Bareto stemplė - priežastys

Pastaraisiais metais Bareto stemplės atvejų padaugėjo dėl padidėjusio pacientų skaičiaus ir platesnio ezofagoskopijos taikymo atliekant tikslines biopsijas ir atliekant histologinį biopsijos medžiagos tyrimą. Vyriška lytis, ilgalaikė gastroezofaginio refliukso liga (GERL), dideli diafragmos angos išvaržos dydžiai dažnai laikomi Bareto stemplės išsivystymo rizikos veiksniais ir dažnai siejami su dideliu displazijos laipsniu. Bareto stemplė gali pasireikšti 20–80 metų pacientams, dažniausiai – 47–66 metų amžiaus, o sergantiems GERL – nuo vienerių iki 26 metų amžiaus. Taip pat pastebėta, kad Bareto stemplė dažniau pasireiškia vyrams. Remiantis kai kuriais duomenimis, Bareto stemplė išsivysto 20–80 % atvejų pacientams, sergantiems GERL ir refliuksiniu ezofagitu dėl užsitęsusio rūgšties refliukso, o jos atsiradimo tikimybė didėja didėjant pacientų amžiui (dažniau po 40 metų) ir GERL trukmei. Remiantis kitais duomenimis, Bareto stemplė pasireiškia tik 1% atvejų pacientams, sergantiems GERL (vyrų ir moterų santykis yra 2:1). Deja, tikslių duomenų apie Bareto stemplės dažnį ir vėlesnį stemplės adenokarcinomos vystymąsi dėl įvairių priežasčių nėra (ezofagoskopija ne visada atliekama, įskaitant įtartinų sričių biopsiją dėl patologinio stemplės gleivinės pažeidimo, be to, GERL sergantys pacientai ne visada kreipiasi į gydytoją, net ir tie, kuriems rekomenduojamas dinaminis stebėjimas ir kt.).

Tarp Bareto stemplės etiologinių veiksnių tam tikras vaidmuo tenka gyvenimo kokybės pablogėjimui, piktnaudžiavimui rūkymu, dažnam alkoholio vartojimui (net ir saikingai vartojant alų), įvairių vaistų, pažeidžiančių stemplės sluoksniuotąjį plokščiąjį epitelį, poveikiui (ypač chemoterapijos ciklofosfamidu, 5-fluorouracilu metu), gastroezofaginiam refliuksui. Rūkymo ir alkoholio vartojimo poveikio Bareto stemplės vystymuisi, taip pat tarp pacientų, sergančių Bareto stemple, ir pacientų, sergančių GERL refliuksinio ezofagito stadijoje, skirtumų nenustatyta. Tačiau, remiantis mūsų stebėjimais, pacientams, sergantiems GERL, vis tiek patartina susilaikyti nuo alkoholinių gėrimų, ypač tų, kurių stiprumas mažesnis nei 20 laipsnių, kurie, palyginti su stipresniais alkoholiniais gėrimais, žymiai ir ilgesnį laiką padidina rūgšties susidarymą skrandyje.

Periodiškai aptariamas klausimas apie galimą ryšį tarp padidėjusio kūno masės indekso (KMI) ar jo nebuvimo pacientams, sergantiems GERL, įskaitant komplikuotą Bareto stemplės. Vienas požiūris: padidėjęs KMI neturi įtakos tipinių refliukso simptomų dažniui, tik jauniems žmonėms KMI padidėjimas gali būti laikomas Bareto stemplės išsivystymo rizikos veiksniu, kita nuomone, padidėjęs juosmens apimtis pacientams, sergantiems GERL, turi įtakos Bareto stemplės vystymuisi. Taip pat teigiama, kad padidėjęs žmonių ūgis yra Bareto stemplės išsivystymo rizikos veiksnys.

Metaplazija yra nuolatinis vieno audinio virsmas kitu, besiskiriančiu nuo pirmojo savo struktūra ir funkcija, išlaikant pagrindinę rūšinę priklausomybę. Stemplės gleivinės pažeidimas refliuksinio DHE turiniu, pirmiausia rūgštimi, tulžies rūgštimis ir kasos fermentais, prisideda prie „cheminio“ gastrito atsiradimo patologiškai pakitusiame stemplės galinės dalies epitelyje, pasireiškiančio distrofiniais ir uždegiminiais gleivinės pokyčiais, įskaitant žarnyno ir (arba) skrandžio metaplazijos atsiradimą. Manoma, kad pacientams, sergantiems Bareto stemple, yra daugiau prielaidų gastritui, susijusiam su tulžies poveikiu, išsivystyti nei pacientams, sergantiems nesunkia GERL arba neopine (funkcine) dispepsija. „Cheminio“ gastrito buvimas gali prisidėti prie žarnyno metaplazijos ir stemplės gleivinės epitelio displazijos atsiradimo.

Metaplazijos atsiradimas yra nuolatinio agresyvių medžiagų (druskos rūgšties, pepsino, tulžies rūgščių ir kasos fermentų), kurios pažeidžia subrendusias stemplės epitelio ląsteles, poveikio pasekmė, tuo pačiu stimuliuojant iškreiptą nesubrendusių, proliferuojančių ląstelių diferenciaciją. Iš esmės, tam tikrame etape žarnyno metaplazija yra, matyt, adaptacinė žmogaus organizmo reakcija, skatinanti cilindrinio epitelio, kuris yra atsparesnis agresyvių veiksnių daromai epitelio pažaidai, susidarymą. Tačiau patogeninis mechanizmas, sukeliantis metaplazijos atsiradimą Bareto stemplėje, nėra iki galo aiškus.

Žarnyno metaplazijos išsivystymas galimas ne tik proksimaliai, bet ir tiesiai Z linijos srityje, ir tokia žarnyno metaplazija, anot kai kurių tyrėjų, neturėtų būti laikoma ikivėžine. Būtina prisiminti, kad stemplės vėžio išsivystymas galimas ir be Bareto metaplazijos pasireiškimo.

Displazija dažniausiai laikoma labiausiai žinomu ankstesnių neoplastinių Bareto stemplės gleivinės pokyčių požymiu, o kai kurių tyrėjų – net stulpelinio epitelio, apriboto pamatinės membranos, neoplastiniu pažeidimu ir, atitinkamai, veiksniu, lemiančiu piktybinę transformaciją. Displazija ir vėžio vystymasis pacientams, sergantiems Bareto stemple, dažniausiai siejami su žarnyno metaplazija. Tačiau displazijos nustatymas Bareto stemplėje pirmiausia paaiškinamas displazijos paplitimo kintamumu.

Tiriant pacientus, sergančius Bareto stemple, žemo laipsnio displazija nustatoma 4,7 % atvejų, o aukšto laipsnio displazija – 2,5 %. Deja, patikimų duomenų apie pacientų, sergančių Bareto stemple, išgyvenamumą po gydymo nėra. Yra žinoma, kad displazija ne visada transformuojasi į vėžį ir netgi gali patirti „atvirkštinį“ vystymąsi, t. y. išnykti. Displazijos lygį (sunkumą) galima nustatyti tik atlikus histologinį biopsijos medžiagos tyrimą. Vertinant biopsijos medžiagą, dažnai sunku atskirti aukšto laipsnio displaziją nuo karcinomos in situ. Pastarasis terminas praktikoje vartojamas vis dažniau dėl galimo painiojimo su intramukozine karcinoma. Žinoma didelių skirtumų interpretuojant displaziją Bareto stemplėje, remiantis histologiniu biopsijų tyrimu. Todėl patartina biopsijos medžiagą įvertinti nepriklausomai dviejų skirtingų patologų.

Stemplės pažeidimo intensyvumas ir mastas didėja esant refliuksui, kuriame yra rūgšties, tulžies ir kasos fermentų. Veikiant tulžies druskoms, aktyvuojama ciklooksigenazė-2 (COX-2), kurios slopinimas laboratorinėms žiurkėms sumažina vėžio išsivystymo riziką. Pacientams, sergantiems displazija ir vėžiu, nustatytas padidėjęs COX-2 slopinimo lygis.

GERL, įskaitant Bareto stemplės atsiradimą, vystymasis daugiausia susijęs su disbalansu tarp įvairių agresyvių veiksnių poveikio gleivinei ir gleivinės apsauginių veiksnių būklės. Apsauginiai veiksniai yra mechaninis klirensas (normalus krūtinės ląstos stemplės peristaltinis aktyvumas ir tonusas), normalus cheminis klirensas (optimali seilių ir bikarbonatų, turinčių neutralizuojantį biologinį poveikį, gamyba), stemplės gleivinės atsparumas, normalus stemplės, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos motorikas, taip pat stemplės ir skrandžio jungties bei apatinio stemplės sfinkterio „antirefliuksinis barjeras“. Kartu su apatiniu stemplės sfinkteriu, His kampas ir diafragmos stemplės angos kryžma tiesiogiai dalyvauja „užrakinimo“ barjero formavime.

Rūgšties refliuksas į stemplę dažniausiai laikomas pagrindiniu veiksniu, kuris tam tikromis sąlygomis gali būti agresyviausias, pirmiausia pažeidžiant stemplės galinės dalies gleivinės epitelį. Iš principo DGE refliuksas galimas tiek sveikiems žmonėms (fiziologinis veiksmas, kuris dažniau pasireiškia dieną, daugiausia po sotaus valgio ir „dujas formuojančių“ gėrimų, rečiau naktį), tiek sergantiems žmonėms, kuriems refliukso laikas, kurio metu pH lygis stemplėje yra mažesnis nei 4, sudaro daugiau nei 5 % viso intrastemplinio pH matavimo laiko. Visuotinai pripažįstama, kad apatiniame stemplės trečdalyje pH, remiantis intrastemplinio pH matavimo duomenimis, paprastai yra 6,0; rūgšties refliuksas galimas esant pH mažesniam nei 4, o šarminis (tulžies) refliuksas – esant pH didesniam nei 7,0.

Tulžies refliuksas į stemplę vis dažniau laikomas vienu iš reikšmingų veiksnių, lemiančių Bareto stemplės sukeltos GERL medikamentinio gydymo nesėkmę, remiantis vien protonų siurblio inhibitorių vartojimu pacientų gydymui. Remiantis mūsų stebėjimais, ilgalaikis ir nuolatinis pacientų gydymas protonų siurblio inhibitoriais sumažina rūgšties sekreciją skrandžio gleivinės parietalinėse ląstelėse, o tai sudaro sąlygas tulžies rūgščių koncentracijos padidėjimui (nesant reikšmingo skrandžio gleivinės parietalinių ląstelių išskiriamų tulžies rūgščių praskiedimo rūgštimi), o tai savo ruožtu sudaro sąlygas padidėjusiam tulžies rūgščių (druskų) patologiniam poveikiui stemplės gleivinei, dėl kurio atsiranda (progresuoja) Bareto stemplė.

Patologinių skrandžio antrumo gleivinės pokyčių, kuriuos sukelia tulžis pacientams, sergantiems Bareto stemple, intensyvumas yra ryškesnis sergant lėtiniu gastritu, susijusiu su tulžies poveikiu gleivinei, nei pacientams, sergantiems nesunkia GERL, ir pacientams, sergantiems lėtiniu gastritu bei neopine dispepsija, o tai rodo refliukso sudėtyje esančios tulžies patologinį vaidmenį kaip galimą žarnyno metaplazijos ir stemplės piktybiškumo vystymosi veiksnį.

Ištyrus patofiziologinius sutrikimus, išmatuotus motorika, pH, endoskopija ir Bilitec testu, taip pat su Bareto stemple susijusius veiksnius, paaiškėjo, kad moterims, kurioms pasireiškė gastroezofaginis refliuksas (palyginti su vyrais), buvo žymiai mažesnė tikimybė, kad 24 valandų pH testas bus teigiamas, apatinio stemplės sfinkterio defektas ar diafragminė išvarža; moterims, sergančioms gastroezofaginiu refliuksu, stemplės rūgšties kiekis buvo žymiai mažesnis. Padidėjusi stemplės bilirubino koncentracija buvo vienintelis reikšmingas veiksnys, susijęs su Bareto stemple tiek vyrams, tiek moterims, sergantiems GERL. Matyt, moterų ir vyrų, sergančių Bareto stemple, DGE refliukso sunkumas yra panašus, o moteriška lytis neapsaugo nuo Bareto stemplės išsivystymo pacientams, sergantiems kliniškai akivaizdžia GERL. Bilirubino ekspozicija stemplėje tokiems pacientams yra pagrindinis Bareto stemplės išsivystymo veiksnys, ypač ilgalaikio gydymo rūgštingumą slopinančiu gydymu atveju.

Šie duomenys tam tikru mastu patvirtino mūsų pastebėjimus apie būtinybę atsižvelgti į tulžies rūgščių poveikį stemplės gleivinei, renkantis gydymo būdą pacientams, sergantiems GERL, įskaitant ir tuos, kurie serga Bareto stemple, ir, jei reikia, pacientams gydyti vartoti vaistus, kurie pašalina patologinį tulžies rūgščių poveikį (pavyzdžiui, papildomai skirti pacientams neabsorbuojamų antacidinių vaistų). Kitas šios išvados argumentas buvo anksčiau nustatytas faktas, kad rūgščių gamybos lygis tiek pacientams, sergantiems GERL, tiek pacientams, sergantiems Bareto stemple, ne visada yra padidėjęs.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Bareto stemplė ir Helicobacter pylori

Yra įvairių duomenų apie Helicobacter pylori (HP) dažnį pacientams, sergantiems Bareto stemple, kurie, matyt, labai priklauso nuo Bareto stemplės ir HP paplitimo nustatymo metodų, populiacijos ir kt. Pacientams, sergantiems GERL, HP stebima 44,2 % atvejų, o Bareto stemplėje – 39,2 % atvejų (statistiškai nepatikima). Skirstant pacientus, sergančius Bareto stemple, į pogrupius pagal displazijos nebuvimą, žemo laipsnio displazijos, aukšto laipsnio displazijos ar adenokarcinomos buvimą, nustatyta, kad HP paplitimas buvo reikšmingai mažesnis pacientams, sergantiems aukšto laipsnio Bareto displazija (14,3 %) ir adenokarcinoma (15 %), palyginti su kontrolinės grupės pacientais (44,2 %), pacientais, sergančiais Bareto stemple (35,1 %) arba Bareto stemple su žemo laipsnio displazija (36,2 %, p = 0,016). Tarp pacientų, sergančių GERL, aukšto laipsnio Bareto displazija ir stemplės adenokarcinoma yra daug dažnesnės pacientams, neužsikrėtusiems HP, kuri, matyt, atlieka apsauginį vaidmenį, mažindama adenokarcinomos išsivystymo tikimybę iš epitelio, laikomo būdingu Bareto stemplei.

Ši hipotezė buvo iškelta dar 1998–2001 m. Centriniame gastroenterologijos tyrimų institute (Maskva) (CRIG), remiantis tyrimų rezultatų analize, kurie nustatė tokį faktą: mažėjant HP kolonizacijos dažniui skrandžio gleivinėje sergant GERL, padidėja ryškesnių patologinių pokyčių stemplės gleivinėje tikimybė, t. y. pastebima sunkesnė GERL eiga. Šią poziciją patvirtina tai, kad HP neigiamiems asmenims po gydymo omeprazolu stebima antrinė rūgšties hipersekrecija. Šios hipersekrecijos laipsnis koreliuoja su skrandžio pH padidėjimo lygiu gydymo metu. HP teigiamiems asmenims šį reiškinį maskuoja nuolatinis druskos rūgšties sekrecijos slopinimas.

Centrinis gastroenterologijos tyrimų institutas nustatė, kad HP išnaikinimas pablogina ilgalaikio GERL sergančių pacientų gydymo rezultatus, daugiausia dėl padidėjusio rūgščių sekrecijos lygio, kuris yra agresyvus veiksnys. Akivaizdu, kad HP infekcija sumažina stemplės vėžio riziką. CaA teigiamų HP padermių kolonizacija gali atlikti apsauginį vaidmenį nuo trumpų ir ilgų Bareto stemplės segmentų susidarymo, taip pat nuo jų piktybinio degeneracijos, nepriklausomai nuo stemplės segmento ilgio.

Kas sukelia stemplės pepsinę opą? Pastaruoju metu šis klausimas nebuvo daug aptarinėjamas. Anksčiau tyrėjai minėjo žarnyno ir skrandžio metaplazijos atsiradimą, kuri atsiranda stratifikuoto plokščiojo epitelio fone stemplės galinėje dalyje, o kai kurie manė, kad skrandžio metaplazijos srityse gali formuotis stemplės pepsinė opa, o žarnyno metaplazijos srityse – stemplės adenokarcinoma. Kai kurie Vakarų tyrėjai kaip stemplės adenokarcinomos atsiradimo rizikos veiksnį dažniausiai mini tik žarnyno metaplaziją su specializuotu cilindriniu (prizminiu) epiteliu, apeidami klausimą, koks epitelis iš tikrųjų sukelia stemplės opą.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]