Barbitūratai

Barbitūratai yra barbitūro rūgšties dariniai. Nuo jų sukūrimo ir pateikimo į praktiką 1903 m. jie buvo plačiai naudojami visame pasaulyje kaip migdomieji ir prieštraukuliniai vaistai. Anesteziologijos praktikoje jie naudojami ilgiau nei kiti intraveniniai anestetikai.

Pastaraisiais metais jie užleido vietą dominuojančiai migdomųjų vaistų pozicijai, kurią turėjo kelis dešimtmečius. Šiuo metu anestezijai naudojamų barbitūratų sąrašas apsiriboja natrio tiopentalu, metoheksitaliu ir heksobarbitaliu. Natrio tiopentalas buvo standartinis migdomasis vaistas anestezijos indukcijai nuo 1934 m. iki propofolio atsiradimo 1989 m. Fenobarbitalis (žr. III skyrių), kuris vartojamas per burną, gali būti vartojamas kaip premedikacija.

Barbitūratų klasifikavimas pagal veikimo trukmę nėra visiškai teisingas, nes net ir po itin trumpo veikimo vaistų vartojimo jų liekamoji koncentracija plazmoje ir poveikis išlieka kelias valandas. Be to, veikimo trukmė reikšmingai kinta infuzijos metu. Todėl pagrįsta barbitūratus klasifikuoti tik pagal cheminio anglies atomų pakeitimo barbitūro rūgštyje pobūdį. Oksibarbitūratai (heksobarbitalis, metoheksitalis, fenobarbitalis, pentobarbitalis, sekobarbitalis) išlaiko deguonies atomą antrojo anglies atomo padėtyje. Tiobarbitūratuose (natrio tiopentalyje, tiamilalyje) šis atomas pakeistas sieros atomu.

Barbitūratų poveikis ir aktyvumas labai priklauso nuo jų struktūros. Pavyzdžiui, grandinės išsišakojimo laipsnis 2 ir 5 anglies atomų pozicijose barbitūrato žiede lemia migdomojo poveikio stiprumą ir trukmę. Štai kodėl tiamilalas ir sekobarbitalis yra stipresni ir veikia ilgiau nei natrio tiopentalis. Antrojo anglies atomo pakeitimas sieros atomu (sierinimas) padidina riebalų tirpumą, todėl barbitūratai tampa stipriu migdomuoju vaistu, pasižyminčiu greita poveikio pradžia ir trumpesne veikimo trukme (natrio tiopentalis). Metilo grupė prie azoto atomo lemia trumpą vaisto veikimo trukmę (metoheksitalis), tačiau padidina sužadinimo reakcijų tikimybę. Fenilo grupės buvimas 5 atomo padėtyje padidina prieštraukulinį aktyvumą (fenobarbitalis).

Dauguma barbitūratų turi stereoizomerus dėl sukimosi aplink 5-ąjį anglies atomą. Turėdami tokį patį gebėjimą prasiskverbti į centrinę nervų sistemą ir panašią farmakokinetiką, natrio tiopentalio, tiamilalio, pentobarbitalio ir sekobarbitalio 1-izomerai yra beveik 2 kartus stipresni už d-izomerus. Metoheksitalis turi 4 stereoizomerus. Beta-1 izomeras yra 4–5 kartus stipresnis už α-1 izomerą. Tačiau beta izomeras lemia per didelį motorinį aktyvumą. Todėl visi barbitūratai susidaro kaip raceminiai mišiniai.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barbitūratai: vieta terapijoje

Šiuo metu barbitūratai daugiausia naudojami anestezijai sukelti. Heksobarbitalis ir metoheksitalis paprastai skiriami kaip 1% tirpalas, o natrio tiopentalis – kaip 1–2,5% tirpalas. Sąmonės praradimas, pagrįstas klinikiniais ir EEG požymiais, neatspindi anestezijos gylio ir gali būti lydimas hiperrefleksijos. Todėl trauminės manipuliacijos, įskaitant trachėjos intubaciją, turėtų būti atliekamos papildomai vartojant kitus vaistus (opioidus). Methoheksitalio privalumas yra greitesnis sąmonės atsigavimas po jo vartojimo, o tai svarbu ambulatorinėms sąlygoms. Tačiau jis dažniau nei natrio tiopentalis sukelia mioklonusą, žagsėjimą ir kitus susijaudinimo požymius.

Barbitūratai dabar retai naudojami kaip anestezijos palaikymo komponentas. Tai lemia šalutinis poveikis ir netinkama farmakokinetika. Jie gali būti naudojami kaip monoanestetikas kardioversijoje ir elektrokonvulsinėje terapijoje. Atsiradus BD, barbitūratų, kaip premedikacijos priemonių, vartojimas buvo smarkiai apribotas.

Intensyviosios terapijos skyriuje (ITS) barbitūratai vartojami traukuliams išvengti ir palengvinti, intrakranijiniam slėgiui mažinti neurochirurginiams pacientams ir rečiau kaip raminamieji vaistai. Barbitūratų vartojimas sedacijai pasiekti nepateisinamas esant skausmui. Kai kuriais atvejais barbitūratai vartojami psichomotoriniam sujaudinimui malšinti.

Eksperimentai su gyvūnais parodė, kad didelės barbitūratų dozės sumažina vidutinį arterinį kraujospūdį, MC ir PM02. Methohexitalis turi mažesnį poveikį metabolizmui ir kraujagyslių susiaurėjimui nei natrio tiopentalis, be to, veikia trumpiau. Sukurdami smegenų arterijos okliuziją, barbitūratai sumažina infarkto zoną, tačiau nėra naudingi insulto ar širdies sustojimo atveju.

Žmonėms 30–40 mg/kg kūno svorio natrio tiopentalo dozė užtikrino apsaugą širdies vožtuvų operacijos metu, esant normoterminei dirbtinei kraujotakai (AK). Natrio tiopentalo apsauga – tai silpnai perfuzuotos smegenų sritys pacientams, kuriems padidėjęs AKS dėl miego arterijos endarterektomijos ir krūtinės ląstos aortos aneurizmos. Tačiau tokios didelės barbitūratų dozės sukelia sunkią sisteminę hipotenziją, reikalauja didesnės inotropinės paramos ir yra lydimos ilgo pabudimo periodo.

Barbitūratų gebėjimas pagerinti smegenų išgyvenamumą po bendrosios išemijos ir hipoksijos dėl kaukolės traumos ar kraujotakos sustojimo nebuvo patvirtintas.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Veikimo mechanizmas ir farmakologinis poveikis

CNS slopinimo mechanizmas intraveniniais anestetikais nėra iki galo aiškus. Remiantis šiuolaikinėmis koncepcijomis, nėra universalaus mechanizmo, tinkančio visiems bendriesiems anestetikams. Lipidų ir baltymų teorijas pakeitė jonų kanalų ir neuromediatorių teorija. Kaip žinoma, centrinė nervų sistema veikia esant sistemų, kurios aktyvuoja ir slopina nervinių impulsų laidumą, pusiausvyrai. GABA laikomas pagrindiniu slopinančiu neuromediatoriumi žinduolių centrinėje nervų sistemoje. Pagrindinė jo veikimo vieta yra GABA receptorius – heterooligomerinis glikoproteinų kompleksas, susidedantis iš mažiausiai 5 vietų, sujungtų aplink vadinamuosius chlorido kanalus. GABA receptoriaus aktyvacija padidina chlorido jonų patekimą į ląstelę, sukelia membranos hiperpoliarizaciją ir sumažina posinapsinio neurono atsaką į sužadinančius neuromediatorius. Be GABA receptoriaus, komplekse yra benzodiazepinų, barbitūratų, steroidų, pikrotoksino ir kitų prisijungimo vietų. Į veną leidžiami anestetikai gali skirtingai sąveikauti su skirtingomis GABA receptorių komplekso vietomis.

Barbitūratai, pirma, sumažina GABA disociacijos greitį nuo aktyvuoto receptoriaus, taip pailgindami jonų kanalo atsidarymą. Antra, šiek tiek didesnėmis koncentracijomis jie, imituodami GABA net ir jam nesant, tiesiogiai aktyvuoja chlorido kanalus. Skirtingai nuo BD, barbitūratai nėra tokie selektyvūs savo veikimu, jie gali slopinti sužadinamųjų neurotransmiterių aktyvumą, įskaitant ir už sinapsių ribų. Tai gali paaiškinti jų gebėjimą sukelti chirurginę anestezijos stadiją. Jie selektyviai slopina impulsų laidumą simpatinės nervų sistemos ganglijose, o tai, pavyzdžiui, lydi kraujospūdžio sumažėjimą.

Barbitūratų poveikis centrinei nervų sistemai

Barbitūratai turi nuo dozės priklausomą raminamąjį, migdomąjį ir prieštraukulinį poveikį.

Priklausomai nuo dozės, barbitūratai sukelia sedaciją, miegą, o perdozavus – chirurginę anestezijos stadiją ir komą. Raminamųjų-migdomųjų ir prieštraukulinių poveikių intensyvumas skirtingiems barbitūratams skiriasi. Pagal santykinį poveikio centrinei nervų sistemai ir klajoklio nervų sistemai stiprumą, jie išsidėstę tokia tvarka: metoheksitalis > tiamilalas > natrio tiopentalis > heksobarbitalis. Be to, lygiavertėmis dozėmis metoheksitalis yra maždaug 2,5 karto stipresnis nei natrio tiopentalis, o jo poveikis yra 2 kartus trumpesnis. Kitų barbitūratų poveikis yra silpnesnis.

Subanestezinėmis dozėmis barbitūratai gali sukelti padidėjusį jautrumą skausmui – hiperalgeziją, kurią lydi ašarojimas, tachipnėja, tachikardija, hipertenzija ir sujaudinimas. Tuo remiantis barbitūratai netgi buvo laikomi antianalgetikais, tačiau vėliau tai nebuvo patvirtinta.

Barbitūratų antikonvulsinės savybės daugiausia paaiškinamos postsinapsiniu GABA aktyvavimu, membranos laidumo pokyčiais chlorido jonams ir glutaminerginių bei cholinerginių sužadinimų antagonizmu. Be to, galima presinapsinė kalcio jonų patekimo į nervų galūnes blokacija ir siųstuvo išsiskyrimo sumažėjimas. Barbitūratai skirtingai veikia konvulsinį aktyvumą. Taigi, natrio tiopentalis ir fenobarbitalis gali greitai sustabdyti traukulius, kai kiti vaistai yra neveiksmingi. Methohexitalis gali sukelti traukulius, kai vartojamas didelėmis dozėmis ir ilgai infuzuojamas.

Barbitūratų sukelti elektroencefalografiniai pokyčiai priklauso nuo jų dozės ir skiriasi faze: nuo žemos įtampos greito aktyvumo įvedus mažas dozes, mišrių, didelės amplitudės ir žemo dažnio 5 ir 9 bangų gilesnės anestezijos metu iki slopinimo pliūpsnių ir plokščio EEG. Vaizdas po sąmonės praradimo panašus į fiziologinį miegą. Tačiau net ir esant tokiam EEG vaizdui, stiprus skausmo stimuliavimas gali sukelti pabudimą.

Barbitūratų poveikis sukeltiems potencialams turi savų ypatumų. Stebimi nuo dozės priklausomi somatosensorinių sukeltų potencialų (SSEP) ir klausos sukeltų potencialų (AEP) pokyčiai smegenyse. Tačiau net ir tada, kai izoelektrinė EEG atliekama vartojant natrio tiopentalį, SSEP komponentai yra prieinami registravimui. Natrio tiopentalas labiau sumažina motorinių sukeltų potencialų (MEP) amplitudę nei metoheksitalis. Bispektrinis indeksas (BIS) yra geras barbitūratų migdomojo poveikio kriterijus.

Barbitūratai laikomi smegenų apsauginiais vaistais. Visų pirma, fenobarbitalis ir natrio tiopentalis slopina elektrofiziologinius, biocheminius ir morfologinius pokyčius, atsirandančius dėl išemijos, pagerindami piramidinių ląstelių atsistatymą smegenyse. Ši apsauga gali būti susijusi su daugybe tiesioginių neuroprotekcinių ir netiesioginių poveikių:

• sumažėjęs smegenų metabolizmas didelės smegenų veiklos srityse;
• sužadinimo slopinimas inaktyvuojant azoto oksidą (NO), glutamato konvulsinio aktyvumo susilpnėjimas (išemijos metu K+ palieka neuronus per glutamato katijonų receptorių kanalus, o Na+ ir Ca2+ patenka į juos, sukeldami neuronų membranos potencialo disbalansą);
• sveikų smegenų sričių vazokonstrikcija ir kraujo nukreipimas į paveiktas vietas;
• intrakranijinio slėgio sumažinimas;
• padidėjęs smegenų perfuzijos slėgis (SSP);
• liposomų membranų stabilizavimas;
• mažinant laisvųjų radikalų gamybą.

Tačiau reikia nepamiršti, kad didelės barbitūratų dozės kartu su neigiamu hemodinaminiu poveikiu sustiprina imunosupresiją, o tai gali riboti jų klinikinį veiksmingumą. Natrio tiopentalas gali būti naudingas neurochirurginiams pacientams, kuriems padidėjęs AKS (sumažina MBF ir deguonies suvartojimą smegenyse – PM02), užsikimšus intrakranijinėms kraujagyslėms, t. y. esant židininei išemijai.

Barbitūratų poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai

Vaistų poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai priklauso nuo vartojimo būdo, o leidžiant į veną – nuo vartojamos dozės, taip pat nuo pradinio cirkuliuojančio kraujo tūrio (KKT), širdies ir kraujagyslių bei autonominės nervų sistemos būklės. Normovolemiškiems pacientams po indukcinės dozės suleidimo trumpalaikis kraujospūdžio sumažėjimas 10–20 %, o kompensacinis širdies susitraukimų dažnio padidėjimas yra 15–20 k/min. Pagrindinė priežastis – periferinė venų išsiplėtimas, atsirandantis dėl pailgųjų smegenų vazomotorinio centro slopinimo ir simpatinės stimuliacijos iš centrinės nervų sistemos sumažėjimo. Talpinių kraujagyslių išsiplėtimas ir veninio grįžimo sumažėjimas sumažina širdies išstūmimą (ŠM) ir kraujospūdį. Miokardo susitraukimų skaičius sumažėja mažiau nei vartojant inhaliacinius anestetikus, bet labiau nei vartojant kitus intraveninius anestetikus. Galimi mechanizmai yra poveikis transmembraninei kalcio srovei ir azoto oksido įsisavinimui. Vartojant metoheksitalį, barorefleksas šiek tiek pasikeičia, o širdies susitraukimų dažnis padidėja dėl hipotenzijos labiau nei vartojant natrio tiopentalį. Dėl padažnėjusio širdies ritmo padidėja miokardo deguonies suvartojimas. OPSS paprastai nekinta. Nesant hipoksemijos ir hiperkapnijos, ritmo sutrikimų nepastebėta. Didesnės dozės tiesiogiai veikia miokardą. Sumažėja miokardo jautrumas katecholaminams. Retais atvejais gali sustoti širdis.

Barbitūratai sutraukia smegenų kraujagysles, mažindami KKM ir IKSM. AKS sumažėja mažiau nei intrakranijinis slėgis, todėl smegenų perfuzija reikšmingai nekinta (KRS paprastai netgi padidėja). Tai ypač svarbu pacientams, kurių IKSM padidėjęs.

PM02 laipsnis taip pat priklauso nuo dozės ir atspindi neuronų, bet ne metabolinio, deguonies poreikio sumažėjimą. Laktato, piruvato, fosfokreatino, adenozino trifosfato (ATP) ir gliukozės koncentracijos reikšmingai nekinta. Tikrasis smegenų metabolinio deguonies poreikio sumažėjimas pasiekiamas tik sukuriant hipotermiją.

Įvedus barbitūratų indukcijos metu, akispūdis sumažėja maždaug 40 %. Todėl jų vartojimas yra saugus atliekant visas oftalmologines intervencijas. Vartojant suksametonį, akispūdis grįžta į pradinį lygį arba net jį viršija.

Barbitūratai mažina bazinį metabolizmo greitį, todėl dėl kraujagyslių išsiplėtimo prarandama šiluma. Kūno temperatūros sumažėjimą ir termoreguliacijos sutrikimą gali lydėti pooperacinis drebulys.

Barbitūratų poveikis kvėpavimo sistemai

Vaistų poveikis priklauso nuo dozės, vartojimo greičio ir premedikacijos kokybės. Kaip ir kiti anestetikai, barbitūratai sumažina kvėpavimo centro jautrumą natūraliems jo aktyvumo stimuliatoriams – CO₂ ir O₂. Dėl šios centrinės depresijos sumažėja kvėpavimo gylis ir dažnis (KV) iki apnėjos. Ventiliacijos parametrų normalizavimas vyksta greičiau nei kvėpavimo centro reakcijos į hiperkapniją ir hipoksemiją atsistatymas. Kosulys, žagsėjimas ir mioklonija apsunkina plaučių ventiliaciją.

Ryškus barbitūratų vagotoninis poveikis kai kuriais atvejais gali būti gleivių hipersekrecijos priežastis. Galimi laringospazmai ir bronchų spazmai. Šios komplikacijos dažniausiai atsiranda įrengiant kvėpavimo taką (intubacijos vamzdelį, gerklų kaukę) paviršinės anestezijos fone. Reikėtų pažymėti, kad sukeliant anesteziją barbitūratais, gerklų refleksai slopinami mažiau nei po lygiaverčių propofolio dozių įvedimo. Barbitūratai slopina tracheobronchinio medžio (TBT) mukociliarinio klirenso apsauginį mechanizmą.

[ 9 ], [ 10 ]

Poveikis virškinimo traktui, kepenims ir inkstams

Anestezijos sukėlimas barbitūratais reikšmingo poveikio sveikų pacientų kepenims ir virškinimo traktui neturi. Barbitūratai, didindami klajoklio nervo aktyvumą, padidina seilių ir gleivių išsiskyrimą virškinimo trakte. Heksobarbitalis slopina žarnyno motoriką. Vartojant tuščiu skrandžiu, pykinimas ir vėmimas pasitaiko retai.

Mažindami sisteminį kraujospūdį, barbitūratai gali sumažinti inkstų kraujotaką, glomerulų filtraciją ir kanalėlių sekreciją. Tinkama infuzinė terapija ir hipotenzijos korekcija apsaugo nuo kliniškai reikšmingo barbitūratų poveikio inkstams.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Poveikis endokrininei sistemai

Natrio tiopentalas sumažina kortizolio koncentraciją plazmoje. Tačiau, skirtingai nei etomidatas, jis neužkerta kelio antinksčių žievės stimuliacijai, kurią sukelia chirurginis stresas. Pacientams, sergantiems miksedema, padidėja jautrumas natrio tiopentalui.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Poveikis neuromuskuliniam perdavimui

Barbitūratai neveikia neuromuskulinės jungties ir nesukelia raumenų atsipalaidavimo. Didelėmis dozėmis jie sumažina neuromuskulinės sinapsės posinapsinės membranos jautrumą acetilcholino veikimui ir sumažina griaučių raumenų tonusą.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Tolerancija

Barbitūratai gali indukuoti kepenų mikrosominius fermentus, dalyvaujančius jų pačių metabolizme. Tokia savaiminė indukcija yra galimas mechanizmas tolerancijos jiems išsivystymui. Tačiau ūminė tolerancija barbitūratams yra greitesnė nei fermentų indukcija. Maksimaliai išreikšta tolerancija lemia šešis kartus didesnį vaistų poreikį. Tolerancija raminamajam barbitūratų poveikiui išsivysto greičiau ir yra ryškesnė nei antikonvulsiniam poveikiui.

Negalima atmesti kryžminės tolerancijos raminamiesiems-migdomiesiems vaistams. Į tai reikėtų atsižvelgti atsižvelgiant į žinomą piktnaudžiavimą šiais vaistais miestuose ir į keleto narkotikų priklausomybės paplitimą.

Farmakokinetika

Būdami silpnomis rūgštimis, barbitūratai labai greitai absorbuojami skrandyje ir plonojoje žarnoje. Natrio druskos absorbuojamos greičiau nei laisvosios rūgštys, tokios kaip barbitalis ir fenobarbitalis.

Barbamilas, heksobarbitalis, metoheksitalis ir natrio tiopentalis gali būti leidžiami į raumenis. Barbitalis taip pat gali būti leidžiamas į tiesiąją žarną klizmos pavidalu (pageidautina vaikams). Metoheksitalis, natrio tiopentalis ir heksobarbitalis taip pat gali būti leidžiami į tiesiąją žarną 5 % tirpalo pavidalu; veikimo pradžia yra lėtesnė.

Pagrindinis barbitūratų vartojimo būdas yra intraveninis. Vaistų prasiskverbimo per kraujo ir smegenų barjerą (HEB) greitis ir išsamumas priklauso nuo jų fizikinių ir cheminių savybių. Vaistai, kurių molekulės yra mažesnės, geriau tirpsta lipiduose ir mažiau jungiasi prie plazmos baltymų, pasižymi didesniu prasiskverbimo gebėjimu.

Barbitūratų tirpumas lipiduose beveik visiškai priklauso nuo nejonizuotos (nedisocijuotos) vaisto dalies tirpumo lipiduose. Disociacijos laipsnis priklauso nuo jų gebėjimo sudaryti jonus vandeninėje terpėje ir nuo šios terpės pH. Barbitūratai yra silpnos rūgštys, kurių disociacijos konstanta (pKa) yra šiek tiek didesnė nei 7. Tai reiškia, kad esant fiziologiniam kraujo pH, maždaug pusė vaisto yra nejonizuotoje būsenoje. Acidozės atveju silpnų rūgščių gebėjimas disociuotis sumažėja, o tai reiškia, kad padidėja nejonizuota vaisto forma, t. y. forma, kuria vaistas gali prasiskverbti pro kraujo ir kraujagyslių barjerą ir sukelti anestezinį poveikį. Tačiau ne visas nejonizuotas vaistas prasiskverbia į CNS. Tam tikra jo dalis jungiasi su plazmos baltymais; šis kompleksas dėl savo didelio dydžio praranda gebėjimą prasiskverbti pro audinių barjerus. Taigi, disociacijos sumažėjimas ir tuo pačiu metu padidėjęs prisijungimas prie plazmos baltymų yra vienas kitam priešingi procesai.

Dėl sieros atomo buvimo tiobarbitūratai stipriau jungiasi prie baltymų nei oksibarbitūratai. Būklės, dėl kurių sumažėja vaistų jungimasis prie baltymų (kepenų cirozė, uremija, naujagimiams), gali padidinti jautrumą barbitūratams.

Barbitūratų pasiskirstymą lemia jų tirpumas riebaluose ir kraujotaka audiniuose. Tiobarbitūratai ir metoheksitalis lengvai tirpsta riebaluose, todėl jų poveikis centrinei nervų sistemai prasideda labai greitai – maždaug per vieną dilbio ir smegenų kraujotakos ciklą. Per trumpą laiką vaistų koncentracija kraujyje ir smegenyse susibalansuoja, po to vyksta tolesnis intensyvus jų persiskirstymas į kitus audinius (Vdss – pasiskirstymo tūris pusiausvyros būsenoje), o tai lemia vaistų koncentracijos centrinėje nervų sistemoje sumažėjimą ir greitą poveikio nutraukimą po vienkartinės dozės. Kadangi esant hipovolemijai, kraujo tiekimas į smegenis sumažėja ne tiek, kiek į raumenis ir riebalinį audinį, barbitūratų koncentracija centrinėje kameroje (kraujo plazmoje, smegenyse) padidėja, o tai lemia didesnį smegenų ir širdies bei kraujagyslių sistemos slopinimo laipsnį.

Tiopentalio natrio druska ir kiti barbitūratai gerai kaupiasi riebaliniame audinyje, tačiau šis procesas vystosi lėtai dėl prastos riebalinio audinio perfuzijos. Pakartotinai vartojant arba ilgai infuzuojant, raumenų ir riebaliniai audiniai daugiausia prisotinami vaisto, todėl jų grįžimas į kraują yra atidėtas. Vaisto poveikio pabaiga priklauso nuo lėto vaisto absorbcijos riebaliniame audinyje proceso ir jo klirenso. Dėl to žymiai pailgėja pusinės eliminacijos laikas, t. y. laikas, reikalingas vaisto koncentracijai plazmoje sumažinti perpus. Didelės riebalų sankaupos padeda pailginti barbitūratų poveikį.

Kadangi barbitūratai yra silpnos rūgštys, acidozės metu padidės jų nejonizuota frakcija, kuri labiau tirpsta lipiduose nei jonizuota frakcija, todėl greičiau prasiskverbia pro hematoencefalinį barjerą. Taigi, acidozė sustiprina, o alkalozė sumažina barbitūratų poveikį. Tačiau kvėpavimo takų kraujo pH pokyčiai, skirtingai nei metaboliniai pokyčiai, nėra lydimi tokių reikšmingų jonizacijos laipsnio ir vaistų gebėjimo prasiskverbti pro hematoencefalinį barjerą pokyčių.

Oksibarbitūratai metabolizuojami tik hepatocitų endoplazminiame tinkle, o tiobarbitūratai tam tikru mastu metabolizuojami už kepenų ribų (tikriausiai inkstuose ir CNS). Barbitūratų šoninės grandinės oksiduojasi ties 5-uoju anglies atomu. Susidarę alkoholiai, rūgštys ir ketonai paprastai yra neaktyvūs. Oksidacija vyksta daug lėčiau nei persiskirstymas audiniuose.

Oksiduojant šoninę grandinę ties C5, desulfurizuojant C2 padėtį ir hidrolizuojant barbitūrato žiedą, natrio tiopentalis metabolizuojamas į hidroksitiopentalį ir nestabilius karboksirūgšties darinius. Vartojant dideles dozes, gali įvykti desulfurizacija ir susidaryti pentobarbitalis. Natrio tiopentalio metabolizmo greitis po vienkartinės dozės yra 12–16 % per valandą.

Methoheksitalis metabolizuojamas demetilinimo ir oksidacijos būdu. Dėl mažesnio tirpumo lipiduose ir didesnio prieinamumo metabolizmui jis skyla greičiau nei natrio tiopentalis. Šoninės grandinės oksidacijos metu susidaro neaktyvus hidrometoheksitalis. Abiejų vaistų jungimasis su baltymais yra gana reikšmingas, tačiau natrio tiopentalis klirensas yra mažesnis dėl mažesnio kepenų ekstrakcijos laipsnio. Kadangi T1/2p yra tiesiogiai proporcingas pasiskirstymo tūriui ir atvirkščiai proporcingas klirensui, T1/2(3 skirtumas tarp natrio tiopentalio ir metoheksitalio yra susijęs su jų eliminacijos greičiu. Nepaisant trigubo klirenso skirtumo, pagrindinis veiksnys, lemiantis kiekvieno vaisto indukcinės dozės poveikio pabaigą, yra persiskirstymo procesas. Mažiau nei 10 % šių barbitūratų lieka smegenyse praėjus 30 minučių po vartojimo. Maždaug po 15 minučių jų koncentracija raumenyse susibalansuoja, o po 30 minučių jų kiekis riebaliniame audinyje toliau didėja, pasiekdamas maksimumą po 2,5 valandos. Visiškas psichomotorinių funkcijų atsistatymas priklauso nuo medžiagų apykaitos greičio ir įvyksta greičiau po metoheksitalio vartojimo nei natrio tiopentalio. Be to, metoheksitalio kepenų klirensas, palyginti su natrio tiopentaliu, labiau priklauso nuo sisteminės ir kepenų kraujotakos. Heksobarbitalio farmakokinetika yra artima natrio tiopentalio farmakokinetikai.

Barbitūratų klirensą kepenyse gali paveikti kepenų funkcijos sutrikimas dėl ligos ar amžiaus, mikrosominių fermentų aktyvumo slopinimas, bet ne kepenų kraujotaka. Išorinių veiksnių, pvz., rūkančiųjų ir miesto gyventojų, sukeltas mikrosominis fermentas, gali padidinti barbitūratų poreikį.

Barbitūratai (išskyrus fenobarbitalį) išsiskiria nepakitę nedideliais kiekiais (ne daugiau kaip 1 %). Vandenyje tirpūs metabolitų gliukuronidai daugiausia išsiskiria per inkstus glomerulų filtracijos būdu. Taigi, inkstų funkcijos sutrikimas reikšmingai neįtakoja barbitūratų eliminacijos. Nepaisant to, kad pasiskirstymo tūris su amžiumi nekinta, vyresnio amžiaus ir senyvo amžiaus žmonėms natrio tiopentalio perėjimo iš centrinio į periferinį sektorių greitis yra lėtesnis (apie 30 %), palyginti su jaunesniais suaugusiaisiais. Šis tarpsektorinio klirenso sulėtėjimas sukuria didesnę vaisto koncentraciją plazmoje ir smegenyse, todėl vyresnio amžiaus žmonėms anestezinis poveikis yra ryškesnis.

Sąmoningumui sukelti reikalinga barbitūrato koncentracija plazmoje su amžiumi nekinta. Vaikų organizme natrio tiopentalio jungimasis su baltymais ir pasiskirstymo tūris nesiskiria nuo suaugusiųjų, tačiau T1/2 yra trumpesnis dėl greitesnio kepenų klirenso. Todėl kūdikiai ir vaikai sąmonės atsigauna greičiau. Nėštumo metu T1/2 padidėja dėl geresnio jungimosi su baltymais. T1/2 pailgėja nutukusiems pacientams dėl didesnio pasiskirstymo į riebalų perteklių.

Kontraindikacijos

Barbitūratai draudžiami esant individualiam netoleravimui, organinėms kepenų ir inkstų ligoms, lydimoms su sunkiu nepakankamumu, ir šeiminei porfirijai (įskaitant latentinę porfiriją). Jų negalima vartoti šoko, kolapso ar sunkaus kraujotakos nepakankamumo atvejais.

[ 28 ], [ 29 ]

Barbitūratų priklausomybė ir nutraukimo sindromas

Ilgalaikis bet kokių raminamųjų-migdomųjų vaistų vartojimas gali sukelti fizinę priklausomybę. Sindromo sunkumas priklausys nuo vartojamos dozės ir konkretaus vaisto eliminacijos greičio.

Fizinė priklausomybė nuo barbitūratų yra glaudžiai susijusi su tolerancija jiems.

Barbitūratų vartojimo nutraukimo sindromas primena alkoholio vartojimo nutraukimą (nerimas, tremoras, raumenų trūkčiojimas, pykinimas, vėmimas ir kt.). Šiuo atveju traukuliai pasireiškia gana vėlai. Nutraukimo simptomus galima palengvinti skiriant trumpo veikimo barbitūratą, klonidiną, propranololį. Nutraukimo sindromo sunkumas priklauso nuo eliminacijos greičio. Taigi, lėtai eliminuojami barbitūratai turės uždelstą ir lengvesnį nutraukimo sindromo klinikinį vaizdą. Tačiau staigus net ir mažų fenobarbitalio dozių vartojimo nutraukimas gydant epilepsiją gali sukelti didelius traukulius.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Toleravimas ir šalutinis poveikis

Barbitūratai paprastai yra gerai toleruojami. Barbitūratų šalutinio poveikio ir toksiškumo pasireiškimas daugiausia susijęs su jų perdozavimu ir koncentruotų tirpalų vartojimu. Dažniausias barbitūratų šalutinis poveikis yra nuo dozės priklausomas kraujotakos ir kvėpavimo slopinimas, taip pat pradinis centrinės nervų sistemos sužadinimas indukcijos metu – paradoksalus poveikis. Rečiau pasitaiko skausmas vartojimo metu ir anafilaksinės reakcijos.

Paradoksinis barbitūratų poveikis išsivysto slopinant centrinės nervų sistemos slopinamąjį poveikį ir pasireiškia lengvu sužadinimu – raumenų hipertonusu, tremoru ar trūkčiojimu, taip pat kosuliu ir žagsėjimu. Šių simptomų sunkumas vartojant metoheksitalį yra didesnis nei vartojant natrio tiopentalį, ypač jei pirmojo dozė viršija 1,5 mg/kg. Sužadinimas pašalinamas gilinant anesteziją. Be to, sužadinimo poveikis sumažinamas iš anksto suleidus atropino ar opioidų ir sustiprėja po premedikacijos skopolaminu ar fenotiazinais.

Barbitūratų perdozavimas pasireiškia didėjančiais sąmonės slopinimo simptomais iki komos ir lydimas kraujotakos bei kvėpavimo slopinimo. Barbitūratai neturi specifinių farmakologinių antagonistų perdozavimui gydyti. Naloksonas ir jo analogai nepašalina jų poveikio. Analeptikai (bemegridas, etimizolis) buvo naudojami kaip priešnuodis barbitūratams, tačiau vėliau nustatyta, kad jų sukelto nepageidaujamo poveikio tikimybė viršija jų naudingumą. Visų pirma, be „pažadinimo“ poveikio ir kvėpavimo centro stimuliavimo, bemegridas stimuliuoja vazomotorinį centrą ir pasižymi traukulius sukeliančiu aktyvumu. Etimizolis mažiau stimuliuoja hemodinamiką, neturi traukulius sukeliančio aktyvumo, tačiau neturi „pažadinimo“ aktyvumo ir netgi sustiprina anestetikų poveikį.

Alerginės reakcijos į oksibarbitūratus yra retos ir gali pasireikšti niežuliu ir trumpalaikiu dilgėlinės formos bėrimu viršutinėje krūtinės dalyje, kakle ir veide. Po indukcinės tiobarbitūratų injekcijos alerginės reakcijos yra dažnesnės ir apima dilgėlinę, veido edemą, bronchų spazmą ir šoką. Be anafilaksinių reakcijų, pasireiškia ir anafilaktoidinės reakcijos, nors ir rečiau. Skirtingai nuo oksibarbitūratų, natrio tiopentalis ir ypač tiamilalas sukelia nuo dozės priklausomą histamino išsiskyrimą (iki 20 %), tačiau tai retai turi klinikinę reikšmę. Daugeliu atvejų pacientai jau yra sirgę alergija.

Sunkios alerginės reakcijos į barbitūratus yra retos (1 iš 30 000 pacientų), tačiau susijusios su dideliu mirtingumu. Todėl gydymas turi būti intensyvus ir apimti epinefriną (1 ml, praskiesto santykiu 1:10 000), skysčių infuziją ir teofiliną bronchų spazmui palengvinti.

Įdomu tai, kad maždaug trečdalis abiejų lyčių suaugusių pacientų (ypač jaunesnių) praneša apie svogūno ar česnako kvapą ir skonį, kai suleidžiama natrio tiopentalio. Barbitūratai paprastai yra neskausmingi, kai suleidžiami į dideles dilbio venas. Tačiau, suleidus į mažas plaštakos nugarėlės ar riešo venas, skausmo dažnis vartojant metoheksitalį yra maždaug dvigubai didesnis nei vartojant natrio tiopentalį. Venų trombozės rizika yra didesnė vartojant koncentruotus tirpalus.

Ypač svarbus yra netyčinio barbitūratų suleidimo į arteriją arba po oda klausimas. Jei į arteriją arba po oda suleidžiamas 1 % oksibarbitūratų tirpalas, gali pasireikšti vidutinio sunkumo vietinis diskomfortas be nepageidaujamų pasekmių. Tačiau jei ekstravazališkai suleidžiama labiau koncentruotų tirpalų arba tiobarbitūratų, gali pasireikšti skausmas, patinimas ir audinių paraudimas injekcijos vietoje bei išplitusi nekrozė. Šių simptomų sunkumas priklauso nuo koncentracijos ir bendro suleisto vaisto kiekio. Neteisingas koncentruotų tiobarbitūratų tirpalų suleidimas į arteriją sukelia stiprų arterijų spazmą. Tai iš karto lydi stiprus deginantis skausmas nuo injekcijos vietos iki pirštų, kuris gali trukti valandas, taip pat išblyškimas. Anestezijos metu gali pasireikšti dėmėta cianozė ir galūnės patamsėjimas. Vėliau gali pasireikšti hiperestezija, patinimas ir ribotas judrumas. Minėtos apraiškos apibūdina cheminį endarteritą, kurio pažeidimo gylis siekia nuo endotelio iki raumeninio sluoksnio.

Sunkiausiais atvejais išsivysto trombozė, galūnės gangrena, nervų pažeidimas. Norint sustabdyti kraujagyslių spazmą ir praskiesti barbitūratą, į arteriją suleidžiama papaverino (40–80 mg 10–20 ml fiziologinio tirpalo) arba 5–10 ml 1 % lidokaino tirpalo. Spazmą taip pat gali sumažinti simpatinė blokada (žvaigždinio mazgo arba peties rezginio). Periferinio pulso buvimas neatmeta trombozės išsivystymo. Trombozės prevencijai gali padėti heparino ir GCS intraarterinis vartojimas, o vėliau jų sisteminis vartojimas.

Ilgai vartojant barbitūratus, padidėja kepenų mikrosominių fermentų kiekis. Tai aiškiai matyti skiriant palaikomąsias dozes ir labiausiai pasireiškia vartojant fenobarbitalį. Taip pat stimuliuojami mitochondrijų fermentai. Dėl 5-aminolevulinato sintetazės aktyvacijos pagreitėja porfirino ir hemo susidarymas, o tai gali pabloginti protarpinės ar šeiminės porfirijos eigą.

Barbitūratai, ypač didelėmis dozėmis, slopina neutrofilų funkciją (chemotaksį, fagocitozę ir kt.). Dėl to susilpnėja nespecifinis ląstelinis imunitetas ir apsauginis antibakterinis mechanizmas.

Duomenų apie barbitūratų kancerogeninį ar mutageninį poveikį nėra. Neigiamo poveikio reprodukcinei funkcijai nenustatyta.

Sąveika

CNS slopinimo laipsnis vartojant barbitūratus didėja kartu vartojant kitus slopinančius vaistus, tokius kaip etanolis, antihistamininiai vaistai, MAO inhibitoriai, izoniazidas ir kt. Kartu vartojant teofiliną, sumažėja natrio tiopentalo poveikio gylis ir trukmė.

Priešingai, ilgai vartojant, barbitūratai sukelia kepenų mikrosominių fermentų indukciją ir veikia vaistų, metabolizuojamų dalyvaujant citochromo P450 sistemai, kinetiką. Taigi, jie pagreitina halotano, geriamųjų antikoaguliantų, fenitoino, digoksino, vaistų, kurių sudėtyje yra propilenglikolio, kortikosteroidų, vitamino K, tulžies rūgščių metabolizmą, tačiau sulėtina triciklių antidepresantų biotransformaciją.

Palankūs deriniai

Barbitūratai paprastai naudojami anestezijai sukelti. Anestezijai palaikyti gali būti naudojami bet kokie kiti intraveniniai ir (arba) inhaliaciniai anestetikai. Barbitūratai, vartojami kartu su BD arba opioidais, sumažina kiekvieno vaisto poreikį atskirai. Jie taip pat gerai dera su raumenis atpalaiduojančiais vaistais.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Deriniai, kuriems reikia ypatingo dėmesio

Kartu vartojant kitus anestetikus ir opioidus su barbitūratais indukcijai, padidėja kraujotakos slopinimo laipsnis ir apnėjos tikimybė. Į tai reikia atsižvelgti nusilpusiems, išsekusiems pacientams, senyvo amžiaus pacientams, sergantiems hipovolemija ir gretutinėmis širdies ir kraujagyslių ligomis. Propranololio veikimas žymiai sustiprina barbitūratų hemodinaminį poveikį. Radiokontrastiniai vaistai ir sulfonamidai, išstumdami barbitūratus iš jų ryšio su plazmos baltymais, padidina laisvos vaistų frakcijos dalį, sustiprindami jų poveikį.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Nepageidaujami deriniai

Barbitūratų vartoti kartu su vaistais, kurie turi panašų poveikį hemodinamikai (pvz., propofoliu), netinka. Natrio tiopentalio negalima maišyti su kitų vaistų rūgštiniais tirpalais, nes tai gali sukelti nuosėdų susidarymą (pvz., su suksametoniu, atropinu, ketaminu, jodidais).

Įspėjimai

Kaip ir visų kitų anestetikų, barbitūratų neturėtų naudoti asmenys, neturintys galimybės palaikyti dirbtinės plaučių ventiliacijos ir valdyti širdies bei kraujagyslių sistemos pokyčių. Dirbant su barbitūratais, reikia atsižvelgti į šiuos veiksnius:

• pacientų amžius. Senyvo amžiaus ir senyvo amžiaus pacientai yra jautresni barbitūratams dėl lėtesnio tarpsektorinio persiskirstymo. Be to, vyresnio amžiaus žmonėms dažniau pasireiškia paradoksalios sužadinimo reakcijos, vartojant barbitūratus. Vaikams atsigavimas po didelių ar pakartotinių natrio tiopentalio dozių gali būti greitesnis nei suaugusiesiems. Kūdikiams iki vienerių metų atsigavimas po metoheksitalio vartojimo yra greitesnis nei po natrio tiopentalio;
• Intervencijos trukmė. Taikant pakartotinius skyrimus arba ilgalaikę infuziją, reikia atsižvelgti į visų barbitūratų, įskaitant metoheksitalį, bendrą poveikį;
• gretutinės širdies ir kraujagyslių ligos. Barbitūratus reikia vartoti atsargiai pacientams, kuriems nepageidautinas širdies susitraukimų dažnio padidėjimas ar išankstinio krūvio sumažėjimas (pvz., esant hipovolemijai, konstrikciniam perikarditui, širdies tamponadai, vožtuvų stenozei, staziniam širdies nepakankamumui, miokardo išemijai, blokadoms, pradinei simpatikotionijai). Pacientams, sergantiems arterine hipertenzija, hipotenzija yra ryškesnė nei normotenziniams pacientams, nepriklausomai nuo pagrindinės terapijos. Sumažėjus barorefleksui, vartojant beta adrenoblokatorius arba centrinio poveikio antihipertenzinius vaistus, poveikis bus ryškesnis. Indukcinės dozės vartojimo greičio mažinimas situacijos neoptimizuoja. Heksobarbitalis stimuliuoja klajoklio nervą, todėl jį vartojant patartina profilaktiškai skirti M-anticholinerginių vaistų;
• gretutinės kvėpavimo takų ligos. Natrio tiopentalis ir metoheksitalis laikomi saugiais pacientams, sergantiems bronchine astma, nors, skirtingai nei ketaminas, jie nesukelia bronchų išsiplėtimo. Tačiau barbitūratus pacientams, sergantiems bronchine astma ir lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL), reikia vartoti atsargiai;
• gretutinės kepenų ligos. Barbitūratai daugiausia metabolizuojami kepenyse, todėl jų nerekomenduojama vartoti esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui. Natrio tiopentalas taip pat gali sumažinti kepenų kraujotaką. Hipoproteinemija, esant kepenų ligoms, padidina nesurištos frakcijos dalį ir sustiprina vaisto poveikį. Todėl pacientams, sergantiems kepenų ciroze, barbitūratus reikia skirti lėčiau, 25–50 % mažesnėmis dozėmis. Pacientams, sergantiems kepenų nepakankamumu, poveikio trukmė gali būti ilgesnė;
• Gretutinės inkstų ligos. Hipoalbuminemija, esant uremijai, yra mažesnio prisijungimo prie baltymų ir didesnio jautrumo vaistams priežastis. Gretutinės inkstų ligos turi įtakos heksametonio eliminacijai;
• Skausmo malšinimas gimdymo metu, poveikis vaisiui. Natrio tiopentalas nekeičia nėščiosios gimdos tonuso. Barbitūratai prasiskverbia pro placentos barjerą, o jų poveikis vaisiui priklauso nuo dozės. Cezario pjūvio metu suleidus 6 mg/kg dozę, natrio tiopentalas neturi žalingo poveikio vaisiui. Tačiau esant 8 mg/kg dozei, vaisiaus aktyvumas yra slopinamas. Ribotas barbitūratų patekimas į vaisiaus smegenis paaiškinamas jų greitu pasiskirstymu motinos organizme, placentos kraujotaka, vaisiaus kepenų klirensu, taip pat vaistų praskiedimu vaisiaus kraujyje. Natrio tiopentalo vartojimas laikomas saugiu vaisiui, jei jis pašalinamas per 10 minučių po suleidimo. Naujagimių organizme natrio tiopentalo pusinės eliminacijos laikas (T1/2) po suleidimo motinai cezario pjūvio metu svyruoja nuo 11 iki 43 valandų. Vartojant natrio tiopentalį, naujagimių centrinės nervų sistemos funkcija slopinama mažiau nei suleidus midazolamo, bet daugiau nei vartojant ketaminą. Natrio tiopentalio pasiskirstymo tūris kinta jau 7–13 nėštumo savaitę, ir nepaisant padidėjusio pasiskirstymo tūrio, barbitūratų poreikis nėščioms moterims sumažėja maždaug 20 %. Žindyvėms barbitūratus vartoti reikia atsargiai;
• Intrakranijinė patologija. Barbitūratai plačiai naudojami neurochirurgijoje ir neuroanesteziologijoje dėl jų teigiamo poveikio MC, CPP, PMOa, ICP ir prieštraukuliniam aktyvumui. Methohexital negalima vartoti pacientams, sergantiems epilepsija;
• ambulatorinė anestezija. Po vienkartinės metoheksitalio dozės pabudimas įvyksta greičiau nei po natrio tiopentalio vartojimo. Nepaisant to, psichofiziologinių tyrimų ir EEG atkūrimas vartojant metoheksitalį yra lėtesnis nei vartojant natrio tiopentalį. Tuo remiantis rekomenduojama pacientams susilaikyti nuo vairavimo 24 valandas po bendrosios anestezijos.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]