Imuninės reguliacijos sutrikimų sindromas, poliendokrinopatijos, enteropatijos (IPEX)

Imunodisregiliacija, poliendokrinopatija ir enteropatija (su X chromosoma susijusi – IPEX) yra retas, sunkus sutrikimas. Pirmą kartą jis buvo aprašytas daugiau nei prieš 20 metų didelėje šeimoje, kur buvo nustatytas su lytimi susijęs paveldimumas.

X chromosoma susijusio imuninės disreguliacijos sindromo, poliendokrinopatijos ir enteropatijos patogenezė

Įrodyta, kad IPEX išsivysto dėl sutrikusios CD4+ ląstelių funkcijų reguliavimo, pasireiškiančios padidėjusiu T ląstelių aktyvumu ir citokinų hiperprodukcija. IPEX modelis yra „Scurfy“ pelės (sf). Jų liga yra susijusi su X chromosoma ir jai būdingi odos pažeidimai, vystymosi sulėtėjimas, progresuojanti anemija, trombocitopenija, leukocitozė, limfadenopatija, hipogonadizmas, infekcijos, viduriavimas, žarnyno kraujavimas, kacheksija ir ankstyva mirtis. Imunologiniai tyrimai atskleidė padidėjusį CD4+ ląstelių aktyvumą, citokinų (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y ir TNF-α) hiperprodukciją. 2001 m. pelėms buvo nustatyta f0xp3 geno mutacija. Šis genas koduoja scurfin baltymą, kuris dalyvauja genų transkripcijos reguliavime.

Už IPEX vystymąsi atsakingas f0xp3 genas yra susietas su Xp11.23-Xq13.3 regionu šalia WASP geno. Jį specifiškai ekspresuoja CD4+CD25+ reguliacinės T ląstelės. Šio geno mutacijos buvo nustatytos pacientams, sergantiems IPEX.

Paprastai autoreaktyvios T ir B ląstelės brendimo metu greitai eliminuojamos. Kartu su pasyviais savitoleravimo mechanizmais šiame procese dalyvauja reguliacinės CD4+ T ląstelės (T ląstelės), kurios palaiko periferinę savitoleravimą slopindamos autoreaktyvių T limfocitų aktyvaciją ir plitimą. Dauguma CD4+ T ląstelių konstituciškai ekspresuoja CD25.

Skurfino baltymą koduojantis F0xp3 genas, kuris slopina transkripciją, specifiškai ekspresuojamas CD25+ CD4+ T ląstelėse užkrūčio liaukoje ir periferijoje. CD25+ CD4+ T ląstelės yra funkciškai subrendusių limfocitų populiacija, atpažįstanti platų „savo“ ir „svetimų“ antigenų spektrą. T ląstelių nebuvimas užkrūčio liaukoje lemia autoimuninių ligų vystymąsi. Įrodyta, kad periferiniame kraujyje esančios CD25+ CD4+ T ląstelės ekspresuoja f0xp3 ir geba slopinti kitų T ląstelių aktyvaciją ir plėtrą. CD25-CD4+ T ląstelių aktyvavimas TCR stimuliacija sukelia f0xp3 ekspresiją, o f0xp3+ CD25-CD4+ T ląstelės pasižymi tokiu pat slopinamuoju aktyvumu kaip ir CD25+ CD4+ T ląstelės. CD25-Tr ląstelės, stimuliuojant antigeną, gali tapti CD25+.

X chromosoma susijusio imuninės disreguliacijos sindromo, poliendokrinopatijos ir enteropatijos simptomai

Pagrindiniai su X chromosoma susijusio imuninės disreguliacijos sindromo, poliendokrinopatijos ir enteropatijos simptomai yra endokrinopatija, celiakija-neigiama enteropatija, egzema, autoimuninė hemolizinė anemija. Klinikinės apraiškos paprastai išsivysto perinataliniu laikotarpiu arba pirmaisiais gyvenimo mėnesiais. Aprašyti pavieniai IPEX „vėlyvos pradžios“ atvejai (po pirmųjų gyvenimo metų ir net suaugusiesiems).

Paprastai pirmieji su X chromosoma susijusio imuninės disreguliacijos sindromo, poliendokrinopatijos ir enteropatijos simptomai yra 1 tipo cukrinis diabetas ir enteropatija, pasireiškianti sekretiniu viduriavimu arba žarnų nepraeinamumu. Pacientams, sergantiems diabetu, nepaisant insulino vartojimo, sunku pasiekti euglikemijos būseną. Diabeto priežastis sergant IPEX yra salelių ląstelių irimas dėl uždegimo, o ne jų agenezė, kaip manyta anksčiau. Viduriavimas kartais prasideda prieš pradedant maitinti ir visada sustiprėja maitinantis, todėl dažnai tampa neįmanoma enteralinės mitybos. Agliadino dietos taikymas daugeliu atvejų yra neveiksmingas. Viduriavimą dažnai lydi žarnyno kraujavimas.

Kiti klinikiniai X chromosomos sukelto imuninės disreguliacijos sindromo, poliendokrinopatijos ir enteropatijos simptomai dažniausiai pasireiškia vyresniems nei trejų metų pacientams. Kaip minėta aukščiau, tai egzema (eksfoliacinis arba atopinis dermatitas), trombocitopenija, teigiama Kumbso hemolizinė anemija, autoimuninė neutropenija, limfadenopatija, hipotireozė. Pacientams, nesergantiems cukriniu diabetu, dažnai išsivysto poliartritas, astma, opinis kolitas, membraninė glomerulonefropatija ir intersticinis nefritas, sarkoidozė, periferinė polineuropatija.

Infekcinės apraiškos (sepsis, įskaitant su kateteriu susijusį sepsį, peritonitas, pneumonija, septinis artritas) ne visada yra imunosupresinio gydymo komplikacija. Pagrindiniai infekcijų sukėlėjai yra enterokokai ir stafilokokas aureus. Padidėjusio jautrumo infekcijoms priežastys gali būti imuninės sistemos sutrikimai ir (arba) neutropenija. Enteropatija ir odos pažeidimai prisideda prie infekcijos.

Augimo sutrikimas gali prasidėti prieš gimdymą, o kacheksija yra dažnas IPEX sindromo požymis. OCA išsivysto dėl kelių priežasčių: enteropatijos, blogai kontroliuojamo cukrinio diabeto, padidėjusio citokinų išsiskyrimo.

Dažniausios pacientų mirties priežastys yra kraujavimas, sepsis, nekontroliuojamas viduriavimas ir diabeto komplikacijos. Mirtinos baigtys dažnai siejamos su vakcinacija, virusinėmis infekcijomis ir kitu egzogeniniu imunostimuliuojančiu poveikiu.

X chromosoma susijusio imuninės disreguliacijos sindromo, poliendokrinopatijos ir enteropatijos laboratoriniai požymiai

Daugumai pacientų periferinio kraujo T limfocitų pogrupių CD4+/CD8+ santykis yra normalus. Padidėjęs HLA-DR+ ir CD25+ T ląstelių skaičius. Limfocitų proliferacinis atsakas į mitogenus yra šiek tiek sumažėjęs arba normalus. Limfocitų stimuliavimas mitogenais in vitro padidina IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 raišką ir sumažina INF-γ raišką. Daugumai pacientų imunoglobulinų IgA, IgG ir IgM koncentracijos serume yra normalios, tik pavieniais atvejais nustatyta hipogamaglobulinemija, sumažėjusi specifinių antikūnų gamyba po vakcinacijos ir sumažėjęs T ląstelių proliferacinis aktyvumas. Padidėjusi IgE koncentracija. Dažnai nustatoma eoinofilija. Daugumai pacientų randami autoantikūnai; tai antikūnai prieš kasos salelių ląsteles, insuliną, glutamo rūgšties dekarboksilazę (GAD), lygiuosius raumenis, eritrocitus, žarnyno epitelį, gliadiną, inkstų antigenus, skydliaukės hormonus ir keratinocitus.

Histologinio tyrimo metu nustatoma žarnyno gleivinės atrofija, uždegiminių ląstelių infiltracija į plokštelę ir poodinį sluoksnį. Uždegiminė infiltracija yra daugelyje organų. Kasoje – uždegimo židiniai ir salelių ląstelių skaičiaus sumažėjimas arba nebuvimas; kepenyse – cholestazė ir riebalinė degeneracija; odoje – imuninių ląstelių infiltracija ir psoriazinei displazijai būdingi pokyčiai; inkstuose – tubulointersticinis nefritas, židininė kanalėlių aplazija, membraninė glomerulopatija ir granuliuotos imuninės sankaupos glomerulų ir kanalėlių pamatinėse membranose.

X chromosoma susijusio imuninės disreguliacijos sindromo, poliendokrinopatijos ir enteropatijos gydymas

Lėtinis imunosupresinis gydymas, įskaitant ciklosporiną A, takrolimuzą, kortikosteroidus, infliksimabą ir rituksimabą, kai kuriems pacientams turi teigiamą poveikį. Ilgalaikis takrolimuzo vartojimas yra ribotas dėl toksiškumo. Daugeliu atvejų, nepaisant gydymo, liga toliau nuolat progresuoja.

Kamieninių ląstelių transplantacija atlikta tik keliems pacientams, o turimi rezultatai neleidžia spręsti apie jos veiksmingumą IPEX sindromo atveju.