Autoimuninis hepatitas - priežastys ir patogenezė

Autoimuninio hepatito priežastis nežinoma. Imuniniai pokyčiai akivaizdūs. Serumo gama globulino kiekis yra itin didelis. Teigiami LE ląstelių tyrimo rezultatai maždaug 15 % pacientų lėmė termino „lupoidinis hepatitas“ atsiradimą. Audinių antikūnai aptinkami nemažai daliai pacientų.

Lėtinis (lupoidinis) hepatitas ir klasikinė sisteminė raudonoji vilkligė nėra tapačios ligos, nes klasikinė vilkligė retai rodo kepenų pokyčius. Be to, sistemine raudonąja vilklige sergančių pacientų kraujyje nėra antikūnų prieš lygiuosius raumenis ir mitochondrijas.

Autoimuninio hepatito patogenezėje svarbų vaidmenį atlieka imuninės reguliavimo defektai, ypač limfocitų T-slopiklio funkcijos sumažėjimas ir įvairių autoantikūnų atsiradimas. Šie antikūnai yra pritvirtinti prie hepatocitų membranos, dėl to susidaro sąlygos antikūnų priklausomoms citotoksinėms reakcijoms, kurios pažeidžia kepenis ir sukelia imuninio uždegimo vystymąsi.

Imuniniai mechanizmai ir autoantikūnai

Autoimuninis lėtinis hepatitas yra liga, kai sutrikusi imuninė reguliacija, pasireiškianti slopinamųjų (reguliuojamųjų) T ląstelių defektu. Dėl to gaminami autoantikūnai prieš hepatocitų paviršiaus antigenus. Nežinoma, ar imuninės reguliavimo aparato defektas yra pirminis, ar įgytų audinių antigenų struktūros pokyčių pasekmė.

Mononuklearinis infiltratas portalinėje zonoje susideda iš B limfocitų ir T pagalbinių ląstelių bei santykinai retų citotoksinių/slopinamųjų ląstelių. Tai atitinka požiūrį, kad pagrindinis efektorinis mechanizmas yra nuo antikūnų priklausomas citotoksiškumas.

Pacientams nuolat yra didelis tymų viruso antikūnų kiekis kraujyje, tikriausiai dėl imuninės sistemos hiperfunkcijos, o ne dėl nuolatinio viruso reaktyvacijos.

Hepatocitų membranos taikinio antigeno prigimtis dar nėra išaiškinta. Vienas galimas antigenas, kepenų membranos baltymas (LMP), atrodo, vaidina svarbų vaidmenį laipsniškos nekrozės vystymesi. Įrodytas ląstelinis imunitetas membranos baltymams. Periferinio kraujo T ląstelės, aktyvuotos prie kepenų membranų, gali būti svarbios autoimuninei atakai sergant lėtiniu hepatitu.

Pacientų serume aptinkama daug autoantikūnų. Jų vaidmuo ligos patogenezėje ir eigoje nežinomas, tačiau jie turi didelę diagnostinę vertę. Nėra akivaizdžių duomenų, patvirtinančių faktą, kad antikūnai prieš ląstelių antigenus gali savarankiškai sukelti autoimuninę ataką.

Maždaug 80 % pacientų serume yra antinuklearinių antikūnų. Homogeniniai (difuziniai) ir „dėmėti“ imunofluorescencijos vaizdai yra lygiaverčiai. „Dėmėtas“ vaizdas dažnesnis jauniems pacientams, kurių serumo transaminazių kiekis yra didelis.

Dvigrandės DNR kiekis padidėja sergant visų tipų lėtiniu hepatitu, o didžiausi titrai stebimi pacientams, sergantiems autoimuniniu hepatitu, kuriems ji išnyksta po kortikosteroidų terapijos. Tai nespecifinis uždegiminio aktyvumo pasireiškimas.

Maždaug 70 % pacientų, sergančių autoimuniniu hepatitu, ir maždaug 50 % pacientų, sergančių pirminio kraujo ciroze (PBC), aptinkami antikūnai prieš lygiuosius raumenis. Mažais titrais jie taip pat aptinkami sergant ūminiu hepatitu A ir B arba infekcine mononukleoze. Titrai, viršijantys 1:40, aptinkami retai, išskyrus I tipo autoimuninį lėtinį hepatitą. Antikūnai priklauso IgM klasei, antigenas yra prieš lygiųjų ir griaučių raumenų S-aktiną. Jo taip pat yra kepenų ląstelių membranoje ir citoskelete. Todėl antikūnų prieš lygius raumenis atsiradimą galima laikyti kepenų ląstelių pažeidimo pasekme.

Antikūnai prieš žmogaus asialoglikoproteino receptorių. Šis antigenas yra kepenims būdingo baltymo (LSP) komponentas. Jo buvimas yra glaudžiai susijęs su uždegimu ir hepatito aktyvumu.

Antimitochondrinių antikūnų paprastai nėra arba jų titras yra labai mažas.

Genetika

Kaip ir kitų autoimuninių ligų atveju, tarp pacientų vyrauja moterys (8:1). Liga gali būti šeiminė.

Efektoriaus T limfocitai atpažįsta antigeną tik tuo atveju, jei jį pateikia autologinės HLA molekulės pažeistų hepatocitų paviršiuje. Lemiama yra HLA molekulių, jų guolio srityje esančių antigeninių peptidų ir T ląstelių receptorių sąveika. Kai kurie HLA lokusų aleliai rodo asmenų polinkį sirgti atitinkamai ligai. Paveldima tik polinkis, o ne pati liga, kurią gali „sukelti“ antigenas.

Pagrindinis audinių suderinamumo kompleksas (MHC) yra 6 chromosomos trumpojoje rankoje. MHC I ir II klasės genai yra labai polimorfiški. Baltųjų rasės atstovų I tipo autoimuninis hepatitas yra susijęs su HLA-A1-B8-DR3 arba HLA-DR4. Japonų rasės atstovams ši liga daugiausia susijusi su HLA-DR4. Informacijos apie II tipo autoimuninį hepatitą yra nedaug. HLA II klasės hiperkintamojo regiono analizė parodė, kad baltaodžių rasės atstovų I tipo autoimuninio hepatito vystymuisi labai svarbus lizinas 71 pozicijoje, o japonų rasės atstovams – 13 pozicija.

Komplementą koduojantys genai taip pat yra polimorfiniai ir žinomi kaip HLA III klasės genai. HLA III klasės C4A-QO alelio kiekis yra ženkliai padidėjęs sergant I ir II tipų autoimuniniu hepatitu. Ateityje HLA tipizavimas gali būti naudojamas jautrumui autoimuniniam lėtiniam hepatitui nustatyti. Tačiau norint toliau tobulėti, būtina išsiaiškinti limfocitams pateikiamo HLA sluoksnio antigeninio peptido prigimtį.

Morfologiniai kepenų pokyčiai

Morfologinis vaizdas atitinka sunkų lėtinį hepatitą. Proceso aktyvumas išreiškiamas netolygiai, o kai kurios sritys gali būti praktiškai normalios.

1 zonoje matomi ląstelių infiltratai, daugiausia limfocitų ir plazminių ląstelių, kurios prasiskverbia tarp kepenų ląstelių. Padidėjęs pertvarų formavimasis išskiria kepenų ląstelių grupes rozečių pavidalu. Riebalinės degeneracijos nėra. Matomos kolapso zonos. Į parenchimą įvedamas jungiamasis audinys. Cirozė vystosi greitai, dažniausiai makromazginio tipo. Matyt, lėtinis hepatitas ir cirozė vystosi beveik vienu metu.

Laikui bėgant, proceso aktyvumas mažėja, ląstelių infiltracija ir laiptelių nekrozės skaičius mažėja, o skaidulinis audinys tampa tankesnis. Autopsijos metu, pažengusiais atvejais, pastebimas neaktyvios cirozės vaizdas. Tačiau daugeliu atvejų atlikus išsamią paiešką, galima nustatyti laiptelių nekrozės zonas ir rozetės formavimąsi mazgų periferijoje.

Nors remisijos metu uždegimas ir nekrozė gali visiškai išnykti, o liga skirtingą laiką išlieka neaktyvi, regeneracija yra nepakankama, nes perilobulinė architektūra negrįžta į normalią būseną, o pažeidimo modelis vis dar aptinkamas vėlesnėse stadijose.

Ligos pradžioje cirozė išsivysto tik trečdaliui pacientų, tačiau paprastai ji nustatoma praėjus 2 metams nuo jos pradžios. Pasikartojantys nekrozės epizodai, po kurių seka stromos kolapsas ir fibrozė, sunkina cirozę. Laikui bėgant, kepenys tampa mažos ir patiria didelių cirozinių pokyčių.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]