Bendrasis kintamasis imunodeficitas: simptomai, diagnozė, gydymas

Įprastas kintamasis imunodeficitas (KVID) yra heterogeninė ligų grupė, kuriai būdingas antikūnų sintezės defektas. KVID paplitimas svyruoja nuo 1:25 000 iki 1:200 000, o lyčių santykis yra vienodas.

Dažno kintamojo imunodeficito patogenezė

Daugelio pacientų molekulinis defektas nežinomas, ir ši grupė tikriausiai apjungia kelis darinius. Dauguma CVID atvejų yra sporadiniai, tačiau pastebėta šeiminių variantų, taip pat dažno kintamo imunodeficito ir selektyvaus IgA trūkumo atvejų toje pačioje šeimoje, o tai rodo, kad šios dvi ligos gali būti vienos geno mutacijos aleliniai variantai.

Daugybė bandymų rasti genetinį bendro kintamojo imunodeficito pagrindą lėmė pirmojo šios grupės defekto – indukuojamos kostimuliacinės molekulės (ICOS) geno, esančio ant ilgosios 2 chromosomos rankos, mutacijos – nustatymą. ICOS ekspresuoja aktyvuoti T limfocitai, o jo sąveika su ligandu ant B limfocitų yra būtina vėlyvajai B ląstelių diferenciacijai ir atminties B ląstelių formavimuisi. Iki šiol aprašyti devyni pacientai, kuriems diagnozuota ši mutacija.

Visai neseniai 17 pacientų, sergančių CVID (iš 181 patikrinto), nustatyta TNFRSF13B geno, koduojančio transmembraninį kalcio aktyvatorių ir moduliatorių (TACI), mutacija. TACI ekspresuoja B limfocitai ir yra svarbus jų sąveikai su makrofagais ir dendritinėmis ląstelėmis.

Šiuo metu PSO ekspertai įprastą kintamąjį imunodeficitą priskiria imunodeficitų grupei, kurioje vyrauja antikūnų gamybos sutrikimas, tačiau atskleista daug duomenų, rodančių T limfocitų pažeidimą. Taigi, imunoglobulinų gamybos sumažėjimas greičiausiai susijęs su T ląstelių jų sintezės reguliavimo sutrikimu, t. y. CVID labiau yra kombinuotas imunodeficitas,

Laboratorinių tyrimų pokyčiai

Paprastai, esant įprastam kintamam imunodeficitui, sumažėja trijų pagrindinių imunoglobulinų klasių koncentracijos; galima sumažinti tik dvi, pavyzdžiui, IgA ir IgG arba net vieną IgG. Visiems pacientams sutrinka specifinių antikūnų susidarymas,

Daugumai pacientų B limfocitų skaičius nepakinta, tačiau jie dažnai turi nesubrendusį fenotipą su ribotomis hipermutacijomis, taip pat sumažėja atminties B ląstelių skaičius.

Daugeliui pacientų pasireiškia T limfopenija, nenormalus CD4/CD8 santykis (dėl sumažėjusio CD4+ ir padidėjusio CD8+) ir ribotas T limfocitų repertuaras. Pacientams, sergantiems CVID, reikšmingai sutrikusi limfocitų proliferacija ir IL-2 gamyba veikiant nespecifiniams ir ypač specifiniams mitogenams. Yra įrodymų, kad aktyvuotų T ląstelių sumažina CD40 ligando raišką ir yra signalo perdavimo per kostimuliacines molekules CD40-CD40L ir CD28-B7 defektų, dėl kurių kai kuriems pacientams, sergantiems dažnu kintamuoju imunodeficitu, sutrikdoma B ląstelių diferenciacija.

Reikšmingą vaidmenį kuriant ląstelių sutrikimų kaskadą, esant dažnam kintamam imunodeficitui, vaidina makrofagų jungties defektas, pasireiškiantis padidėjusiu monocitų, turinčių ląstelėse IL-12, skaičiumi, o tai yra susiję su IFN-γ teigiamų T ląstelių skaičiaus padidėjimu. Šis disbalansas perkelia imuninį atsaką į Th1 tipą ir taip pat paaiškina dažno kintamo imunodeficito T ląstelių nesugebėjimą sudaryti antigenui specifinių atminties ląstelių ir pacientų polinkį į lėtinį uždegimą bei granulomatines komplikacijas.

Be to, yra įrodymų apie sutrikusį dendritinių ląstelių brendimą ir diferenciaciją, dėl ko sutrinka antigeno pateikimas, būtinas veiksmingam T limfocitų funkcionavimui.

Dažno kintamojo imunodeficito simptomai

Pirmieji dažnojo kintamojo imunodeficito simptomai gali pasireikšti bet kuriame amžiuje, paprastai dažnasis kintamasis imunodeficitas diagnozuojamas 20–40 metų amžiaus. Vaikams dažnasis kintamasis imunodeficitas dažnai debiutuoja paauglystėje, tačiau neatmetama galimybė, kad pirmieji simptomai gali pasireikšti ir ankstyvame amžiuje, kaip yra agamaglobulinemijos atveju.

Klinikinių apraiškų, kuriomis remiantis galima įtarti dažną kintamąjį imunodeficitą, spektras yra labai platus: kai kuriems pacientams pirmosios klinikinės apraiškos yra pasikartojančios pneumonijos, kitiems - trombocitopeninė purpura, autoimuninė hemolizinė anemija arba kolitas.

Dažno kintamo imunodeficito infekcinės komplikacijos dažniausiai pasireiškia bakteriniais kvėpavimo takų ir virškinamojo trakto pažeidimais, pūlingu meningitu ir giardiaze. Pneumonija yra viena iš dažniausių dažno kintamo imunodeficito apraiškų. Jas dažnai lydi bronchektazės susidarymas arba polinkis į lėtinę formą. Be banalių bakterinių infekcijų, gali išsivystyti ir oportunistinės infekcijos, tokios kaip pneumocistinė pneumonija.

Pacientams, sergantiems CVID, yra polinkis į pūlingą artritą, kurį sukelia mikoplazmos ir ureaplazmos. Sepsinis artritas dažnai išsivysto pacientams, sergantiems CVID, kurie jau serga reumatoidiniu artritu. Aprašomas septinio artrito atvejis generalizuotos Penirittium marneffe infekcijos fone, kurio gydymas priešgrybelinių vaistų ir pakaitinės terapijos deriniu pasirodė esąs veiksmingas.

Virusinis hepatitas (ypač hepatitas C) yra sunkus (kartais mirtinas) esant bendram kintamam imunodeficitui, su ryškiais klinikiniais ir laboratoriniais sutrikimais, greitai sukelia komplikacijas lėtinio aktyvaus hepatito forma ir gali pasikartoti net po kepenų transplantacijos. Sergant CVID, Herpes simplex infekcija yra dažna ir gali būti sunki.

Pacientai, sergantys CVID, taip pat ir turintys kitų formų humoralinių defektų, yra labai jautrūs enterovirusams. Enterovirusinis encefalomielitas yra itin sunkus ir kelia rimtą grėsmę gyvybei; galimos enterovirusinio poliomielito ir dermatomiozito tipo ligos, odos ir gleivinių pažeidimai.

Kiti virusai taip pat gali sukelti sunkias ligas. Pavyzdžiui, parvovirusas B19 gali sukelti eritroidinę aplaziją.

Be infekcinių plaučių pažeidimų, pacientams, sergantiems CVID, aprašytos nekazeazinės granulomos, kurios turi daug bendro su sarkoidoze. Aseptinės nekazeazinės ir kazeazinės granulomos gali atsirasti plaučiuose, odoje, kepenyse ir blužnyje. Granulomatozinio uždegimo, kuris pasireiškia įvairiuose pacientų, sergančių dažnu kintamu imunodeficitu, organuose, priežastis tikriausiai yra T ląstelių makrofagų aktyvacijos reguliavimo pažeidimas.

Autoimuninės apraiškos yra sunkios ir gali nulemti prognozę. Kartais autoimuniniai sutrikimai yra pirmosios klinikinės CVID apraiškos: artritas, nespecifinis opinis kolitas ir Krono liga, sklerozuojantis cholangitas, malabsorbcija ir enteropatija, sisteminė raudonoji vilkligė, nefritas, miozitas, autoimuninė plaučių liga limfoidinio intersticinio pneumonito, neutropenijos, trombocitopeninės purpuros, hemolizinės anemijos, piktybinės anemijos, visiškos alopecijos, tinklainės vaskulito pavidalu. Vienam pacientui vienu metu gali išsivystyti keli autoimuniniai sindromai, pavyzdžiui: artritas, alopecija ir citopenija arba sisteminė raudonoji vilkligė, o vėliau – enteropatija ir nefritas.

Gastroenterologinė patologija užima reikšmingą vietą tarp dažnojo kintamojo imunodeficito simptomų. 25 % dažnojo kintamojo imunodeficito atvejų nustatomi gastroenterologiniai sutrikimai, tokie kaip opinis kolitas, proktitas ir Krono liga, žarnyno mazginė limfoidinė hiperplazija, malabsorbcija, giardiazė, baltymų netekimo enteropatija, spru tipo sindromas, kampilobakteriozė ir kiti retesni sindromai. Kartu su infekciniais, autoimuniniai gastroenterologinių pažeidimų vystymosi mechanizmai neabejotinai vaidina svarbų vaidmenį.

Sergant CVID, pacientams žymiai padidėja piktybinių navikų, sarkoido tipo granulomų ir nepiktybinės limfoproliferacijos dažnis. Esant bendram kintamam imunodeficitui, dažnai nustatomas ne tik periferinių, bet ir intratorakalinių limfmazgių padidėjimas. Analizuojant piktybinių navikų dažnį, 15 % atvejų nustatyti įvairūs navikai. Įrodytas padidėjęs ne Hodžkino limfomų ir skrandžio adenokarcinomų dažnis; taip pat pasitaiko Hodžkino limfomų, žarnyno vėžio, krūties vėžio, prostatos vėžio ir kiaušidžių vėžio.

Dažno kintamojo imunodeficito diagnozė

Kadangi daugeliu dažno kintamojo imunodeficito atvejų patvirtinamųjų molekulinių genetinių tyrimų neatliekama, ypač svarbu atmesti kitas hipogamaglobulinemijos priežastis.

Remiantis Europos imunodeficito tyrimų draugijos (ESID) kriterijais, dažno kintamojo imunodeficito diagnozė yra labai tikėtina, kai abiejų lyčių asmenims reikšmingai sumažėja (daugiau nei 2 SD nuo medianos) du ar trys pagrindiniai imunoglobulinų izotipai (IgA, IgG, IgM) kartu su vienu iš šių požymių:

• imunodeficito atsiradimas sulaukus 2 metų amžiaus;
• izohemagliutininų nebuvimas ir (arba) silpnas atsakas į vakcinas;
• Reikia atmesti kitas gerai žinomas agamaglobulinemijos priežastis.

Dažno kintamojo imunodeficito gydymas

Kaip ir kitų humoralinių defektų atveju, dažnojo kintamojo imunodeficito gydymo pagrindas yra imunoglobulinų pakaitinė terapija. Tačiau daugeliu atvejų ji neužkerta kelio visoms infekcinėms problemoms, todėl daugeliui pacientų reikalingas profilaktinis antibakterinis gydymas. Granulomatozinei ligai gydyti naudojami kortikosteroidai. Autoimuninei ir navikinei patologijai gydyti taikomi ligai tinkami protokolai. Hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija esant dažnajam kintamajam imunodeficitui neatliekama.

Prognozė

Atliekant pakaitinę ir antibakterinę terapiją, vidutinis mirties amžius pacientams, sergantiems dažnu kintamu imunodeficitu, vieno tyrimo duomenimis, yra 42 metai. Pagrindinės mirties priežastys yra navikai ir lėtinės plaučių ligos.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]