Benzodiazepinai

Terminas „benzodiazepinai“ atspindi cheminę priklausomybę nuo vaistų, turinčių 5-aril-1,4-benzodiazepino struktūrą, kuri atsirado dėl benzeno žiedo sujungimo į septynianarį diazepiną. Įvairūs benzodiazepinai yra plačiai taikomi medicinoje. Trys vaistai buvo gerai ištirti ir plačiausiai naudojami anesteziologijos poreikiams visose šalyse: midazolamas, diazepamas ir lorazepamas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Benzodiazepinai: vieta terapijoje

Klinikinėje anesteziologijoje ir intensyviosios terapijos skyriuje benzodiazepinai naudojami premedikacijai, anestezijos indukcijai, jos palaikymui, sedacijai regioninės ir vietinės anestezijos metu, įvairių diagnostinių procedūrų (pavyzdžiui, endoskopijos, endovaskulinės chirurgijos) metu ir sedacijai intensyviosios terapijos skyriuose.

Kaip premedikacijos komponentas, benzodiazepinai praktiškai pakeitė barbitūratus ir neuroleptikus dėl mažesnio šalutinio poveikio. Šiuo tikslu vaistas skiriamas per burną arba į raumenis. Midazolamas išsiskiria tuo, kad jį galima vartoti rektaliniu būdu (privalumas vaikams); be to, per burną galima vartoti ne tik tablečių, bet ir injekcinį tirpalą. Anksiolitinis ir raminamasis poveikis yra ryškiausias ir pasireiškia greičiau vartojant midazolamą. Vartojant lorazepamą, poveikis pasireiškia lėčiau. Reikėtų atsižvelgti į tai, kad 10 mg diazepamo atitinka 1-2 mg lorazepamo arba 3-5 mg midazolamo.

Benzodiazepinai plačiai naudojami sąmoningai sedacijai sukelti regioninės ir vietinės anestezijos metu. Ypač pageidaujamos savybės yra anksiolizė, amnezija ir padidėjęs vietinių anestetikų traukulių slenkstis. Benzodiazepinų dozę reikia titruoti, kad būtų pasiekta pakankama sedacija arba dizartrija. Tai pasiekiama skiriant įsotinamąją dozę, po kurios kartojamos boliuso injekcijos arba nuolatinė infuzija. Ne visada yra atitiktis tarp sedacijos lygio ir amnezijos (budrumo atsiradimo ir jo prisiminimų stokos), kurią sukelia visi benzodiazepinai. Tačiau amnezijos trukmė ypač nenuspėjama vartojant lorazepamą.

Apskritai, be kitų raminamųjų-migdomųjų vaistų, benzodiazepinai suteikia geriausią sedacijos ir amnezijos laipsnį.

Intensyviosios terapijos skyriuje benzodiazepinai naudojami sąmoningai sedacijai ir giliai sedacijai, siekiant sinchronizuoti paciento kvėpavimą su intensyviosios terapijos skyriaus dirbtinės plaučių ventiliacijos aparatu, sukelti. Benzodiazepinai taip pat vartojami traukuliams ir delyrui išvengti ir gydyti.

Dėl greito poveikio ir veninių komplikacijų nebuvimo midazolamas yra pranašesnis už kitus benzodiazepinus bendrosios anestezijos indukcijai. Tačiau, kalbant apie užmigimo greitį, midazolamas nusileidžia kitų grupių migdomiesiems vaistams, tokiems kaip natrio tiopentalis ir propofolis. Benzodiazepinų veikimo greičiui įtakos turi vartojama dozė, vartojimo greitis, premedikacijos kokybė, amžius ir bendra fizinė būklė, taip pat derinys su kitais vaistais. Paprastai indukcinė dozė sumažinama 20% ar daugiau pacientams, vyresniems nei 55 metų, ir pacientams, kuriems yra didelė komplikacijų rizika (ASA (Amerikos anesteziologų asociacija) III ir aukštesnė klasė). Racionalus dviejų ar daugiau anestetikų derinys (koindukcija) sumažina kiekvieno vartojamo vaisto kiekį. Trumpalaikės intervencijos metu benzodiazepinų indukcinių dozių skyrimas nėra visiškai pagrįstas, nes tai pailgina pabudimo laiką.

Benzodiazepinai kai kuriais atvejais gali apsaugoti smegenis nuo hipoksijos ir yra naudojami kritinėmis sąlygomis. Šiuo atveju midazolamas demonstruoja didžiausią veiksmingumą, nors jis yra prastesnis nei barbitūratai.

Benzodiazepinų receptorių antagonistas flumazenilis anesteziologijoje naudojamas terapiniais tikslais – benzodiazepinų receptorių agonistų poveikiui pašalinti po chirurginių intervencijų ir diagnostinių procedūrų. Šiuo atveju jis aktyviau nei amneziją šalina miegą, sedaciją ir kvėpavimo slopinimą. Vaistą reikia leisti į veną titruojant, kol bus pasiektas norimas poveikis. Svarbu atsižvelgti į tai, kad stipresniems benzodiazepinams reikės didesnių dozių. Be to, dėl pakartotinės sedacijos tikimybės ilgai veikiantiems benzodiazepinams gali prireikti pakartotinių flumazenilio dozių arba infuzijos. Flumazenilio vartojimas BD poveikiui neutralizuoti nesuteikia pagrindo leisti pacientams vairuoti transporto priemonę.

Kitas flumazenilio panaudojimo būdas yra diagnostinis. Jis skiriamas diferencinei galimo apsinuodijimo benzodiazepinais diagnozei nustatyti. Tokiu atveju, jei sedacijos laipsnis nesumažėja, labiausiai tikėtina, kad tai yra kitos CNS slopinimo priežastys.

Atliekant ilgalaikę sedaciją benzodiazepinais, flumazenilis gali būti naudojamas „diagnostiniam langui“ sukurti.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Veikimo mechanizmas ir farmakologinis poveikis

Benzodiazepinai pasižymi daugybe anesteziologams pageidautinų savybių. Centrinės nervų sistemos lygmeniu jie pasižymi įvairiu farmakologiniu poveikiu, iš kurių svarbiausi yra raminamasis, anksiolitinis (mažinantis nerimą), migdomasis, prieštraukulinis, raumenis atpalaiduojantis ir amnezinis (anterogradinė amnezija).

Benzodiazepinai visą savo farmakologinį poveikį sukelia palengvindami GABA, pagrindinio slopinančio CNS neuromediatoriaus, veikimą, kuris atsveria aktyvuojančių neuromediatorių poveikį. Benzodiazepinų receptoriaus atradimas aštuntajame dešimtmetyje iš esmės paaiškino benzodiazepinų veikimo CNS mechanizmą. Vienas iš dviejų GABA receptorių, GABA receptorių pentametrinis kompleksas, yra didelė makromolekulė ir turi baltymų poskyrius (alfa, beta ir gama), kuriuose yra įvairios ligandų jungimosi vietos GABA, benzodiazepinams, barbitūratams ir alkoholiui. Atrasti keli skirtingi to paties tipo subvienetai (šeši skirtingi α, keturi beta ir trys gama), turintys skirtingus gebėjimus sudaryti chlorido kanalus. Receptorių struktūra skirtingose CNS dalyse gali skirtis (pvz., alfa1, beta ir gama2 arba alfa3, beta1 ir gama2), o tai lemia skirtingas farmakologines savybes. Kad receptorius būtų afiniškas BD, jis turi turėti γ2 subvienetą. Yra tam tikras struktūrinis atitikimas tarp GABAA receptoriaus ir nikotininio acetilcholino receptoriaus.

Prisijungdami prie specifinių GABAA receptorių komplekso vietų, esančių efektorinio neurono subsinapsinėje membranoje, benzodiazepinai sustiprina receptoriaus ryšį su GABA, o tai padidina kanalų atsidarymą chlorido jonams. Padidėjęs chlorido jonų prasiskverbimas į ląstelę sukelia posinapsinės membranos hiperpoliarizaciją ir neuronų atsparumą sužadinimui. Skirtingai nuo barbitūratų, kurie padidina jonų kanalų atsidarymo trukmę, benzodiazepinai padidina jų atsidarymo dažnį.

Benzodiazepinų poveikis labai priklauso nuo vartojamos vaisto dozės. Centrinių poveikių pasireiškimo tvarka yra tokia: prieštraukulinis poveikis, anksiolitinis poveikis, lengva sedacija, sumažėjusi koncentracija, intelekto slopinimas, amnezija, gili sedacija, atsipalaidavimas, miegas. Manoma, kad 20 % benzodiazepinų receptorių prisijungimas sukelia anksiolizę, 30–50 % receptoriaus prisijungimas sukelia sedaciją, o sąmonės išjungimui reikalinga > 60 % receptoriaus stimuliacija. Gali būti, kad skirtingas benzodiazepinų poveikis CNS yra susijęs su poveikiu skirtingiems receptorių potipiams ir (arba) skirtingu užimtų receptorių skaičiumi.

Taip pat gali būti, kad anksiolitinis, prieštraukulinis ir raumenis atpalaiduojantis poveikis pasireiškia per GABAA receptorių, o migdomasis poveikis – keičiant kalcio jonų srautą per potencialo priklausomus kanalus. Miegas yra artimas fiziologiniam, pasižymintis būdingomis EEG fazėmis.

Didžiausias benzodiazepinų receptorių tankis yra smegenų žievėje, pagumburyje, smegenėlėse, hipokampe, uoslės svogūnėlyje, juodojoje medžiagoje ir apatiniame smegenų kamiene; mažesnis tankis yra dryžuotajame kūne, apatinėje smegenų kamieno dalyje ir nugaros smegenyse. GABA receptorių moduliacijos laipsnis yra ribotas (vadinamasis benzodiazepinų „ribinis poveikis“, susijęs su CNS slopinimu), o tai lemia gana didelį BD vartojimo saugumą. Vyraujanti GABA receptorių lokalizacija CNS lemia minimalų vaistų poveikį už jos ribų (minimalų poveikį kraujotakai).

Yra trijų tipų ligandai, veikiantys benzodiazepinų receptorių: agonistai, antagonistai ir atvirkštiniai agonistai. Agonistų (pvz., diazepamo) veikimas aprašytas aukščiau. Agonistai ir antagonistai jungiasi prie tų pačių (arba persidengiančių) receptoriaus vietų, sudarydami su juo įvairius grįžtamuosius ryšius. Antagonistai (pvz., flumazenilis) užima receptorių, bet neturi savo aktyvumo, todėl blokuoja tiek agonistų, tiek atvirkštinių agonistų veikimą. Atvirkštiniai agonistai (pvz., beta-karbolinai) sumažina slopinamąjį GABA poveikį, kuris sukelia nerimą ir traukulius. Taip pat yra endogeninių agonistų, turinčių benzodiazepinų savybių.

Benzodiazepinų farmakologinis poveikis skiriasi savo stiprumu, priklausomai nuo afiniteto, stereospecifiškumo ir prisijungimo prie receptoriaus intensyvumo. Ligando stiprumą lemia jo afinitetas benzodiazepinų receptoriui, o poveikio trukmę – vaisto pašalinimo iš receptoriaus greitis. Benzodiazepinų migdomojo poveikio stiprumo eilė yra lorazepamas > midazolamas > flunitrazepamas > diazepamas.

Dauguma benzodiazepinų, skirtingai nei visi kiti raminamieji-migdomieji vaistai, turi specifinį receptorių antagonistą – flumazenilį. Jis priklauso imidobenzodiazepinų grupei. Dėl struktūros panašumo į pagrindinius benzodiazepinus, flumazenilio fenilo grupė pakeista karbonilo grupe.

Kaip konkurencinis antagonistas, flumazenilis neišstumia agonisto iš receptoriaus, bet užima receptorių agonisto atsiskyrimo nuo jo momentu. Kadangi ligando ir receptoriaus jungimosi laikotarpis trunka iki kelių sekundžių, vyksta dinamiškas receptoriaus jungimosi su agonistu arba antagonistu atsinaujinimas. Receptorių užima ligandas, turintis didesnį afinitetą receptoriui ir kurio koncentracija yra didesnė. Flumazenilio afinitetas benzodiazepinų receptoriui yra itin didelis ir viršija agonistų, ypač diazepamo, afinitetą. Vaisto koncentracija receptoriaus zonoje priklauso nuo naudojamos dozės ir jo eliminacijos greičio.

Poveikis smegenų kraujotakai

MC, metabolinio PMOa ir intrakranijinio slėgio sumažėjimo laipsnis priklauso nuo benzodiazepino dozės ir yra mažesnis nei barbitūratų. Nepaisant nedidelio PaCO2 padidėjimo, indukcinės benzodiazepinų dozės sukelia MC sumažėjimą, tačiau MC ir PMO2 santykis nekinta.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Elektroencefalografinis vaizdas

Elektroencefalografiniam vaizdui benzodiazepinų anestezijos metu būdingas ritminis beta aktyvumas. Tolerancijos benzodiazepinų poveikiui EEG nepastebėta. Skirtingai nuo barbitūratų ir propofolio, midazolamas nesukelia izoelektrinio EEG.

Kai skiriamas BD, sumažėja žievės SSEP amplitudė, sutrumpėja ankstyvojo potencialo latencija, o pailgėja piko latencija. Midazolamas taip pat sumažina vidutinio latentumo smegenų SEP pikų amplitudę. Kiti benzodiazepinų anestezijos gylio kriterijai gali būti BIS registracija ir AAI™ ARX indeksas (patobulinta SEP apdorojimo versija).

Benzodiazepinai retai sukelia pykinimą ir vėmimą. Kai kurių autorių priskiriamas antiemetinis poveikis yra nedidelis ir labiau tikėtinas dėl raminamojo poveikio.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai

Vartojami vieni, benzodiazepinai vidutiniškai veikia širdies ir kraujagyslių sistemą. Tiek sveikiems asmenims, tiek pacientams, sergantiems širdies ligomis, vyraujantis hemodinamikos pokytis yra nedidelis kraujospūdžio sumažėjimas dėl bendro periferinių kraujagyslių pasipriešinimo sumažėjimo. Širdies susitraukimų dažnis, širdies išstūmis ir skilvelių prisipildymo slėgis pakinta mažiau.

Be to, vaistui pasiekus pusiausvyrą plazmoje, kraujospūdis toliau nemažėja. Manoma, kad toks gana lengvas poveikis hemodinamikai yra susijęs su apsauginių refleksinių mechanizmų išsaugojimu, nors barorefleksas kinta. Poveikis kraujospūdžiui priklauso nuo vaisto dozės ir yra ryškiausias vartojant midazolamą. Tačiau net ir vartojant dideles dozes bei pacientams, kuriems atliekama širdies operacija, hipotenzija nėra per didelė. Sumažindami prieškrūvį ir pokrūvį pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu, benzodiazepinai gali netgi padidinti širdies išstūmimą.

Padėtis pasikeičia, kai benzodiazepinai derinami su opioidais. Šiuo atveju kraujospūdžio sumažėjimas yra reikšmingesnis nei vartojant kiekvieną vaistą atskirai, dėl ryškaus adityvaus poveikio. Gali būti, kad toks sinergizmas atsiranda dėl simpatinės nervų sistemos tonuso sumažėjimo. Reikšmingesnis hemodinamikos slopinimas stebimas pacientams, sergantiems hipovolemija.

Benzodiazepinai pasižymi silpnomis analgezinėmis savybėmis ir neužkerta kelio reakcijai į traumines manipuliacijas, ypač į trachėjos intubaciją. Papildomas opioidų vartojimas yra labiausiai pagrįstas tokiais etapais.

Poveikis kvėpavimo sistemai

Benzodiazepinai turi centrinį poveikį kvėpavimui ir, kaip ir dauguma intraveninių anestetikų, padidina anglies dioksido slenksčio lygį, skirtą kvėpavimo centro stimuliacijai. Dėl to sumažėja potvynio tūris (TV) ir minutinis kvėpavimo tūris (MV). Vartojant midazolamą, kvėpavimo slopinimo išsivystymo greitis ir sunkumas yra didesni. Be to, greitesnis vaisto vartojimas lemia greitesnį kvėpavimo slopinimo vystymąsi. Kvėpavimo slopinimas yra ryškesnis ir trunka ilgiau pacientams, sergantiems LOPL. Lorazepamas slopina kvėpavimą mažiau nei midazolamas ir diazepamas, tačiau kartu su opioidais visi benzodiazepinai turi sinergetinį slopinamąjį poveikį kvėpavimo sistemai. Benzodiazepinai slopina rijimo refleksą ir viršutinių kvėpavimo takų refleksinį aktyvumą. Kaip ir kiti migdomieji vaistai, benzodiazepinai gali sukelti kvėpavimo sustojimą. Apnėjos tikimybė priklauso nuo vartojamo benzodiazepino dozės ir derinio su kitais vaistais (opioidais). Be to, kvėpavimo slopinimo dažnis ir sunkumas padidėja sergant silpninančiomis ligomis ir senyvo amžiaus pacientams. Yra įrodymų apie nedidelį sinergetinį midazolamo ir vietinių anestetikų, skiriamų subarachnoidiniu būdu, poveikį kvėpavimui.

Poveikis virškinimo traktui

Benzodiazepinai neturi neigiamo poveikio virškinimo traktui, įskaitant vartojimą per burną ir į tiesiąją žarną (midazolamas). Jie nesukelia kepenų fermentų indukcijos.

Vartojant diazepamą ir midazolamą, pastebėta sumažėjusios skrandžio sulčių sekrecijos naktį ir lėtesnė žarnyno motorika, tačiau šios apraiškos tikėtinos vartojant vaistą ilgai. Retais atvejais, vartojant benzodiazepiną per burną, gali pasireikšti pykinimas, vėmimas, žagsėjimas ir burnos džiūvimas.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Poveikis endokrininei sistemai

Yra įrodymų, kad benzodiazepinai mažina katecholaminų (kortizolio) kiekį. Ši savybė būdinga ne visiems benzodiazepinams. Manoma, kad padidėjęs alprazolamo gebėjimas slopinti adrenokortikotropinio hormono (AKTH) ir kortizolio sekreciją prisideda prie jo ryškaus veiksmingumo gydant depresijos sindromus.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Poveikis neuromuskuliniam perdavimui

Benzodiazepinai neturi tiesioginio poveikio neuromuskuliniam perdavimui. Jų raumenis atpalaiduojantis poveikis pasireiškia nugaros smegenų interneuronų lygmenyje, o ne periferijoje. Tačiau benzodiazepinų sukelto raumenų atsipalaidavimo sunkumas nėra pakankamas chirurginėms intervencijoms atlikti. Benzodiazepinai nenulemia relaksantų vartojimo būdo, nors jie gali tam tikru mastu sustiprinti jų poveikį. Eksperimentų su gyvūnais metu didelės benzodiazepinų dozės slopino impulsų laidumą neuromuskuline jungtimi.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Kiti efektai

Benzodiazepinai padidina pirminį traukulių slenkstį (tai svarbu naudojant vietinius anestetikus) ir tam tikru mastu gali apsaugoti smegenis nuo hipoksijos.

Tolerancija

Ilgalaikis benzodiazepinų vartojimas sumažina jų veiksmingumą. Tolerancijos išsivystymo mechanizmas nėra iki galo ištirtas, tačiau manoma, kad ilgalaikis benzodiazepinų poveikis sumažina jų prisijungimą prie GABAA receptorių. Tai paaiškina poreikį vartoti didesnes benzodiazepinų dozes anestezijai pacientams, kurie juos vartoja ilgą laiką.

Ryški tolerancija benzodiazepinams būdinga narkomanams. Ji gali pasireikšti nudegimų pacientams, kuriems dažnai keičiami tvarsčiai taikant anesteziją. Apskritai tolerancija benzodiazepinams yra mažesnė nei barbitūratams.

Farmakokinetika

Pagal eliminacijos iš organizmo trukmę benzodiazepinai skirstomi į 3 grupes. Vaistai, kurių T1/2 yra ilgas (> 24 val.), yra chlordiazepoksidas, diazepamas, medazepamas, nitrazepamas, fenazepamas, flurazepamas, alprazolamas. Oksazepamo, lorazepamo, flunitrazepamo eliminacijos trukmė (T1/2) yra vidutinė (nuo 5 iki 24 val.). Midazolamo, triazolamo ir temazepamo T1/2 yra trumpiausias (< 5 val.).

Benzodiazepinai gali būti vartojami per burną, į veną, į raumenis arba į tiesiąją žarną.

Visi benzodiazepinai yra riebaluose tirpūs junginiai. Vartojant per burną tabletėmis, jie gerai ir visiškai absorbuojami, daugiausia dvylikapirštėje žarnoje. Jų biologinis prieinamumas yra 70–90 %. Midazolamas injekcinio tirpalo pavidalu gerai absorbuojamas iš virškinamojo trakto, kai vartojamas per burną, o tai svarbu pediatrinėje praktikoje. Vartojant į tiesiąją žarną, midazolamas greitai absorbuojamas ir maksimali koncentracija plazmoje pasiekiama per 30 minučių. Jo biologinis prieinamumas, vartojant šį būdą, siekia 50 %.

Išskyrus lorazepamą ir midazolamą, benzodiazepinų absorbcija iš raumenų audinio yra nepilna ir netolygi, o dėl poreikio naudoti tirpiklį, vartojant į raumenis, pasireiškia vietinės reakcijos.

Anesteziologijos ir intensyviosios terapijos praktikoje benzodiazepiną geriau leisti į veną. Diazepamas ir lorazepamas netirpsta vandenyje. Propilenglikolis naudojamas kaip tirpiklis, kuris sukelia vietines reakcijas skiriant vaistą. Midazolamo imidazolo žiedas suteikia jam stabilumą tirpale, greitą metabolizmą, didžiausią tirpumą lipiduose ir tirpumą vandenyje esant žemam pH. Midazolamas specialiai ruošiamas rūgštiniame buferyje, kurio pH yra 3,5, nes imidazolo žiedo atsidarymas priklauso nuo pH: esant pH < 4, žiedas yra atviras ir vaistas tirpsta vandenyje, esant pH > 4 (fiziologinės vertės), žiedas užsidaro ir vaistas tampa tirpus lipiduose. Midazolamo tirpumui vandenyje nereikia naudoti organinio tirpiklio, kuris, suleidus į veną, sukelia skausmą ir, suleidus į raumenis, neleidžia absorbuotis. Sisteminėje kraujotakoje benzodiazepinai, išskyrus flumazenilą, stipriai jungiasi su plazmos baltymais (80–99 %). Benzodiazepino molekulės yra santykinai mažos ir gerai tirpsta lipiduose esant fiziologiniam pH. Tai paaiškina jų santykinai didelį pasiskirstymo tūrį ir greitą poveikį centrinei nervų sistemai. Didžiausia vaisto koncentracija (Cmax) sisteminėje kraujotakoje pasiekiama po 1–2 valandų. Dėl didesnio tirpumo riebaluose midazolamas ir diazepamas, suleisti į veną, pradeda veikti greičiau nei lorazepamas. Tačiau midazolamo pusiausvyros koncentracijos nusistojimo smegenų efektorinėje zonoje greitis yra žymiai mažesnis nei natrio tiopentalio ir propofolio. Vienkartinės benzodiazepino dozės veikimo pradžia ir trukmė priklauso nuo jų tirpumo riebaluose.

Kaip ir veikimo pradžia, poveikio trukmė taip pat priklauso nuo lipidų tirpumo ir vaisto koncentracijos plazmoje. Benzodiazepinų jungimasis prie plazmos baltymų atitinka jų tirpumą lipiduose, t. y. didelis lipidų tirpumas padidina jungimąsi prie baltymų. Didelis jungimasis prie baltymų riboja hemodializės veiksmingumą diazepamo perdozavus.

Ilgas diazepamo pusinės eliminacijos periodas (T1/2) paaiškinamas dideliu jo pasiskirstymo tūriu ir lėta ekstrakcija kepenyse. Trumpesnis lorazepamo T1/2 beta, palyginti su diazepamu, paaiškinamas mažesniu jo tirpumu lipiduose ir mažesniu pasiskirstymo tūriu. Nepaisant didelio tirpumo lipiduose ir didelio pasiskirstymo tūrio, midazolamas turi trumpiausią T1/2 beta, nes kepenys jį ekstrahuoja didesniu greičiu nei kitus benzodiazepinus.

Vaikams (išskyrus kūdikius) benzodiazepino pusinės eliminacijos laikas (T1/2) yra šiek tiek trumpesnis. Senyvo amžiaus pacientams ir pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi (įskaitant stazinį), T1/2 gali reikšmingai padidėti. T1/2 padidėjimas yra ypač reikšmingas (net iki 6 kartų midazolamo atveju), kai nuolatinės infuzijos metu sedacijai susidaro didelė benzodiazepino pusiausvyrinė koncentracija. Pasiskirstymo tūris padidėja nutukusiems pacientams.

IR pradžioje benzodiazepino koncentracija plazmoje mažėja, o jam pasibaigus – didėja. Tokie pokyčiai susiję su skysčio sudėties persiskirstymu iš aparato į audinius, su baltymais nesusijungusios vaisto frakcijos dalies pokyčiu. Dėl to pailgėja benzodiazepino pusinės eliminacijos laikas (T½) po IR procedūros.

Benzodiazepinų eliminacija labai priklauso nuo biotransformacijos greičio kepenyse. Benzodiazepinai metabolizuojami dviem pagrindiniais būdais: mikrosominiu oksidavimu (N-dealkilinimu arba alifatiniu hidroksilinimu) arba konjugacija, susidarant vandenyje tirpesniems gliukuronidams. Vieno iš biotransformacijos būdų dominavimas yra kliniškai svarbus, nes oksidacinius procesus gali pakeisti išoriniai veiksniai (pvz., amžius, kepenų liga, kitų vaistų poveikis), o konjugacija nuo šių veiksnių priklauso mažiau.

Dėl imidazolo žiedo buvimo midazolamas oksiduojamas greičiau nei kiti ir turi didesnį kepenų klirensą, palyginti su diazepamu. Amžius mažėja, o rūkymas didina diazepamo kepenų klirensą. Midazolamo atveju šie veiksniai nėra reikšmingi, tačiau jo klirensas didėja piktnaudžiaujant alkoholiu. Oksidacinių fermentų (pvz., cimetidino) funkcijos slopinimas sumažina diazepamo klirensą, tačiau neturi įtakos lorazepamo virsmui. Midazolamo kepenų klirensas yra 5 kartus didesnis nei lorazepamo ir 10 kartų didesnis nei diazepamo. Midazolamo kepenų klirensą slopina fentanilis, nes jo metabolizmas taip pat susijęs su citochromo P450 izofermentų dalyvavimu. Reikėtų nepamiršti, kad fermentų aktyvumui įtakos turi daugelis veiksnių, įskaitant hipoksiją, uždegimo mediatorius, todėl midazolamo eliminacija intensyviosios terapijos skyriuje gydomiems pacientams tampa sunkiai nuspėjama. Taip pat yra įrodymų apie genetines rasines benzodiazepinų metabolizmo savybes, ypač diazepamo kepenų klirenso sumažėjimą azijiečiams.

Benzodiazepinų metabolitai pasižymi skirtingu farmakologiniu aktyvumu ir, vartojant ilgai, gali sukelti ilgalaikį poveikį. Lorazepamas sudaro penkis metabolitus, iš kurių tik pagrindinis jungiasi su gliukuronidu, yra metaboliškai neaktyvus ir greitai išsiskiria su šlapimu. Diazepamas turi tris aktyvius metabolitus: desmetildiazepamą, oksazepamą ir temazepamą. Desmetildiazepamas metabolizuojamas žymiai ilgiau nei oksazepamas ir temazepamas ir tik šiek tiek silpnesnis už diazepamą. Jo pusinės eliminacijos laikas yra 80–100 valandų, todėl jis lemia bendrą diazepamo veikimo trukmę. Vartojant per burną, iki 90 % diazepamo išsiskiria pro inkstus gliukuronidų pavidalu, iki 10 % – su išmatomis ir tik apie 2 % išsiskiria su šlapimu nepakitusio preparato pavidalu. Flunitrazepamas oksiduojamas į tris aktyvius metabolitus, iš kurių pagrindinis yra demetilflunitrazepamas. Pagrindinis midazolamo metabolitas alfa-hidroksimetilmidazolamas (alfa-hidroksimidazolamas) turi 20–30 % savo pirmtako aktyvumo. Jis greitai konjuguojamas ir 60–80 % išsiskiria su šlapimu per 24 valandas. Kitų dviejų metabolitų aptinkama nedideliais kiekiais. Pacientams, kurių inkstų ir kepenų funkcija normali, midazolamo metabolitų reikšmė yra maža.

Kadangi benzodiazepinų koncentracijos kraujyje pokytis neatitinka pirmos eilės kinetikos, juos skiriant infuzijos būdu, kaip orientyras turėtų būti naudojamas kontekstui jautrus T1/2. Iš paveikslo matyti, kad diazepamo kaupimasis yra toks, kad po trumpos infuzijos T1/2 padidėja kelis kartus. Poveikio pabaigos laiką galima apytiksliai numatyti tik infuzuojant midazolamą.

Neseniai buvo tirtos dviejų benzodiazepinų receptorių agonistų – RO 48-6791 ir RO 48-8684, kurių pasiskirstymo tūris ir klirensas yra didesnis, palyginti su midazolamu, klinikinio pritaikymo galimybės. Todėl atsigavimas po anestezijos įvyksta greičiau (maždaug 2 kartus). Tokių vaistų atsiradimas priartins benzodiazepinus prie propofolio vystymosi greičiu ir veikimo pabaiga. Tolimesnėje ateityje – bus sukurti benzodiazepinai, kuriuos greitai metabolizuoja kraujo esterazės.

Specifinis benzodiazepinų receptorių antagonistas flumazenilis tirpsta ir riebaluose, ir vandenyje, todėl gali būti atpalaiduojamas vandeninio tirpalo pavidalu. Galbūt santykinai mažas jungimasis su plazmos baltymais lemia greitą flumazenilio veikimo pradžią. Flumazenilio pusinės eliminacijos laikas (T1/2) yra trumpiausias, o klirensas – didžiausias. Ši farmakokinetinė savybė paaiškina pakartotinės sedacijos galimybę vartojant santykinai didelę agonisto dozę, kurios T1/2 yra ilgas – vyresniems nei 1 metų vaikams T1/2 yra kintamesnis (nuo 20 iki 75 min.), bet paprastai trumpesnis nei suaugusiesiems.

Flumazenilis beveik visas metabolizuojamas kepenyse. Metabolizmo detalės dar nėra iki galo išaiškintos. Manoma, kad flumazenilio metabolitai (N-desmetilflumazenilis, N-desmetilflumazenilo rūgštis ir flumazenilio rūgštis) sudaro atitinkamus gliukuronidus, kurie išsiskiria su šlapimu. Taip pat yra įrodymų, kad flumazenilis galiausiai metabolizuojamas į farmakologiškai neutralią anglies rūgštį. Bendras flumazenilio klirensas artėja prie kepenų kraujotakos greičio. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, jo metabolizmas ir eliminacija yra lėtesni. Benzodiazepinų receptorių agonistai ir antagonistai vienas kito farmakokinetikai įtakos neturi.

Benzodiazepino priklausomybė ir abstinencijos sindromas

Benzodiazepinai, net ir gydomosiomis dozėmis, gali sukelti priklausomybę, ką rodo fizinių ir psichologinių simptomų atsiradimas sumažinus dozę arba nutraukus vaisto vartojimą. Priklausomybės simptomai gali išsivystyti po 6 mėnesių ar ilgesnio dažniausiai skiriamų silpnų benzodiazepinų vartojimo. Priklausomybės ir nutraukimo sindromo apraiškų sunkumas yra gerokai mažesnis nei vartojant kitus psichotropinius vaistus (pavyzdžiui, opioidus ir barbitūratus).

Nutraukimo simptomai paprastai yra dirglumas, nemiga, drebulys, apetito praradimas, prakaitavimas ir sumišimas. Nutraukimo sindromo išsivystymo laikas atitinka vaisto T1/2 trukmę. Nutraukimo simptomai paprastai pasireiškia per 1-2 dienas trumpai veikiančių vaistų atveju ir per 2-5 dienas (kartais iki kelių savaičių) ilgai veikiančių vaistų atveju. Pacientams, sergantiems epilepsija, staigus benzodiazepino vartojimo nutraukimas gali sukelti traukulius.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Flumazenilio farmakologinis poveikis

Flumazenilis silpnai farmakologiškai veikia centrinę nervų sistemą. Jis neveikia EEG ir smegenų metabolizmo. Benzodiazepino poveikio eliminacijos tvarka yra atvirkštinė jo atsiradimo tvarkai. Suleidus į veną, migdomasis ir raminamasis benzodiazepino poveikis išnyksta greitai (per 1–2 minutes).

Flumazenilis nesukelia kvėpavimo slopinimo, net ir didelėmis dozėmis bei sergantiems išemine širdies liga neveikia kraujotakos. Nepaprastai svarbu, kad jis nesukeltų hiperdinamijos (kaip naloksonas) ir nedidintų katecholaminų kiekio. Jo poveikis benzodiazepinų receptoriams yra selektyvus, todėl nepašalina opioidų sukelto analgezinio poveikio ir kvėpavimo slopinimo, nekeičia lakiųjų anestetikų MAK, neturi įtakos barbitūratų ir etanolio poveikiui.

Kontraindikacijos vartojant benzodiazepinus

Kontraindikacijos vartojant benzodiazepinus yra individualus netoleravimas arba padidėjęs jautrumas vaisto formos sudedamosioms dalims, ypač propilenglikoliui. Anesteziologijoje dauguma kontraindikacijų yra santykinės. Tai miastenija, sunkus kepenų ir inkstų nepakankamumas, pirmasis nėštumo trimestras, žindymas ir uždaro kampo glaukoma.

Kontraindikacija vartoti benzodiazepinų receptorių antagonistus yra padidėjęs jautrumas flumazenilui. Nors nėra įtikinamų įrodymų apie nutraukimo reakcijas jį vartojant, flumazenilo nerekomenduojama vartoti tais atvejais, kai benzodiazepinai vartojami esant potencialiai gyvybei pavojingoms būklėms (pvz., epilepsijai, intrakranijinei hipertenzijai, trauminiam smegenų sužalojimui). Jį reikia vartoti atsargiai mišraus vaisto perdozavimo atvejais, kai benzodiazepinai „užmaskuoja“ kitų vaistų (pvz., ciklinių antidepresantų) toksinį poveikį.

Veiksnys, kuris žymiai riboja flumazenilio vartojimą, yra jo didelė kaina. Vaisto prieinamumas gali padidinti benzodiazepinų vartojimo dažnumą, nors tai neturės įtakos jų saugumui.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Toleravimas ir šalutinis poveikis

Apskritai benzodiazepinai yra gana saugūs vaistai, pavyzdžiui, palyginti su barbitūratais. Midazolamas yra geriausiai toleruojamas.

Benzodiazepinų šalutinio poveikio spektras ir sunkumas priklauso nuo paskirties, vartojimo trukmės ir vartojimo būdo. Nuolat vartojant, būdingas mieguistumas ir nuovargis. Kai benzodiazepinai vartojami sedacijai, anestezijos indukcijai ar palaikymui, jie gali sukelti kvėpavimo slopinimą, sunkią ir ilgalaikę pooperacinę amneziją, sedaciją. Šį liekamąjį poveikį galima pašalinti flumazeniliu. Kvėpavimo slopinimas pašalinamas palaikant kvėpavimo takus ir (arba) skiriant flumazenilį. Kraujotakos slopinimui retai reikia specialių priemonių.

Reikšmingas diazepamo ir lorazepamo šalutinis poveikis yra venų dirginimas ir uždelstas tromboflebitas, atsirandantis dėl prasto vaisto tirpumo vandenyje ir tirpiklių naudojimo. Dėl tos pačios priežasties vandenyje netirpių benzodiazepinų negalima švirkšti į arteriją. Pagal vietinio dirginimo poveikio sunkumą benzodiazepinai išdėstomi tokia tvarka:

Diazepamas > lorazepamas > flunitrazepamas > midazolamas. Šį šalutinį poveikį galima sumažinti pakankamai praskiedus vaistą, leidžiant jį į dideles venas arba sumažinant vaisto vartojimo greitį. Įtraukus diazepamą į vaisto formą kaip riebalų emulsijos tirpiklį, taip pat sumažėja jo dirginantis poveikis. Atsitiktinė intraarterinė injekcija (ypač flunitrazepamo) gali sukelti nekrozę.

Svarbus benzodiazepinų (ypač midazolamo) vartojimo privalumas yra maža alerginių reakcijų rizika.

Retais atvejais vartojant benzodiazepinus galimos paradoksalios reakcijos (susijaudinimas, per didelis aktyvumas, agresyvumas, konvulsinis pasirengimas, haliucinacijos, nemiga).

Benzodiazepinai neturi embriotoksinio, teratogeninio ar mutageninio poveikio. Visi kiti toksiniai poveikiai susiję su perdozavimu.

Flumazenilio saugumas viršija LS agonistų saugumą. Jį gerai toleruoja visų amžiaus grupių pacientai, jis neturi vietinio dirginimo poveikio. Dozės, 10 kartų didesnės už rekomenduojamas klinikinei praktikai, nesukelia agonistinio poveikio. Flumazenilis nesukelia toksinių reakcijų gyvūnams, nors poveikis žmogaus vaisiui nenustatytas.

Sąveika

Benzodiazepinai sąveikauja su įvairiomis vaistų grupėmis, kurios naudojamos tiek chirurginiam gydymui, tiek pagrindinėms ir gretutinėms ligoms gydyti.

Palankūs deriniai

Kombinuotas benzodiazepinų ir kitų anestetikų vartojimas yra labai naudingas, nes jų sinergizmas leidžia sumažinti kiekvieno vaisto kiekį atskirai ir atitinkamai sumažinti jų šalutinį poveikį. Be to, galima gerokai sutaupyti brangių vaistų nepabloginant anestezijos kokybės.

Dažnai diazepamo vartojimas premedikacijai nesuteikia norimo poveikio. Todėl patartina jį derinti su kitais vaistais. Premedikacijos kokybė daugiausia lemia vartojamų indukcinių vaistų skaičių, taigi ir šalutinio poveikio tikimybę.

Benzodiazepinai mažina opioidų, barbitūratų, propofolio poreikį. Jie neutralizuoja nepageidaujamą ketamino (psichomimetiko), gama-hidroksisviesto rūgšties (GHB) ir etomidato (mioklonuso) poveikį. Visa tai sudaro pagrindą racionaliems šių vaistų deriniams, siekiant laidumo. Anestezijos palaikymo etape tokie deriniai užtikrina didesnį anestezijos stabilumą ir sutrumpina pabudimo laiką. Midazolamas sumažina lakiųjų anestetikų (ypač halotano) MAK.

[ 60 ], [ 61 ]

Deriniai, kuriems reikia ypatingo dėmesio

Raminamąjį-migdomąjį benzodiazepinų poveikį sustiprina kartu vartojami vaistai, slopinantys CNS (kiti migdomieji vaistai, raminamieji vaistai, prieštraukuliniai vaistai, neuroleptikai, antidepresantai). Be to, narkotiniai analgetikai ir alkoholis sustiprina kvėpavimo ir kraujotakos slopinimą (ryškesnis OPSS ir kraujospūdžio sumažėjimas).

Kai kurie kepenų fermentų inhibitoriai (eritromicinas, cimetidinas, omeprazolas, verapamilis, diltiazemas, itrakonazolas, ketokonazolas, flukonazolas) pailgina daugumos benzodiazepinų ir jų aktyviųjų metabolitų eliminaciją. Cimetidinas nekeičia midazolamo metabolizmo, o kiti vaistai iš šių grupių (pvz., ranitidinas, nitrendipinas) ar ciklosporinas neslopina citochromo P450 izofermentų aktyvumo. Natrio valproatas išstumia midazolamą iš jo jungimosi prie plazmos baltymų ir taip gali sustiprinti jo poveikį. Analeptikai, psichostimuliatoriai ir rifampicinas gali sumažinti diazepamo aktyvumą, pagreitindami jo metabolizmą. Skopolaminas sustiprina sedaciją ir sukelia haliucinacijas, kai vartojamas kartu su lorazepamu.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Nepageidaujami deriniai

Diazepamo negalima maišyti švirkšte su kitais vaistais (sudaro nuosėdas). Dėl tos pačios priežasties midazolamas nesuderinamas su šarminiais tirpalais.

Įspėjimai

Nepaisant didelių benzodiazepinų saugumo ribų, reikia imtis tam tikrų atsargumo priemonių dėl šių veiksnių:

• Amžius. Senyvo amžiaus pacientų jautrumas benzodiazepinams, kaip ir daugumai kitų vaistų, yra didesnis nei jaunų pacientų. Tai paaiškinama didesniu CNS receptorių jautrumu, su amžiumi susijusiais benzodiazepinų farmakokinetikos pokyčiais (sujungimosi su baltymais pokyčiais, sumažėjusia kepenų kraujotaka, metabolizmas ir ekskrecija). Todėl premedikacijai ir anestezijai skiriamas benzodiazepinų dozes reikia gerokai sumažinti. Su amžiumi susiję pokyčiai gliukuronidacijai daro mažesnę įtaką nei oksidaciniam benzodiazepinų metabolizmo keliui. Todėl senyvo amžiaus žmonėms geriau vartoti midazolamą ir lorazepamą, kurie gliukuroniduojami kepenyse, o ne diazepamą, kuris metabolizuojamas oksidacijos būdu. Skiriant premedikaciją, svarbu atsižvelgti į tai, kad midazolamas senyvo amžiaus žmonėms gali greitai sukelti kvėpavimo slopinimą;
• Intervencijos trukmė. Skirtinga benzodiazepinų veikimo trukmė rodo diferencijuotą požiūrį į jų pasirinkimą trumpalaikėms intervencijoms (midazolamo pasirinkimas, ypač diagnostinėms procedūroms) ir akivaizdžiai ilgoms operacijoms (bet kokie benzodiazepinai), įskaitant tas, kurių metu numatoma ilgalaikė dirbtinė plaučių ventiliacija (ALV);
• gretutinės kvėpavimo takų ligos. Kvėpavimo slopinimas, skiriant benzodiazepinus pacientams, sergantiems LOPL, yra ryškesnis savo laipsniu ir trukme, ypač vartojant kartu su opioidais. Skiriant benzodiazepinus kaip premedikacijos dalį pacientams, sergantiems miego apnėjos sindromu, reikia laikytis atsargumo;
• gretutinės kepenų ligos. Dėl to, kad benzodiazepinai beveik visiškai biotransformuojami kepenyse, sunkus mikrosominių fermentų sistemų sutrikimas ir sumažėjusi kepenų kraujotaka (pvz., sergant ciroze) sulėtina vaisto metabolizmą (oksidaciją, bet ne gliukuronidaciją). Be to, padidėja laisvos benzodiazepinų frakcijos dalis plazmoje ir vaisto pasiskirstymo tūris. Diazepamo T1/2 gali padidėti 5 kartus. Benzodiazepinų raminamasis poveikis daugiausia sustiprėja ir pailgėja. Taip pat reikėtų atsižvelgti į tai, kad jei vienkartinė benzodiazepinų dozė nesukelia reikšmingų farmakokinetikos pokyčių, tai pakartotinai vartojant arba ilgai infuzuojant, šie farmakokinetikos pokyčiai gali pasireikšti kliniškai. Pacientams, kurie piktnaudžiauja alkoholiu ir narkotikais, gali išsivystyti tolerancija benzodiazepinams ir paradoksalios sužadinimo reakcijos. Priešingai, apsvaigusiems žmonėms vaisto poveikis greičiausiai sustiprės;
• Inkstų ligos, lydimos hiperproteinurijos, padidina laisvąją benzodiazepinų frakciją ir tokiu būdu gali sustiprinti jų poveikį. Tai yra pagrindas titruoti vaisto dozę iki norimo poveikio. Esant inkstų nepakankamumui, ilgalaikis benzodiazepinų vartojimas paprastai sukelia vaisto ir jo aktyviųjų metabolitų kaupimąsi. Todėl, ilgėjant sedacijos trukmei, reikia sumažinti bendrą vartojamą dozę ir keisti dozavimo režimą. Inkstų nepakankamumas neturi įtakos midazolamo T1/2, pasiskirstymo tūriui ir inkstų klirensui;
• Skausmo malšinimas gimdymo metu, poveikis vaisiui. Midazolamas ir flunitrazepamas prasiskverbia pro placentą ir nedideliais kiekiais randami motinos piene. Todėl nerekomenduojama jų vartoti pirmąjį nėštumo trimestrą ir didelėmis dozėmis gimdymo bei žindymo laikotarpiu.
• Intrakranijinė patologija. Kvėpavimo slopinimas, veikiant benzodiazepinams ir išsivysčius hiperkapnijai, sukelia smegenų kraujagyslių išsiplėtimą ir intrakranijinio slėgio padidėjimą, o tai nerekomenduojama pacientams, sergantiems intrakranijiniais ertmės pažeidimais;
• ambulatorinė anestezija.

Ambulatoriškai vartojant benzodiazepinus anestezijai, reikia atidžiai įvertinti saugaus išrašymo kriterijus ir pacientams patarti susilaikyti nuo vairavimo.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]