš plastiškumo aspektų, pagrįstas neuroninės ląstelės molekuline atmintimi. Ilgalaikės potenciacijos laikotarpį lydi padidėjęs tam tikrų neuroninių baltymų fosforilinimas specifinėmis baltymų kinazėmis. Vienas iš kalcio jonų kiekio ląstelėje padidėjimo rezultatų yra Ca priklausomų fermentų (kalpaino, fosfolipazių, Ca-kalmodulino priklausomų baltymų kinazių) aktyvacija. Kai kurie iš šių fermentų yra susiję su aktyvių deguonies ir azoto formų (NADPH oksidazės, NO sintazės ir kt.) susidarymu. Dėl to aktyvuotame neurone gali būti registruojamas laisvųjų radikalų, kurie laikomi antriniais metabolizmo reguliavimo tarpininkais, kaupimasis.

Svarbus, bet ne vienintelis laisvųjų radikalų kaupimosi neuroninėje ląstelėje rezultatas yra vadinamųjų ankstyvojo atsako genų aktyvacija. Šis procesas yra ankstyviausias ir trumpalaikis ląstelės branduolio atsakas į laisvųjų radikalų signalą; šių genų aktyvacija įvyksta per 5–10 minučių ir tęsiasi kelias valandas. Šie genai apima c-fos, c-jun, c-junB, zif/268 ir kt. grupes. Jie koduoja kelias dideles specifinių transkripcijos reguliatorių baltymų šeimas.

Greitojo atsako genų aktyvacija vyksta dalyvaujant branduolio faktoriui NF-kB, kuris, norėdamas atlikti savo veiksmą, turi prasiskverbti į branduolį per branduolio membraną. Jo prasiskverbimą stabdo tai, kad šis faktorius, kuris yra dviejų baltymų (p50 ir p65) dimeras, citoplazmoje yra komplekse su baltymo inhibitoriumi ir negali prasiskverbti į branduolį. Slopinamasis baltymas yra fosforilinimo substratas, kurį atlieka specifinė baltymų kinazė, po to jis atsiskiria nuo komplekso, atverdamas kelią NF-kB į branduolį. Aktyvuojantis baltymų kinazės kofaktorius yra vandenilio peroksidas, todėl laisvųjų radikalų banga, užgrobusi ląstelę, sukelia daugelį aukščiau aprašytų procesų, kurie veda prie ankstyvojo atsako genų aktyvacijos. c-fos aktyvacija taip pat gali sukelti neurotrofinų sintezę ir neuritų bei naujų sinapsių susidarymą. Ilgalaikė potenciacija, kurią sukelia aukšto dažnio hipokampo stimuliacija, suaktyvina zif/268, koduojantį Zn jautrų DNR surišantį baltymą. NMDA receptorių antagonistai blokuoja ilgalaikę zif/268 potenciaciją ir aktyvaciją.

Vienas pirmųjų, 1949 m. bandžius suprasti informacijos analizės mechanizmą smegenyse ir sukurti elgesio strategiją, buvo SO Hebbas. Jis pasiūlė, kad norint atlikti šias užduotis, smegenyse turėtų susidaryti funkcinė neuronų asociacija – vietinis tarpneuroninis tinklas. M. Rosenblattas (1961 m.) patobulino ir pagilino šias idėjas, suformuluodamas „Neprižiūrimo koreliacinio bazinio mokymosi“ hipotezę. Remiantis jo sukurtomis idėjomis, generuojant iškrovų seriją, neuronai gali sinchronizuotis dėl tam tikrų (dažnai morfologiškai nutolusių viena nuo kitos) ląstelių asociacijos per savireguliaciją.

Šiuolaikinė neurochemija patvirtina tokio neuronų savaiminio susiderinimo su bendru dažniu galimybę, paaiškindama sužadinimo „iškrovimų“ serijų funkcinę reikšmę kuriant tarpneuronines grandines. Naudojant glutamato analogą su fluorescencine žyme ir apginkluotą šiuolaikinėmis technologijomis, buvo galima parodyti, kad net stimuliuojant vieną sinapsę, sužadinimas gali išplisti į gana nutolusias sinapsines struktūras dėl vadinamosios glutamato bangos susidarymo. Tokios bangos susidarymo sąlyga yra signalų kartojamumas tam tikru dažnio režimu. Glutamato transporterio slopinimas padidina neuronų dalyvavimą sinchronizacijos procese.

Be glutamaterginės sistemos, kuri yra tiesiogiai susijusi su mokymosi (įsiminimo) procesais, atminties formavime dalyvauja ir kitos smegenų sistemos. Yra žinoma, kad gebėjimas mokytis rodo teigiamą koreliaciją su cholino acetiltransferazės aktyvumu ir neigiamą koreliaciją su fermentu, kuris hidrolizuoja šį tarpininką – acetilcholinesteraze. Cholino acetiltransferazės inhibitoriai sutrikdo mokymosi procesą, o cholinesterazės inhibitoriai skatina gynybinių refleksų vystymąsi.

Biogeniniai aminai – norepinefrinas ir serotoninas – taip pat dalyvauja atminties formavime. Vystantis sąlyginiams refleksams su neigiamu (elektriniu skausmo) pastiprinimu, aktyvuojama noradrenerginė sistema, o su teigiamu (maisto) pastiprinimu – norepinefrino metabolizmo greitis mažėja. Priešingai, serotoninas palengvina įgūdžių ugdymą teigiamo pastiprinimo sąlygomis ir neigiamai veikia gynybinės reakcijos formavimąsi. Taigi, atminties konsolidavimo procese serotonerginė ir norepinefrino sistemos yra savotiški antagonistai, o per didelio serotonino kaupimosi sukelti sutrikimai, matyt, gali būti kompensuojami aktyvuojant noradrenerginę sistemą.

Dopamino dalyvavimas atminties procesų reguliavime yra daugiafaktorinis. Viena vertus, nustatyta, kad jis gali skatinti sąlyginių refleksų su neigiamu pastiprinimu vystymąsi. Kita vertus, jis sumažina neuroninių baltymų (pavyzdžiui, baltymo B-50) fosforilinimą ir skatina fosfoinozitidų mainus. Galima daryti prielaidą, kad atminties konsolidavime dalyvauja dopaminerginė sistema.

Neuropeptidai, išsiskiriantys sinapsėje sužadinimo metu, taip pat dalyvauja atminties formavimosi procesuose. Vazoaktyvus žarnyno peptidas kelis tūkstančius kartų padidina cholinerginių receptorių afinitetą tarpininkui, palengvindamas cholinerginės sistemos funkcionavimą. Iš užpakalinės hipofizės išsiskiriantis hormonas vazopresinas, sintetinamas pagumburio supraoptiniuose branduoliuose, aksonų srove pernešamas į užpakalinę hipofizę, kur kaupiamas sinapsinėse pūslelėse, o iš ten išskiriamas į kraują. Šis hormonas, kaip ir hipofizės adrenokortikotropinis hormonas (AKTH), nuolat smegenyse veikia kaip atminties procesų reguliatoriai. Reikėtų pabrėžti, kad šis poveikis skiriasi nuo jų hormoninio aktyvumo – šių junginių fragmentai, neturintys šio aktyvumo, mokymosi procesui turi tokį patį poveikį kaip ir visos molekulės.

Nepeptidiniai atminties stimuliatoriai praktiškai nežinomi. Išimtys yra orotatas ir piracetamas, kurie plačiai naudojami klinikinėje praktikoje. Pastarasis yra cheminis gama-aminosviesto rūgšties analogas ir priklauso vadinamųjų nootropinių vaistų grupei, kurių vienas iš poveikių yra padidėjusi smegenų kraujotaka.

Orotato vaidmens atminties konsolidacijos mechanizmuose tyrimas siejamas su intriga, kuri XX a. antroje pusėje jaudino neurochemikų protus. Istorija prasidėjo nuo J. McConnello eksperimentų, kuriais buvo siekiama sukurti sąlyginį refleksą į šviesą primityviuose plokščiuosiuose kirminuose – planarijose. Sukūręs stabilų refleksą, jis perpjovė planarijas skersai į dvi dalis ir išbandė gebėjimą išmokti tą patį refleksą gyvūnams, regeneruotiems iš abiejų pusių. Nustebino tai, kad ne tik iš galvos dalies gauti individai turėjo padidėjusį mokymosi gebėjimą, bet ir iš uodegos regeneruoti individai mokėsi daug greičiau nei kontroliniai individai. Abiejų dalių išmokimas užtruko 3 kartus trumpiau nei iš kontrolinių gyvūnų regeneruotiems individams. McConnell padarė išvadą, kad įgytą reakciją koduoja medžiaga, kuri kaupiasi tiek planarijos galvos, tiek uodegos dalyse.

Atkuriant McConnello rezultatus kituose objektuose, iškilo nemažai sunkumų, dėl kurių mokslininkas buvo paskelbtas šarlatanu, o jo straipsniai nebebuvo priimami publikuoti visuose moksliniuose žurnaluose. Įsiutęs autorius įkūrė savo žurnalą, kuriame publikavo ne tik vėlesnių eksperimentų rezultatus, bet ir savo recenzentų karikatūras bei išsamius atliktų eksperimentų aprašymus, atsakydamas į kritinius komentarus. Dėl McConnello pasitikėjimo savo teisumu šiuolaikinis mokslas turi galimybę grįžti prie šių originalių mokslinių duomenų analizės.

Pažymėtina, kad „apmokytų“ planarijų audiniuose yra padidėjęs oroto rūgšties, kuri yra RNR sintezei būtinas metabolitas, kiekis. McConnello gautus rezultatus galima interpretuoti taip: padidėjęs orotato kiekis „apmokytuose“ planarijose sukuria sąlygas greitesniam mokymuisi. Tiriant regeneruotų planarijų mokymosi gebėjimus, susiduriame ne su atminties perdavimu, o su įgūdžio perkėlimu į jos formavimąsi.

Kita vertus, paaiškėjo, kad kai planarinė regeneracija vyksta esant RNazei, tik iš galvos fragmento gauti individai demonstruoja padidėjusį mokymosi gebėjimą. XX a. pabaigoje G. Ungaro atlikti nepriklausomi eksperimentai leido išskirti iš gyvūnų, turinčių tamsos vengimo refleksą, smegenų 15 narių peptidą, vadinamą skotofobinu (tamsos baimės induktoriumi). Matyt, tiek RNR, tiek kai kurie specifiniai baltymai gali sudaryti sąlygas funkcinių jungčių (tarpneuroninių tinklų), panašių į tas, kurios buvo aktyvuotos pirminiame individe, paleidimui.

2005 m. sukako 80 metų nuo McConnello gimimo, kurio eksperimentai padėjo pamatus molekulinės atminties nešėjų tyrimams. XX ir XXI amžių sandūroje atsirado nauji genomikos ir proteomikos metodai, kurių naudojimas leido nustatyti mažos molekulinės masės pernešamosios RNR fragmentų dalyvavimą konsolidacijos procesuose.

Nauji faktai leidžia persvarstyti DNR nedalyvavimo ilgalaikės atminties mechanizmuose koncepciją. RNR priklausomos DNR polimerazės atradimas smegenų audinyje ir teigiama koreliacija tarp jos aktyvumo ir mokymosi gebėjimų rodo DNR dalyvavimo atminties formavimosi procesuose galimybę. Nustatyta, kad maisto sąlygotų refleksų vystymasis smarkiai suaktyvina tam tikras DNR sritis (genus, atsakingus už specifinių baltymų sintezę) neokortekse. Pažymima, kad DNR aktyvacija daugiausia paveikia sritis, kurios retai kartojasi genome, ir stebima ne tik branduolio, bet ir mitochondrijų DNR, o pastarojoje – didesniu mastu. Atmintį slopinantys veiksniai tuo pačiu metu slopina ir šiuos sintezės procesus.

Kai kurie atminties stimuliatoriai (pagal: Ashmarin, Stukalov, 1996)

Veiksmo specifiškumas	Stimuliatoriai
	Ryšio klasės	Medžiagų pavyzdžiai
Santykinai specifiniai agentai	Reguliaciniai peptidai	Vazopresinas ir jo analogai, dipeptidas pEOA, AKTH ir jo analogai
	Nepeptidiniai junginiai	Piracetamas, gangliozidai
	RNR metabolizmo reguliatoriai	Orotatas, mažos molekulinės masės RNR
Plataus spektro agentai	Neurostimuliatoriai	Fenilalkilaminai (fenaminas), fenilalkiloidnoniminai (sidnokarbas)
	Antidepresantai	2-(4-metil-1-piperazinil)-10-metil-3,4-diazafenoksazino dihidrochloridas (azafenas)
	Cholinerginės sistemos moduliatoriai	Cholinomimetikai, acetilcholinesterazės inhibitoriai

Lentelėje pateikti junginių, stimuliuojančių atmintį, pavyzdžiai.

Gali būti, kad DNR dalyvavimo atminties formavimosi procesuose tyrimas suteiks pagrįstą atsakymą į klausimą, ar yra sąlygų, kuriomis susiformavę įgūdžiai ar įspūdžiai gali būti paveldimi. Gali būti, kad protėvių patirtų senovės įvykių genetinė atmintis yra kai kurių kol kas nepaaiškinamų psichinių reiškinių pagrindas.

Šmaikšti, nors ir neįrodyta, nuomonė teigia, kad sapnuose vykstantys skrydžiai, lydintys galutinį subrendusių smegenų formavimąsi, kuriuos kiekvienas iš mūsų patiriame jaunystėje, atspindi skrydžio pojūtį, kurį patyrė mūsų tolimi protėviai tuo metu, kai nakvojo medžiuose. Ne veltui sakoma, kad skrydžiai sapnuose niekada nesibaigia kritimu – juk tie tolimi protėviai, kurie krisdami nespėjo griebtis už šakų, nors šį pojūtį patyrė prieš mirtį, palikuonių nesusilaukė...