Autoimuninis limfoproliferacinis sindromas

Autoimuninis limfoproliferacinis sindromas (ALPS) yra liga, kurią sukelia įgimti Fas sukeltos apoptozės defektai. Ji buvo aprašyta 1995 m., tačiau nuo septintojo dešimtmečio panašaus fenotipo liga vadinama CanaLe-Smith sindromu.

Ligai būdinga lėtinė ne piktybinė limfoproliferacija ir hipergamaglobulinemija, kuri gali būti derinama su įvairiais autoimuniniais sutrikimais.

[ 1 ], [ 2 ]

Pathogenesis

Apoptozė, arba fiziologinė ląstelių mirtis, yra vienas iš integralių mechanizmų, palaikančių organizmo homeostazę. Apoptozė išsivysto aktyvuojant įvairius signalizacijos mechanizmus. Apoptozė, kurią sukelia Fas receptorių (CD95) aktyvacija jų sąveikos su atitinkamu ligandu (Fas ligandu, FasL), vaidina ypatingą vaidmenį reguliuojant kraujodaros ir imuninę sistemas. Fas yra ant įvairių kraujodaros ląstelių; didelė Fas receptoriaus raiška būdinga aktyvuotiems limfocitams. Fasl daugiausia ekspresuoja CD8+ T limfocitai.

Fas receptoriaus aktyvacija apima eilę nuoseklių tarpląstelinių procesų, dėl kurių ląstelės branduolys dezorganizuojasi, DNR denatūruojasi ir ląstelės membrana pakinta, dėl ko ji suyra į daugybę fragmentų, neišleidžiant lizosominių fermentų į tarpląstelinę aplinką ir nesukeliant uždegimo. Apoptozinio signalo perdavime į branduolį dalyvauja daug fermentų, vadinamų kaspazėmis, įskaitant kaspazę 8 ir kaspazę 10.

Fas sukelta apoptozė vaidina svarbų vaidmenį eliminuojant ląsteles su somatinėmis mutacijomis, autoreaktyvius limfocitus ir limfocitus, kurie atliko savo vaidmenį normaliame imuniniame atsake. Sutrikusi T limfocitų apoptozė sukelia aktyvuotų T ląstelių, taip pat vadinamųjų dvigubai neigiamų T limfocitų, kurie ekspresuoja T ląstelių receptorių su α/β grandinėmis (TCRa/β), bet neturi nei CD4, nei CD8 molekulių, išplitimą. Defektyvi programuota B ląstelių mirtis kartu su padidėjusiu interleukino 10 (IL-10) kiekiu sukelia hipergamaglobulinemiją ir padidina autoreaktyvių B limfocitų išgyvenamumą. Klinikinės pasekmės yra per didelis limfocitų kaupimasis kraujyje ir limfoidiniuose organuose, padidėjusi autoimuninių reakcijų rizika ir navikų augimas.

Iki šiol nustatyta keletas molekulinių defektų, kurie lemia apoptozės nepakankamumą ir ŪLL vystymąsi. Tai Fas, FasL, kaspazės 8 ir kaspazės 10 genų mutacijos.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Simptomai autoimuninis limfoproliferacinis sindromas.

ALPS būdingas didelis klinikinių apraiškų spektro ir eigos sunkumo kintamumas, o klinikinių apraiškų amžius taip pat gali svyruoti priklausomai nuo simptomų sunkumo. Yra žinomi autoimuninių apraiškų debiuto atvejai suaugus, kai buvo diagnozuotas ALPS. Limfoproliferacinio sindromo apraiškos pasireiškia nuo gimimo: padidėja visos limfmazgių grupės (periferiniai, intratorakaliniai, intraabdominaliniai), padidėja blužnis ir dažnai kepenys. Limfoidinių organų dydis gali kisti gyvenimo metu, kartais jų padidėjimas pastebimas esant gretutinėms infekcijoms. Limfmazgiai yra normalios konsistencijos, kartais tankūs; neskausmingi. Yra žinomi sunkių hiperplazinio sindromo, imituojančio limfomą, apraiškų atvejai, kai padidėja periferiniai limfmazgiai, dėl kurių deformuojasi kaklo sritis, atsiranda intratorakalinių limfmazgių hiperplazija ir išsivysto suspaudimo sindromas bei kvėpavimo nepakankamumas. Aprašyti limfoidiniai infiltratai plaučiuose. Tačiau daugeliu atvejų hiperplazinio sindromo apraiškos nėra tokios ryškios ir lieka nepastebėtos gydytojų ir tėvų. Splenomegalijos laipsnis taip pat gana įvairus.

Ligos sunkumą daugiausia lemia autoimuninės apraiškos, kurios gali išsivystyti bet kuriame amžiuje. Dažniausiai susiduriama su įvairiomis imuninėmis hemopatijomis – neutropenija, trombocitopenija, hemolizine anemija, kurios gali būti derinamos į dviejų ir trijų eilučių citopeniją. Gali pasireikšti vienas imuninės citopenijos epizodas, tačiau jos dažnai būna lėtinės arba pasikartojančios.

Kitos, retesnės autoimuninės apraiškos gali būti autoimuninis hepatitas, artritas, sialadenitas, uždegiminė žarnyno liga, mazginė eritema, panikulitas, uveitas ir Guillain-Barré sindromas. Be to, gali pasireikšti įvairūs odos bėrimai, dažniausiai dilgėlinė, subfebrilūs ar karščiavimas, nesusiję su infekciniu procesu.

Pacientams, sergantiems autoimuniniu limfoproliferaciniu sindromu, piktybinių navikų dažnis yra didesnis, palyginti su bendrąja populiacija. Aprašyti hemoblastozių, limfomų ir solidinių navikų (kepenų ir skrandžio karcinomos) atvejai.

[ 8 ]

Formos

1999 m. buvo pasiūlyta darbinė autoimuninio limfoproliferacinio sindromo klasifikacija, pagrįsta apoptozės defekto tipu:

• ALP5 0 – visiškas CD95 trūkumas, atsirandantis dėl homozigotinės nulinės mutacijos (homozigotinės nuLl mutacijos) Fas/CD95 gene;
• ALPS I – signalo perdavimo per Fas receptorių defektas.
  • Šiuo atveju ALPS la yra Fas receptoriaus defekto (heterozigotinės Fas geno mutacijos) pasekmė;
  • ALPS lb yra Fas ligando (FasL) defekto, susijusio su atitinkamo geno - FASLG/CD178 - mutacija, pasekmė;
  • ALPS Ic yra naujai nustatytos homozigotinės mutacijos FA5LG/CD178 gene rezultatas;
• ALPS II – tarpląstelinio signalo perdavimo defektas (mutacija kaspazės 10 gene – ALPS IIa, kaspazės 8 gene – ALPS IIb);
• ALPS III – molekulinis defektas nenustatytas.

Paveldėjimo rūšis

ALPS 0 tipas, visiškas CD95 trūkumas, buvo aprašytas tik keliems pacientams. Kadangi heterozigotiniai šeimos nariai neturi ALPS fenotipo, buvo pasiūlytas autosominis recesyvinis paveldėjimo modelis. Tačiau nepublikuoti duomenys iš šeimos, turinčios ALPS 0 tipą, ne visiškai atitinka šią prielaidą. Mokslininkai nustatė, kad daugelis, jei ne visos, mutacijos yra dominuojančios ir kad esant homozigotinėms, jos sukelia sunkesnį ligos fenotipą.

Sergant I tipo ALPS, paveldėjimo modelis yra autosominis dominantinis, su nepilnu penetrancija ir kintamu ekspresyvumu. Visų pirma, ALPS1a atveju aprašyti homozigotiškumo arba kombinuoto heterozigotiškumo atvejai, kai abiejuose aleliuose nustatomos įvairios Fas geno mutacijos. Šiems atvejams būdinga sunki eiga su prenatalinėmis ar neonatalinėmis apraiškomis (vaisiaus hidropsas, hepatosplenomegalija, anemija, trombocitopenija). Be to, nustatyta koreliacija tarp klinikinių simptomų sunkumo ir Fas geno mutacijos tipo; sunkesnė eiga būdinga mutacijai tarpląsteliniame domene. Iš viso visame pasaulyje aprašyta daugiau nei 70 pacientų, sergančių ALPS la. FasL mutacija pirmą kartą aprašyta pacientui, kuriam pasireiškė sisteminės raudonosios vilkligės ir lėtinės limfoproliferacijos klinikiniai požymiai. Ji buvo priskirta ALPS lb, nors fenotipas nevisiškai atitiko klasikinio autoimuninio limfoproliferacinio sindromo kriterijus (nebuvo dvigubai neigiamų T ląstelių ir splenomegalijos). Pirmąją homozigotinę FasL geno (užląstelinio domeno) mutaciją A247E neseniai, 2006 m., aprašė Del-Rey M ir kt. pacientui, sergančiam nemirtina ALPS forma. Tai rodo svarbų FasL C0OH terminalinio domeno vaidmenį Fas/FasL sąveikoje. Autoriai siūlo įtraukti ALPS Ic pogrupį į dabartinę autoimuninio limfoproliferacinio sindromo klasifikaciją.

II tipo ALPS paveldimas autosominiu recesyviniu būdu, ir daugeliui pacientų, sergančių šia liga, būdingos tipinės klinikinės ir imunologinės ALPS, įskaitant sutrikusią Fas sukeltą apoptozę, kurios įgyvendinime dalyvauja tiek kaspazė 8 (dalyvaujanti ankstyvosiose tarpląstelinio signalizavimo stadijose TCR ir BCR sąveikos lygmenyje), tiek kaspazė 10 (dalyvaujanti apoptozės kaskadoje visų žinomų receptorių, sukeliančių limfocitų apoptozę, lygmenyje).

Daugiau nei 30 pacientų pasireiškė vidutinio sunkumo ALPS klinikinis vaizdas, įskaitant hipergamaglobulinemiją ir padidėjusį dvigubai neigiamų T ląstelių kiekį kraujyje, o aktyvuoti limfocitai iš pacientų, sergančių III tipo ALPS (taip buvo pavadintas šis sindromas), in vitro parodė normalią Fas tarpininkaujamo kelio aktyvaciją, ir jokių molekulinių defektų nerasta. Gali būti, kad ligą sukelia kitų apoptozės kelių, pvz., tarpininkaujamų Trail-R, DR3 arba DR6, sutrikimai. Įdomus yra R. Qementi pastebėjimas apie N252S mutaciją perforino gene (PRF1) pacientui, sergančiam III tipo ALPS, kuriam reikšmingai sumažėjo NK aktyvumas. Autorius pažymi, kad reikšmingas skirtumas tarp N252S nustatymo dažnio pacientams, sergantiems ALPS (2 iš 25), ir jo nustatymo dažnio kontrolinėje grupėje (1 iš 330) rodo jo ryšį su ALPS išsivystymu Italijos populiacijoje. Kita vertus, F. Rieux-Laucat pažymi, kad šį PRF1 mutacijos variantą jis aptiko 18 % sveikų asmenų ir 10 % pacientų, sergančių ALPS (nepublikuoti duomenys). Be to, kartu su N252S polimorfizmu jis aptiko Fas geno mutaciją pacientui, sergančiam ALPS, ir jo sveikam tėvui, o tai, anot F. Rieux-Laucat, rodo, kad heterozigotinė perforino geno mutacija N252S, kurią kiek anksčiau aprašė R. Qementi pacientui, sergančiam ALPS (Fas mutacija) ir turinčiam didelių ląstelių B limfomą, nėra patogeniška. Taigi, III tipo ALPS priežasčių klausimas lieka atviras ir šiandien.

[ 9 ], [ 10 ]

Diagnostika autoimuninis limfoproliferacinis sindromas.

Vienas iš limfoproliferacinio sindromo požymių gali būti absoliutūs limfocitai periferiniame kraujyje ir kaulų čiulpuose. Limfocitų kiekis padidėja dėl B ir T limfocitų, kai kuriais atvejais – tik dėl vienos iš subpopuliacijų.

Būdingas dvigubai neigiamų limfocitų, turinčių CD3+CD4-CD8-TCRa/b fenotipą, kiekio padidėjimas periferiniame kraujyje. Tos pačios ląstelės randamos kaulų čiulpuose, limfmazgiuose ir limfocitiniuose infiltratuose organuose.

Sumažėjusi CD95 (Fas receptoriaus) raiška limfocituose nėra diagnostinis autoimuninio limfoproliferacinio sindromo kriterijus, nes jo lygis gali išlikti normos ribose esant kai kuriems Fas defektams, turintiems mutaciją tarpląsteliniame domene, taip pat esant II ir III tipų ALPS.

Tipiškas autoimuninio limfoproliferacinio sindromo požymis yra hiperimunoglobulinemija, kurią sukelia padidėjęs tiek visų, tiek atskirų imunoglobulinų klasių kiekis. Padidėjimo laipsnis gali skirtis.

Yra pavienių autoimuninio limfoproliferacinio sindromo su hipoimunoglobulinemija atvejų, kurių pobūdis nėra aiškus. Imunodeficitas labiau būdingas pacientams, sergantiems ALPS IIb, nors jis taip pat aprašytas ir sergant ALPS 1a tipu.

Pacientams gali būti įvairių autoantikūnų: antikūnų prieš kraujo ląsteles, ANF, antikūnų prieš natūralią DNR, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antikūnų prieš VIII krešėjimo faktorių.

Pacientams, sergantiems autoimuniniu limfoproliferaciniu sindromu, buvo pranešta apie padidėjusį trigliceridų kiekį serume; manoma, kad hipertrigliceridemija yra antrinė dėl padidėjusios citokinų, turinčių įtakos lipidų metabolizmui, ypač naviko nekrozės faktoriaus (TNF), gamybos. Reikšmingas TNF kiekio padidėjimas nustatomas daugumai pacientų, sergančių autoimuniniu limfoproliferaciniu sindromu. Kai kuriems pacientams hipertrigliceridemijos kiekis koreliuoja su ligos eiga, padidėdamas paūmėjimų metu.

Piktybinių limfomų diferencinės diagnostikos poreikis lemia indikacijas atvirai limfmazgio biopsijai. Limfmazgio morfologinis ir imunohistocheminis tyrimas atskleidžia parakortikalinių zonų, o kai kuriais atvejais ir folikulų hiperplaziją, T ir B limfocitų, imunoblastų, plazminių ląstelių infiltraciją. Kai kuriais atvejais randami histiocitai. Limfmazgio struktūra paprastai išlieka, kai kuriais atvejais ji gali būti šiek tiek ištrinta dėl ryškios mišrios ląstelių infiltracijos.

Pacientams, kuriems atlikta splenektomija dėl lėtinių imuninių hematopatijų, nustatoma mišri limfoidinė infiltracija, įskaitant dvigubai neigiamos populiacijos ląsteles.

Specifinis autoimuninio limfoproliferacinio sindromo diagnozavimo metodas yra paciento periferinių mononuklearinių ląstelių (PMN) apoptozės tyrimas in vitro, indukuojant monokloninius antikūnus prieš Fas receptorių. Sergant ALPS, apoptozinių ląstelių skaičius nepadidėja, kai PMN inkubuojamos su anti-FasR antikūnais.

Molekulinės diagnostikos metodai skirti nustatyti Fas, kaspazės 8 ir kaspazės 10 genų mutacijas. Esant normaliems PMN apoptozės rezultatams ir ALPS fenotipiniam vaizdui, nurodomas FasL geno tyrimas.

[ 11 ], [ 12 ]

Diferencialinė diagnostika

Autoimuninio limfoproliferacinio sindromo diferencinė diagnozė atliekama su šiomis ligomis:

• Infekcinės ligos (virusinės infekcijos, tuberkuliozė, leišmaniozė ir kt.)
• Piktybinės limfomos.
• Hemofagocitinė limfohistiocitozė.
• Sandėliavimo ligos (Gošė liga).
• Sarkoidozė.
• Limfadenopatija sisteminių jungiamojo audinio invazijų metu.
• Kitos imunodeficito būsenos (dažnas kintamasis imunodeficitas, Wiskott-Aldrich sindromas).

Gydymas autoimuninis limfoproliferacinis sindromas.

Izoliuoto limfoproliferacinio sindromo atveju gydymo paprastai nereikia, išskyrus sunkios hiperplazijos su mediastinumo suspaudimo sindromu atvejus, limfoidinių infiltratų atsiradimą organuose. Tokiu atveju taikomas imunosupresinis gydymas (gliukokortikoidai, ciklosporinas A, ciklofosfamidas).

Autoimuninių komplikacijų gydymas atliekamas pagal bendruosius atitinkamų ligų gydymo principus – hemopatijų atveju (metil)prednizolonas skiriamas 1–2 mg/kg doze arba pulsinės terapijos režimu, vėliau pereinant prie palaikomųjų dozių; esant nepakankamam arba nestabiliam poveikiui, vartojamas kortikosteroidų derinys su kitais imunosupresantais, pavyzdžiui: mikofenolato mofetilas, ciklosporinas A, azatioprinas, monokloniniai antikūnai prieš anti-CD20 (rituksimabas). Terapija didelėmis intraveninio imunoglobulino (IVIG) dozėmis, kaip taisyklė, duoda nepatenkinamą arba nestabilų poveikį. Dėl polinkio į lėtinę arba pasikartojančią eigą būtinas ilgalaikis gydymas palaikomosiomis dozėmis, kurios parenkamos individualiai. Esant nepakankamam vaistų terapijos poveikiui, gali būti veiksminga didelė vaistų dozė, splenektomija.

Esant sunkiai ligos eigai arba prognozuojamai progresijai, indikuotina kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija, tačiau autoimuninio limfoproliferacinio sindromo atveju transplantacijos patirtis visame pasaulyje yra ribota.

Prognozė

Prognozė priklauso nuo ligos sunkumo, kurį dažniausiai lemia autoimuninių apraiškų sunkumas. Esant sunkioms, terapijai atsparioms hemopatijoms, tikėtinas nepalankus rezultatas.

Su amžiumi limfoproliferacinio sindromo sunkumas gali mažėti, tačiau tai neatmeta sunkių autoimuninių komplikacijų pasireiškimo rizikos. Bet kuriuo atveju tinkama prognozė padeda kiekvienam pacientui parinkti optimalų gydymo metodą.

[ 13 ]