Barbitūratai

Barbitūratai yra barbitūrinės rūgšties dariniai. Nuo pat jų įkūrimo ir praktikos pradžios 1903 m. Jie plačiai vartojami visame pasaulyje kaip mieguistuvės ir prieštraukuliniai preparatai. Anesteziologijos praktikoje jie vartojami ilgiau nei visi kiti intraveniniai anestetikai.

Pastaraisiais metais jie užleido kelias dešimtmečius dominuojančias hipnozės priemones. Šiuo metu anestezijai naudojamų barbitūratų sąrašas ribojamas natrio natrio tiopentanu, metoheksitaliu ir heksobarbitaliu. Nuo 1934 m. Iki propofolio įvedimo nuo 1934 m. Tiofentalio natris buvo hipnozinis standartas anestezijai sukelti. Kaip premedikacijos priemonę, galima vartoti fenobarbitalį (žr. III skyrių), kuris skiriamas per burną.

Barbitūratų klasifikavimas pagal veikimo trukmę nėra visiškai teisingas, nes net ir po to, kai buvo naudojamas ultragarsuoto poveikio LS, jo likutinė plazmos koncentracija ir poveikis trunka keletą valandų. Be to, veikimo trukmė labai skiriasi su infuzijos metodu. Todėl barbitūratų pasidalijimas yra pagrįstas tik anglies atomų cheminiu pakeitimu barbitūrinės rūgštyje. Oksibarbituratai (heksobarbitalis, metoheksitalas, fenobarbitalis, pentobarbitalis, sekobarbitalis) išlaiko deguonies atomą 2-anglies atomo padėtyje. Tiobarbituratuose (natrio tiopentalas, tiamilas) šis atomas yra pakeistas sieros atomu.

Barbitūratų poveikis ir aktyvumas daugiausia priklauso nuo jų struktūros. Pavyzdžiui, grandinės išsibarstymo laipsnis 2-ojo ir 5-ojo anglies atomų pozicijose barbitūriniame žiede lemia hipnotizmo efekto stiprumą ir trukmę. Štai kodėl tiamilinė ir sekobarbitalio koncentracija yra stipresnė negu tiopentalio natris ir trunka ilgiau. Pakeisti 2. Anglies atomas pagal sieros atomo (sierinimo) padidina riebaluose tirpių ir todėl, daro stiprių barbituratu migdomųjų su greitai pradžios ir trumpesnį veikimo trukmę (tiopentalas). Metilo grupė azoto atomais nustato trumpą vaisto (metoheksitalio) veikimo trukmę, tačiau sukelia didesnę sužadinimo reakcijų tikimybę. Fenilo grupės buvimas 5-ojo atomo padėtyje padidina antikonvulsinį aktyvumą (fenobarbitalis).

Dauguma barbitūratų turi stereoizomerus dėl sukimosi aplink 5-ojo anglies atomo. Tuo pačiu sugebėjimą prasiskverbti pro CNS ir farmakokinetika yra panaši 1-izomerai natrio tiopentalis, tiamilala, pentobarbitalio ir Sekobarbitalis beveik 2 kartus didesni, negu buvo D-izomeras. Methoheksitalyje yra 4 stereoizomerai. Beta-1 izomeras yra 4-5 karto stipresnis nei izomeras a-1. Bet beta izomeras lemia pernelyg didelę variklio aktyvumą. Todėl visi barbitūratai yra raceminių mišinių pavidalu.

[1], [2], [3]

Barbituratai: vieta terapijoje

Šiuo metu barbitūratai daugiausia naudojami anestezijai sukelti. Paprastai heksobarbitalis ir methoheksitalas yra vartojami 1% tirpalo pavidalu, natrio tiopentalas - 1-2,5% tirpalas. Sąmoningumo praradimas klinikiniais ir EEG požymiais neatspindi anestezijos gylis ir gali būti kartu su hiperrefleksija. Todėl trauminių veiksmų, įskaitant tracheos intubaciją, atlikimas turėtų būti atliekamas papildomai naudojant kitus vaistus (opioidus). Metoheksitalo pranašumas yra greitesnis sąmonės atstatymas po jo įvedimo, kuris yra svarbus ambulatorinėms ligoms. Tačiau dažniau nei tiopentalio natris sukelia mioklonus, žagses ir kitus susierzinimo požymius.

Kaip anestezijos palaikymo komponentas, dabar barbitūratai yra retai naudojami. Tai lemia šalutinis poveikis ir netinkama farmakokinetika. Jie gali būti naudojami kaip monoanestetinis kardioversija ir elektrokonvulsinis gydymas. BP pradžioje barbituratų kaip premedikacijos priemonės buvo labai ribotos.

Intensyviosios terapijos skyriuje (ITS), barbitūrato naudojamas siekiant užkirsti kelią ir gydyti traukuliai, sumažinti intrakranijinis slėgis neurochirurginių pacientų ir mažiau kaip raminamieji. Naudojant barbitūratus, norint pasiekti raminamąjį poveikį, negalima pateisinti skausmo. Kai kuriais atvejais barbituratai naudojami siekiant suimti psichomotorinį susijaudinimą.

Eksperimentuose dėl gyvūnų nustatė, kad didelės dozės barbitūratų sąlygoti vidutinis kraujo spaudimas mažinimo, MC ir PM02 metoheksitalio turi minimalų poveikį metabolizmo ir kraujagyslių susiaurėjimo nei tiopentalas, ir taip pat veikia daugiau trumpai. Sukuriant smegenų arterijos užliejimą, barbituratai sumažina infarkto plotą, bet neveikia dėl insulto ar širdies sustojimo.

Žmonėms natrio tiopentalas, esant 30-40 mg / kg kūno svorio dozei, užtikrino apsaugą širdies vožtuvų veikloje normoterminės dirbtinės kraujo (IC) sąlygomis. Tiofentalio natris apsaugo silpnai perfuzines smegenų sritis pacientams, sergantiems padidėjusia ICP, esant karotinės endarterektomijos ir krūtinės aortos aneurizmui. Tačiau tokios didelės barbitūratų dozės sukelia ryškią sisteminę hipotenziją, reikalauja didesnės inotropinės dozės ir kartu yra ilgas bėstymo laikas.

Barbituratų gebėjimas pagerinti smegenų išgyvenimą po bendros izemijos ir hipoksijos dėl kaukolės traumos ar kraujo apytakos sustabdymo nėra patvirtinta.

[4], [5], [6], [7], [8],

Veikimo mechanizmas ir farmakologinis poveikis

CNS narkotikų slopinimo intraveninės anestezijos mechanizmas nėra visiškai aiškus. Remiantis šiuolaikinėmis koncepcijomis, nėra visuotinio mechanizmo visiems bendriniams anestetikams. Jonų kanalų ir neuromediatorių teorija pakeitė lipidų, baltymų teorijas. Kaip žinote, centrinės nervų sistemos funkcionavimas atsiranda sistemose, kurios aktyvina ir slopina nervinių impulsų laidumą. Pagrindinis žinduolių centrinės nervų sistemos slopinantis neurotransmiteris yra GABA. Pagrindinė jo veikimo vieta yra GABA receptorius, kuris yra hetero-oligomerinis glikoproteinų kompleksas, susidedantis iš bent 5 vietų, sujungtų aplink vadinamuosius chlorido kanalus. GABA receptoriaus aktyvacija sukelia didesnį chlorido jonų įleidimą į ląstelę, membranos hiperpoliarizaciją ir postsynaptinio neurono reakciją į sužadinimo neurotransmiterius. Be GABA receptorių komplekso yra benzodiazepino, barbiturato, steroido, pikrotoksino ir kitų rišamųjų vietų. Anestezijos in / in gali skirtingai sąveikauti su skirtingomis GABA receptorių komplekso vietomis.

Pirmiausia, barbitūratai mažina GABA disociacijos greitį iš aktyvinto receptoriaus, taip prailgdamos jonų kanalo atidarymą. Antra, kai kuriose didelėse koncentracijose jie imituoja GABA net ir nesant, tiesiogiai suaktyvinant chloridinius kanalus. Skirtingai nuo duomenų bazės, barbitūratai nėra tokie selektyvūs savo veikloje, jie gali užkirsti kelią sužadinimo neurotransmiterių aktyvumui, t.y. Už sinapsių ribų. Tai gali paaiškinti jų gebėjimą sukelti chirurginį anestezijos etapą. Jie selektyviai slopina impulsus simpatinės nervų sistemos gangliuose, kurie, pavyzdžiui, yra susiję su kraujo spaudimo mažėjimu.

Barbituratų poveikis centrinei nervų sistemai

Barbitūratai turi nuo dozės priklausomą raminamąjį, hipnotizuojantį, taip pat prieštraukulinį poveikį.

Atsižvelgiant į dozę, barbituratai sukelia sedaciją, miegą ir perdozavimo atvejus - chirurginį anestezijos etapą ir kam. Įvairiuose barbituratuose raminamojo, hipnotizuojančio ir prieštraukulinio poveikio sunkumas nėra tas pats. Remiantis santykine centrinės nervų sistemos ir blauzdos nervų sistemos įtaka, jos yra išdėstytos tokia tvarka: metoheksitalas> tiamilas> natrio tiopentalis> heksobarbitalis. Ekvivalentinėmis dozėmis meteoheksitalas yra apie 2,5 karto stipresnis nei natrio teopentalas ir jo poveikis yra 2 kartus trumpesnis. Likusių barbitūratų poveikis yra silpnesnis.

Sub-anestetikų dozių barbitūratų gali sukelti padidėjęs jautrumas skausmui - hiperalgezijos, prie kurios pridėtas ašarojimas, padažnėjusiu kvėpavimu, tachikardija, hipertenzija, sujaudinimą. Tuo remiantis, barbitūratai net laikomi anti-analgetikais, kurie nebuvo patvirtinti ateityje.

Prieškonvulsinius savybės barbitūratų pirmiausia dėl to, aktyvavimo posinapsinius GABA, kuri priklauso nuo membranos į chlorido jonų bei antagonistinis poveikis glutaminerge ir cholinerginės sužadinimo laidumo pakitimus. Be to, galima presineaptiškai užkirsti kelią kalcio jonams patekti į nervų galus ir sumažinti siųstuvo išsiskyrimą. Barbitūratai turi skirtingą poveikį konvulsiniam aktyvumui. Taigi, tiopentano natris ir fenobarbitalis gali greitai sulaikyti priepuolius, kai kiti vaistai yra neveiksmingi. Metoheksitalas gali sukelti traukulių, kai skiriamos didžiosios dozės ir ilgalaikė infuzija.

Elektroencefalografinių pokyčius, kuriuos sukelia barbitūratų, priklausomai nuo jų dozavimo ir fazės skirtis nuo žemos įtampos greitai veiklos po administravimo mažomis dozėmis, mišrių, aukštos amplitudės ir žemo dažnio 5- ir 9-bangų į įdubą paūmėjimus į anestezijos ir slopinimo plokščio EEG. Paveikslėlis po sąmonės praradimo yra kaip fiziologinė svajonė. Bet net ir su tokiu EEG paveikslu, intensyvus skausmo stimuliavimas gali sukelti pabudimą.

Barbituratų poveikis iškeltam potencialui turi savybių. Iš somatosensorinio sukeliamo potencialo (SSVP) ir galvos smegenų audinių sukelto potencialo (SVP) priklauso priklausomas nuo dozės pokytis. Tačiau net ir tuo atveju, kai izoelektrinė EEG pasiekiama natrio tiopentano įvedimo fone, SSEP komponentai gali būti registruojami. Tiopentalio natris sumažina motorinių sukeliamų potencialų amplitudę (MAP) didesniu mastu negu metoheksitalio. Bispekrantinis indeksas (BIS) yra geras barbituratų hipnotizuojamo poveikio kriterijus.

Barbituratai laikomi vaistais, kurie apsaugo smegenis. Visų pirma, fenobarbitalis ir tiofentalio natris slopina elektrofiziologinius, biocheminius ir morfologinius pokyčius, atsiradusius dėl išemijos, gerinant smegenų piramidinių ląstelių atsigavimą. Tokia apsauga gali būti dėl tam tikro tiesioginio neuroprotektyvinio ir tarpinio poveikio:

• smegenų metabolizmo sumažėjimas srityse, turinčiose didelį smegenų aktyvumą;
• slopinimas sužadinimo inaktyvuojant azoto oksido (NO), silpnėjančio glutamatas traukuliai veikla (išemijos per katijoninių glutamato receptoriaus kanalų neuronų K + link ir taip pat yra Na + ir Ca2 +, sukelia neuroninio membranos potencialo pusiausvyros);
• sveikų smegenų sričių kraujagyslių susitraukimas ir aplenkiant kraują aplinkoje;
• sumažėjęs intrakranijinis slėgis;
• padidėjęs smegenų perfuzijos slėgis (CPD);
• liposomų membranų stabilizavimas;
• laisvųjų radikalų gamybos mažėjimas.

Tačiau reikia nepamiršti, kad didelės barbituratų dozės kartu su jų neigiamu hemodinaminiu poveikiu padidina imunosupresiją, dėl kurios gali sumažėti jų klinikinis veiksmingumas. Tiopentalas gali būti naudinga neurochirurginių pacientams, sergantiems padidėjęs kaukolės vidaus slėgis (MK ir sumažina deguonies suvartojimą smegenų - PM02), su okliuzijos intrakranijinių laivų, t.y. Su fokalinės išemijos.

Barbituratų poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai

Širdies ir kraujagyslių poveikis PM yra apibrėžta režimą administravimo ir / per įpurškimo priklauso nuo naudojamos dozės, taip pat į pradinę kraujo tūrio (CBV), ir širdies ir kraujagyslių autonominės nervų sistemos būklę. Norvevelio pacientams po įvedimo indukcinės dozės yra laikinas kraujo spaudimo sumažėjimas 10-20%, kompensuojantis širdies ritmo padidėjimas 15-20 / min. Pagrindinė priežastis yra periferinė venodilatatsiya, kuri yra slopinama vazomotorinių centre pailgųjų rezultatas ir sumažinti simpatinės stimuliaciją centrinę nervų sistemą. Talpojančių indų išsilydymas, sumažinantis venų spaudimą, sukelia širdies išėjimo (CB) ir kraujospūdžio sumažėjimą. Miokardo kontraktiškumas yra mažesnis nei naudojant inhaliacinius anestetikus, bet daugiau nei naudojant kitus intraveninius anestetikus. Galimi mechanizmai yra poveikis kalcio perimetrinei srovei ir azoto monoksido surinkimui. Barorefleksas nežymiai pasikeičia, o širdies susitraukimų dažnis padidėja dėl padidėjusios hipotenzijos metoheksitalo vartojimo metu negu natrio tiopentalas. Širdies susitraukimų dažnis padidina miokardo vartojimą. OPSS paprastai nepasikeičia. Jei nėra hipoksemijos ir hiperkarbijos, ritmo sutrikimų nepastebėta. Didesnės dozės turi tiesioginį poveikį miokardui. Miokardo jautrumas katecholaminams mažėja. Retais atvejais gali atsirasti širdies sustojimas.

Barbitūratai susiaurina smegenų kraujagysles, mažina MC ir ICP. BP mažėja mažiau nei intrakranijinis slėgis, taigi smegenų perfuzija labai nesikeičia (CPD paprastai netgi didėja). Tai ypač svarbu pacientams, kuriems yra padidėjęs ICP.

PMO laipsnis taip pat priklauso nuo dozės ir atspindi neuronų, bet ne medžiagų apykaitos, deguonies poreikio sumažėjimą. Laktato, piruvato, fosfokreatino, adenozintrifosfato (ATP), gliukozės koncentracijos labai nesikeičia. Tikrasis deguonies smegenų medžiagų apykaitos poreikių sumažėjimas yra pasiekiamas tik sukuriant hipotermiją.

Įvedus barbituratus indukcijos metu, akispūdis sumažėja apie 40%. Dėl to jų naudojimas yra saugus visoms oftalmologinėms intervencijoms. Suksametonio naudojimas grąžina akispūdį į pradinį lygį arba netgi jį viršija.

Barbitūratai mažina bazinį metabolizmą, sukelia šilumos praradimą dėl vazodilatacijos. Kūno temperatūros sumažėjimas ir termoreguliacijos pažeidimas gali būti susiję su pooperaciniu drebuliu.

Barbituratų poveikis kvėpavimo sistemai

Vaistų poveikis priklauso nuo dozės, vartojimo dažnio ir premedikacijos kokybės. Kaip ir kiti anestetikai, barbitūratai mažina kvėpavimo centro jautrumą natūraliems jo veikimo stimuliatoriams - CO2 ir O2. Dėl šios centrinės depresijos, kvėpavimo gylis ir dažnis (BH) sumažėja iki apnėjos. Ventiliacijos parametrų normalizavimas vyksta greičiau nei kvėpavimo centro atsakas į hiperkapniją ir hipoksemiją. Kosulys, žagsėjimas ir mioklonus apsunkina plaučių ventiliaciją.

Dėl ryškių vagotoninių barbitūratų poveikio daugeliu atvejų gali būti gipso peraugimas. Galimi laryngospasmas ir bronchų spazmas. Paprastai šios komplikacijos atsiranda, kai yra nustatyta kvėpavimo takų (intubacijos mėgintuvėlis, gerklų kaukė) paviršiaus anestezijos fone. Reikia pažymėti, kad, kai barbitūratai yra indukuojami, gerklų refleksai yra slopinami mažesne nei ekvivalentiška propofolio dozė. Barbituratai slopina tracheobronchialo (TBD) mukocitinio valymo apsauginį mechanizmą.

[9], [10]

Poveikis virškinimo traktui, kepenims ir inkstams

Anestezijos indukcija su barbituratais neturi didelės įtakos sveikų pacientų kepenų ir virškinamojo trakto funkcijai. Barbitūratai, didinant blauzdos nervo aktyvumą, padidina seilių ir gleivių sekreciją virškinimo trakte. Heckobarbitalas slopina žarnyno variacinę veiklą. Naudojant tuščią skrandį, pykinimas ir vėmimas pasireiškia retai.

Dėl sumažėjusio sisteminio arterinio slėgio, barbituratai gali sumažinti inkstų kraujotaką, glomerulų filtraciją ir kanalų sekreciją. Pakankamas infuzijos gydymas ir hipotenzijos koregavimas kliudo kliniškai reikšmingo barbituratų poveikio inkstams.

[11], [12], [13], [14], [15]

Poveikis endokrininei reakcijai

Tiofentalio natris sumažina kortizolio koncentraciją plazmoje. Tačiau, skirtingai nuo etomidatų, tai neužkerta kelio adrenokortikominiam stimuliavimui dėl veikimo streso. Miksedema sergantiems pacientams nustatomas padidėjęs jautrumas natrio tiopentaliui.

[16], [17], [18], [19], [20],

Poveikis neuromuskuliniam pernešimui

Barbitūratai neturi įtakos nervų ir raumens jungtims ir nesukelia raumenų atsipalaidavimo. Didelėse dozėse jos sumažina neuromuskulinės sinapsės sinapsinės membranos jautrumą acetilcholino veikimui ir sumažina skeleto raumenų tonusą.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Tolerancija

Barbitūratai gali sukelti mikrosominius kepenų fermentus, dalyvaujančius jų metabolizme. Toks savęs indukcija yra galimas jų tolerancijos ugdymo mechanizmas. Tačiau ūminis toleravimas barbitūratams per laiką viršija fermentų indukcijos vystymąsi. Tolerancija, išreikšta kuo didesniu mastu, sukelia šešis kartus didesnį narkotikų poreikį. Barbituratų raminamojo poveikio tolerancija pasireiškia greičiau ir ryškiau nei prieštraukuliacija.

Kryžminis toleravimas nuo raminamųjų-hipnotizuojamų vaistų neatmeta. Reikėtų atsižvelgti į tai, kad šie narkotikai piktnaudžiauja daugeliu miestų ir daugelio narkotikų vartojimo paplitimas.

Farmakokinetika

Kaip silpnosios rūgštys, barbitūratai greitai absorbuojami skrandyje ir plonojoje žarnoje. Tokiu atveju natrio druskos absorbuojamos greičiau nei laisvos rūgštys, tokios kaip barbitolis ir fenobarbitalis.

Barbamilą, heksobarbitalį, methoheksitalą ir natrio tiopentalą galima įšvirkšti į raumenis. Barbital taip pat vartojamas rektaliniu būdu kliniškai (geriau vaikams). Metheheksitalio, natrio tiopentano ir heksobarbitalio taip pat galima vartoti rektaliniu būdu 5% tirpalo pavidalu; veiksmas yra lėtesnis.

Pagrindinis barbitūratų vartojimo būdas yra IV. Vaisto skverbimosi greitis ir išsamumas per kraujo ir smegenų barjerą (GEB) yra nustatomi pagal jų fizines ir chemines savybes. LS, turintis mažesnę molekulę, didesnį tirpumą riebaluose ir mažesnį ryšį su plazmos baltymais, turi didesnę skvarbą.

Barbitūratų riebalų tirpumas beveik visiškai nustatomas tirpdant riebalus nejonizuotoje (nedisociuojančioje) vaisto dalyje. Disociacijos laipsnis priklauso nuo jų sugebėjimo formuoti jonus vandeninėje terpėje ir šios terpės pH. Barbitūratai yra silpnos rūgštys, kurių disociacijos konstanta (pKa) yra šiek tiek didesnė už 7. Tai reiškia, kad esant fiziologiniam kraujo pH vertei, maždaug pusė vaisto yra nejonizuotoje būsenoje. Padidėjus acidozei mažėja silpnų rūgščių išskyrimo galimybė, o tai reiškia padidėjusią nejonizuotą vaisto formą, t. Y. Forma, kuria vaistas gali prasiskverbti per BBB ir sukelti anestezijos efektą. Tačiau ne visi nejonizuoti vaistai patenka į CNS. Tam tikra jo dalis rišasi su plazmos baltymais, todėl šis kompleksas dėl savo didelių dydžių praranda gebėjimą pereiti per audinių barjerus. Taigi, disociacijos sumažėjimas ir kartu padidėjęs prisijungimas prie plazmos baltymų yra neproduktyvūs procesai.

Dėl sieros atomo buvimo, tiobarbituratai labiau jungiasi prie baltymų nei oksibarbituratai. Sąlygos, dėl kurių sumažėja vaistų jungimasis su baltymų (kepenų ciroze, uremija, naujagimiams), gali padidinti jautrumą barbitūratams.

Barbituratų pasiskirstymas priklauso nuo jų tirpumo riebaluose ir kraujo tėkmės audiniuose. Tiobarbituraty ir metoheksitalio yra lengvai tirpus riebaluose, todėl jų poveikį centrinei nervų sistemai prasideda labai greitai - per maždaug vieną cirkuliacijos kontūro dilbio-smegenų. Per trumpą laiko periodas yra atsverti nuo narkotikų koncentraciją kraujyje ir smegenų, ir tada atlikti tolesnių intensyvių perskirstymo į kitus audinius (Vdss - pasiskirstymo tūris esant pastoviai), kuri nustato kovos su narkotikais koncentracijos sumažinimą centrinės nervų sistemos ir greitą nutraukimo poveikio po to, kai vienkartinė piliulė. Dėl to, kad kraujo tiekimas į smegenis yra sumažintas hipovolemija yra ne taip sunku, kaip raumenų ir riebaliniame audinyje, kad barbitūratų centrinėje kameroje (plazma, smegenų) koncentracija padidinama, kuri apibrėžia didelį laipsnį galvos smegenų ir širdies ir kraujagyslių depresija.

Natrio tiopentalis ir kiti barbituratai gerai kaupiasi riebaliniame audinyje, tačiau šis procesas lėtai vystosi dėl blogos riebalinio audinio perfuzijos. Su pakartotomis injekcijomis ar pailgėjusia infuzija, raumenys ir riebaliniai audiniai daugiausia yra prisotinami vaistais, o jų grįžimas į kraują yra atidėtas. Vaisto nutraukimas priklauso nuo lėto riebalinio audinio LS absorbcijos ir jo klirenso. Dėl šios priežasties pusinės eliminacijos periodas gerokai padidėja, t. Y. Laikas, reikalingas vaistų koncentracijai plazmoje mažinti perpus. Dėl didelių riebalų susidarymo prisidedama prie barbitūratų poveikio pailgėjimo.

Dėl to, kad barbitūratai yra silpnos rūgštys, acidozė padidina jų nejonizuotą frakciją, kuri yra daugiau tirpus riebaluose nei jonizuota, todėl greičiau patenka į PVM. Taigi, acidozė didėja, o alkalozė sumažina barbituratų poveikio sunkumą. Tačiau kvėpavimo pasikeitimai kraujyje, skirtingai nuo medžiagų apykaitos, nėra susiję su tokiais reikšmingais jonizacijos laipsnio pokyčiais ir vaistų sugebėjimu įsiskverbti į BBB.

Metabolizmas oksibarbituratov atsiranda tik Endoplazminis tinklas hepatocitų ir tiobarbituraty metabolizuojami kažkiek ne kepenyse (tikriausiai inkstuose, centrinė nervų sistema). Barbitūratai oksiduoja šonines grandines 5-ojo anglies atomo padėtyje. Paprastai susidarantys alkoholiai, rūgštys ir ketonai yra neaktyvūs. Oksidacija vyksta daug lėčiau nei persiskirstymas audiniuose.

Oksiduojant šoninės grandinės C5 atomo S-, C2 ir pozicijos desulfiratsii hidrolizinis žiedo atidarymo barbitūro tiopentalas metabolizuojamas į gidroksitiopentala ir lakių karboksirūgščių. Naudojant dideles dozes, nusierinimo procesas gali tęstis iki pentobarbitalio susidarymo. Tiogentalio natrio metabolizmo dažnis po vienkartinės injekcijos yra 12-16% per valandą.

Metoheksitalio metabolizuojama demethylation ir oksidacija. Ji suyra greičiau tiopentalas dėl savo mažesnio tirpumo lipidų ir didesnio prieinamumo apykaitą. Šoninės grandinės oksidacijoje susidaro neaktyvus hidrometoksilatas. Baltymais abiejų vaistų, o didelis, tačiau natrio klirensas tiopentalio mažiau, nes mažiau kepenų gavyba. Dėl to, kad T1 / 2p tiesiogiai proporcingas apimties paskirstymas ir atvirkščiai proporcingas klirenso T1 / 2 (3 tarp tiopentalas ir metogeksitalom, susijusio su eliminacijos greičiui. Skirtumas Nepaisant trigubas skirtumo Klirenso, pagrindinis veiksnys uždarymo poveikis indukcinės dozės kiekvienos iš PM yra perskirstymas procesas. Po 30 min po vaisto į smegenis yra mažiau nei 10% barbitūratų. Po to, kai apie 15 min išlyginimas įvyksta jų koncentraciją raumenyse, per 30 minučių, riebaliniame sluoksnyje turinio su toliau didėja, pasiekdamas didžiausią po 2,5 val. Visiškas pasveikimas psichomotorinių funkcijų lemia medžiagų apykaitos norma ir įvyksta greičiau pavartojus metoheksitalio nei tiopentalio natrio. Be to, kepenų klirensas metoheksitalio, tiopentalio, palyginti su natrio, yra labiau priklausomi nuo sisteminio ir kepenų kraujotaka. Heksobarbitalio farmakokinetika yra artima natrio tiopentalo farmakokinetikai.

Dėl barbituratų kepenų klirenso gali pasireikšti kepenų funkcijos sutrikimai dėl ligų ar amžiaus, mikrosominių fermentų aktyvumo slopinimas, bet ne kepenų kraujotaka. Mokslo fermentų indukcija išorinių veiksnių, pvz., Rūkalių, didelių miestų gyventojų, įtaka gali padidinti barbitūratų poreikius.

Barbitūratai (išskyrus fenobarbitalį) nedideliame kiekyje (ne daugiau kaip 1%) išlieka nepakitę. Vandenyje tirpių metabolitų gliukuronidų išsiskiria daugiausia inkstai glomerulų filtravimu. Taigi, inkstų disfunkcija reikšmingai nekeičia barbitūratų pašalinimo. Nors pasiskirstymo tūris yra nepasikeitė su amžiumi, vyresnio amžiaus žmonių ir senyvo amžiaus natrio tiopentalio pereinamojo greičiu nuo centrinės periferinės sektoriuje sulėtėjo (apie 30%), lyginant su jaunesniaisiais. Dėl šio tarpsektorinio klirenso sulėtėjimo plazmoje ir smegenyse susidaro didelė narkotikų koncentracija, todėl vyresnio amžiaus žmonėms tai daro ryškesnį anestezinį poveikį.

Barbiturato koncentracija plazmoje, būtina sąmoningumui išstumti, nesikeičia su amžiumi. Vaikams sujungimas su baltymu ir natrio tiopentalio tūrio pasiskirstymas nesiskiria nuo suaugusiųjų, tačiau dėl greičiausio kepenų klirenso T1 / 2 yra trumpesnis. Todėl kūdikių ir vaikų sąmonės atkūrimas yra greitesnis. Nėštumo metu T1 / 2 padidėja dėl geresnio prisijungimo prie baltymų. Dėl didesnio pasiskirstymo riebalų pertekliaus susikaupimui T1 / 2 yra pailgintas nutukusių pacientų.

Kontraindikacijos

Barbitūratai yra draudžiami dėl individualios netoleravimo, su organinėmis kepenų ir inkstų ligomis, kartu su sunkiu nepakankamumu, su šeimos porfirija (įskaitant latentines). Jie negali būti naudojami sukrėtimams, žlugimui, sunkiam kraujotakos nepakankamumui.

[28], [29]

Priklauso nuo barbituratų ir nutraukimo sindromo

Ilgalaikis bet kokių raminamųjų-hipnotizuotų vaistų vartojimas gali sukelti fizinę priklausomybę. Sindromo sunkumas priklausys nuo dozės ir konkretaus vaisto eliminavimo greičio.

Fizinė priklausomybė nuo barbitūratų yra glaudžiai susijusi su jų tolerancija.

Barbituratų pašalinimas primena alkoholį (nerimas, drebulys, raumenų pakilimas, pykinimas, vėmimas ir kt.). Šiuo atveju spazmai yra gana vėlyva manifestacija. Susilpninti nutraukimo simptomus gali būti trumpalaikio veikimo barbiturato, klonidino, propranololio paskyrimas. Atšaukimo sindromo sunkumas priklauso nuo eliminacijos greičio. Taigi, lėto eliminavimo metu barbituratai turės uždelstą ir lengvesnį klinikinį atšakojimo sindromo vaizdą. Vis dėlto, netgi mažas fenobarbitalio dozių nutraukimas epilepsijos gydymui gali sukelti didesnes priepuolius.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Tolerancija ir šalutinis poveikis

Barbitūratai paprastai yra gerai toleruojami. Barbituratų šalutinis poveikis ir toksiškumas pasireiškia daugiausia dėl jų perdozavimo ir koncentruotų tirpalų įvedimo. Dažniausias barbituratų šalutinis poveikis yra nuo dozės priklausanti kraujotakos ir kvėpavimo slopinimas, o pirminis CNS sužadinimas indukcijos metu yra paradoksalus poveikis. Mažiau skausmas pasireiškia vartojant injekcijas ir atsiradus anafilaksinėms reakcijoms.

Paradoksali poveikis barbitūratų vystosi slopinančio CNS poveikio slopinimas pasireiškia sužadinimo šviesą raumenų drebulio Hipertonija, arba spazmai forma, taip pat kosulys ir žagsulys. Šių simptomų sunkumas metoheksitalyje yra didesnis negu natrio tiopentalas, ypač jei pirmoji dozė viršija 1,5 mg / kg. Sužadinimas pašalinamas gilinant anesteziją. Be to, stimuliuojantis poveikis yra sumažinamas išankstiniu atropinu arba opioidų vartojimu ir padidėja po premedikacijos su scopolaminu ar fenotiazinais.

Perdozavimas su barbituratais pasireiškia augant sąmonės depresijos simptomams iki komos, kartu su kraujotakos ir kvėpavimo depresija. Barbituratai neturi specifinių farmakologinių antagonistų gydant perdozavimą. Naloksonas ir jo analogai nepašalina jų poveikio. Kaip priešnuodis barbituratai vartojo analeptikus (bemegridas, etizolis), tačiau vėliau buvo nustatyta, kad jų sukelto nepageidaujamo poveikio tikimybė viršija jų naudingumą. Visų pirma, be "kvėpavimo centro" "pabudimo" ir stimuliavimo, bemagridas stimuliuoja vasomotorinį centrą ir turi konvulsinį aktyvumą. Etimizolis mažesniu mastu stimuliuoja hemodinamiką, neturi konvulsinio aktyvumo, bet trūksta "pažadinančio" aktyvumo ir net padidina anestetikų poveikį.

Albercinės reakcijos, vartojant oksibarbituratus, yra retos ir gali būti išreikštos niežulys ir greitai praeinanti dilgėlinė bėrimas viršutinėje krūtinės, kaklo ir veido dalyje. Po indukcijos tiobarbituratais alerginės reakcijos dažniau pastebimos dilgėlinės, veido edemos, bronchų spazmų ir šoko forma. Be anafilaksinio, nors ir rečiau, yra anafilaktoidinių reakcijų. Skirtingai nuo oksibarbituratų, natrio tiopentalis ir ypač tiamilas sukelia histamino išskyrimą nuo dozės (20%), tačiau tai retai kliniškai svarbu. Daugeliu atvejų pacientai turi alerginę istoriją.

Sunkios alerginės reakcijos į barbituratus yra retos (1 iš 30 000 pacientų), bet kartu yra didelis mirtingumas. Todėl gydymas turėtų būti stiprus ir apimti epinefrino (1 ml praskiedimo 1: 10 000), skysčių infuziją, taip pat teofiliną, skirtą bronchų spazmai.

Įdomu tai, kad maždaug trečdalis abiejų lyčių suaugusių pacientų (ypač jaunų suaugusiųjų) praneša apie svogūninių ar česnakų kvapą ir skonį, kai vartojamas natrio tiopentalas. Paprastai barbitūratų įvedimas į dideles dilbio veną paprastai nėra skausmingas. Tačiau su riešo ar riešo įterpimu į mažas venas skausmo jutimo dažnis su metheheksilio injekcija yra maždaug dvigubai didesnis už natrio tiopentalo injekciją. Jei vartojate koncentruotus tirpalus, venų trombozė yra didesnė.

Labai svarbus klausimas dėl netyčinio barbitūratų įvedimo į arteriją ar po oda. Jei 1/3 oksibarbituratų tirpalo įšvirkščiama į arteriją ar po oda, vidinis diskomfortas gali pasireikšti be nepageidaujamų pasekmių. Tačiau, jei daugiau injekcinių tirpalų ar tiobarbituratų švirkščiama ekstravasaliai, gali pasireikšti audinių skausmas, patinimas ir paraudimas injekcijos vietoje ir plačiai paplitęs nekrozė. Šių simptomų sunkumas priklauso nuo vartojamų vaistų koncentracijos ir bendro kiekio. Klaidingas tiobarbituratų koncentruotų tirpalų intraarterinis įvedimas sukelia intensyvų arterinį spazmą. Tai iš karto lydi intensyvus degimo skausmas iš injekcijos vietos į pirštus, kuris gali išlikti valandas, taip pat blanšavimas. Anestezijos sąlygomis pastebima dėmėtoji cianozė ir galūnių tamsėjimas. Ateityje gali būti hiperestezija, edema ir judrumo apribojimas. Šios apraiškos apibūdina cheminį endarteritą, kurio gale yra žala nuo endotelio iki raumenų sluoksnio.

Sunkiausiais atvejais trombozė, galūnės gangrenija, nervų pažeidimas. Už reljefo gyslų mėšlungio gydymui ir barbitūratiniu praskiedimo Papaverinas suvartotos arterijos tikslu (40-80 mg per 10-20 ml fiziologiniu tirpalu) arba 5.10 ml 1% lidokaino. Sumažinti spazmą taip pat gali būti simpatinė blokada (žvaigždžių ganglionas arba brachialinis tinklas). Periferinio pulso buvimas neatmeta trombozės atsiradimo. Trombozės profilaktiką galima palengvinti intraarciu heparino, GCS, su sisteminiu vartojimu.

Ilgalaikis barbituratų vartojimas skatina kepenų mikrosominių fermentų kiekio padidėjimą. Tai aiškiai pasireiškia gydymo dozių paskyrimu ir yra labiausiai ryškus naudojant fenobarbitalį. Taip pat yra mitochondrijų fermentų stimuliavimas. Dėl 5-aminolevulinato sintazės aktyvacijos, paspartėja porfirino ir hemo susidarymas, o tai gali pagreitinti periferinės ar šeimos porfirijos eigą.

Barbitūratai, ypač didelėmis dozėmis, slopina neutrofilų funkciją (chemotaksiją, fagocitozę ir kt.). Tai veda prie nespecifinio ląstelinio imuniteto silpnėjimo ir apsauginio antibakterinio mechanizmo.

Duomenys apie barbituratų kancerogeninį, mutageninį poveikį nėra. Neigiamo poveikio reprodukcinei funkcijai nėra.

Sąveika

CNS depresijos mastu naudojant barbitūratų padidina sudėtinį vartojant kitus slopinančiais preparatais, pavyzdžiui, etanolyje, antihistamininių vaistų, MAO inhibitorių, izoniazido ir kt. Vartojant kartu su teofilino sumažina gylį ir trukmę natrio tiopentalis poveikio.

Priešingai, per ilgai vartojant barbitūratų sukelti indukciją kepenų mikrosomų fermentų ir paveikti narkotikų metabolizuojami dalyvaujant citochromo P450 sistemą kinetiką. Taigi, jie paspartins halotanas, geriamaisiais antikoaguliantais, fenitoinas, digoksinu, vaistų, kurių sudėtyje yra propilenglikolio, kortikosteroidų, vitamino K, tulžies rūgščių apykaitą, tačiau sulėtinti triciklių antidepresantų biotransformacijos.

Palankios kombinacijos

Paprastai barbitūratai yra naudojami sukelti anesteziją. Anestezijai palaikyti gali būti naudojami kiti intraveniniai ir (arba) inhaliaciniai anestetikai. Barbitūratai, vartojami kartu su BP arba opioidais, užtikrina abipusį kiekvieno vaisto poreikio mažinimą atskirai. Jie taip pat gerai dirba su raumenų relaksantais.

[36], [37], [38], [39]

Kombinacijos, kurioms reikia ypatingo dėmesio

Kartu su barbituratais, kitų indukcijos anestetikų ir opioidų naudojimas padidina kraujotakos depresijos laipsnį ir apnėjos tikimybę. Reikėtų atsižvelgti į susilpnėjusius, išseklius, pagyvenusius pacientus, hipovolemiją ir kartu širdies ir kraujagyslių ligas. Dėl barbituratų hemodinamikos labai padidėja propranololio poveikis. Rentgeno spinduliuotės kontrastiniai vaistai ir sulfonamidai, perkeliant barbitūratus nuo jungties su plazmos baltymais, padidina laisvosios frakcijos LS frakciją, padidina jų poveikį.

[40], [41], [42], [43]

Nepageidaujami deriniai

Barbituratų dalijimasis su vaistiniais preparatais, kurie turi panašų poveikį hemodinamikai (pvz., Su propofoliu), nėra tinkamas. Natrio tiopentalas neturėtų būti maišomas su rūgštiniais kitų vaistų tirpalais, nes tai gali nusėdti (pavyzdžiui, suksametoniumo, atropino, ketamino, jodidų).

Įspėjimai

Kaip ir visi kiti anestetikai, barbitūratus negali naudoti specialiai apmokyti asmenys, be ventiliatorių palaikymo ir širdies ir kraujagyslių pokyčių. Darbuodami su barbitūratais, reikia atsižvelgti į šiuos veiksnius:

• pacientų amžius. Senyvo amžiaus ir senyvo amžiaus pacientai yra jautresni barbitūratams dėl tarpsektorinio perskirstymo sulėtėjimo. Be to, vyresnio amžiaus žmonės dažnai turi paradoksalias sužadinimo reakcijas atsižvelgiant į barbitūratų naudojimą. Vaikams iš didelių ar kartotinių natrio tiopentano dozių vartojimas gali būti greitesnis nei suaugusiesiems. Kūdikiams iki vienerių metų, gydymas po methoheksitalo yra greitesnis nei po natrio tiopentano;
• intervencijos trukmė. Su pakartotomis injekcijomis ar pailgėjusia infuzija, reikia apsvarstyti visų barbituratų, įskaitant metheksitalą, kumuliacinį poveikį;
• kartu su širdies ir kraujagyslių ligomis. Barbitūratų turėtų būti naudojami atsargiai pacientams, kuriems nepageidaujamas širdies susitraukimų dažnio padidėjimas arba sumažėjimas išankstinio įtempimo (pvz, hipovolemija, suspaudžia perikarditas, širdies tamponada, vožtuvo stenozė, kongestinio širdies nepakankamumo, miokardo išemijai, blokados pradinis sympathicotonia). Pacientams, sergantiems arterinės hipertenzijos, hipotenzija yra didesnis, negu esant normaliam, nepriklausomai nuo pradinio gydymo. Kai baroreflex sumažinti pacientams, vartojantiems beta adrenoblokatorių ar centrinio poveikio antihipertenziniai vaistai, poveikis bus ryškesnis. Indukcinės dozės vartojimo greičio mažinimas neleidžia optimizuoti situacijos. Hexobarbital stimuliuoja Vagus nervų, todėl, kai naudojamas naudotis palankiomis profilaktinių M-priešcholinerginių;
• sutrikusios kvėpavimo sistemos ligos. Manoma, kad pacientams, sergantiems bronchine astma, tiopentano natris ir metoheksitalas yra saugūs, nors, skirtingai nuo ketamino, jie nesukelia bronchodilatacijos. Nepaisant to, pacientams, kuriems yra bronchų astma ir lėtinė obstrukcinė plaučių liga (LOPL), barbituratus reikia vartoti atsargiai;
• kartu su kepenų liga. Barbitūratai metabolizuojami daugiausia kepenyse, todėl nerekomenduojama vartoti su sunkia disfunkcija. Tiofentalio natrio druska taip pat gali sumažinti kepenų kraujotaką. Hipoproteinemija dėl kepenų ligų sukelia nesusijusią frakciją ir sustiprintą vaistų poveikį. Todėl pacientams, turintiems kepenų cirozę, barbituratus reikia vartoti lėčiau, mažinant dozes 25-50%. Pacientams, kurių kepenų nepakankamumas, jo poveikis gali būti ilgesnis;
• kartu su inkstų liga. Hipoalbuminemija prieš uremiją yra mažiau priklausomas nuo baltymų ir padidėja jautrumas vaistams. Kartu su inkstų liga serga heksametonio pašalinimas;
• vaiko gimdymas, vaisto poveikis vaisiui. Tiopentalio natris nepakeičia nėščiosios gimdos tonas. Barbituratai įsiskverbia į placentos barjerą, o jų poveikis vaisiui priklauso nuo dozės. Indikacinė dozė 6 mg / kg cezario pjūvyje natrio tiopentalas neturi neigiamo poveikio vaisiui. Tačiau 8 mg / kg dozėje yra depresija vaisiaus gyvybinei veiklai. Ribotas tiekimas barbitūratai vaisiaus smegenų dėl spartaus jų platinimą motinos kūno, placentos apyvartą, kepenų klirensas vaisiui, taip pat narkotikų auginimo vaisiaus kraujo. Natrio tiopentano naudojimas vaisiui yra laikomas saugiu, jei jis atsigaus per 10 minučių po indukcijos. T1 / 2 tiopentalas naujagimių po administravimo motinos per cezario pjūvio svyruoja nuo 11 iki 43 valandų, po to naudoti natrio tiopentalis mažiau slopinimu CNS funkcijų naujagimių kaip midazolamo indukcijos, bet didesnis nei tada, kai naudojant ketaminas .; pasiskirstymo tūris natrio tiopentalio pokyčių jau 7-13 nėštumo savaičių, o nepaisant to, SV padidėjimą, dėl barbitūratai nėščioms reikia sumažinti maždaug 20%. Barbituratų naudojimas maitinančioms motinoms reikia atsargiai;
• intrakranijinė patologija. Barbitūratai yra plačiai naudojami neurochirurgijos ir neuroanestezijos srityje, nes jie teigiamai veikia MK, CPR, PMO, ICP ir antikonvulsantinį aktyvumą. Metohexital negalima vartoti pacientams, sergantiems epilepsija;
• anestezija ambulatoriškai. Po vienkartinės metoheksitalio dozės, pabudimas atsiranda greičiau nei po natrio tiopentalio. Nepaisant to, psichofiziologinių testų ir EEG vaizdų su methoheksitalu atstatymas yra lėtesnis nei natrio tiopentalas. Tai yra pagrindas pacientams rekomenduoti nenorėti vairuoti 24 valandas po bendros anestezijos.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]