Generalizuotos lipodistrofijos priežastys ir patogenezė

Generalizuoto lipodistrofijos sindromo priežastis nežinoma. Ligos vystymąsi gali išprovokuoti įvairūs nepalankūs veiksniai (infekcija, galvos smegenų trauma, chirurgija, nėštumas ir gimdymas, įvairios stresinės situacijos). Kai kuriais atvejais ligos priežasties nustatyti neįmanoma. Yra žinomi tiek įgimto, tiek įgyto generalizuoto lipodistrofijos sindromo atvejai. Liga dažniausiai pasireiškia moterims ir daugeliu atvejų pasireiškia iki 40 metų amžiaus.

Dauguma tyrėjų laikosi „centrinės“ generalizuoto lipodistrofijos sindromo kilmės teorijos. Šią teoriją įtikinamai patvirtina 1963–1972 m. L. H. Louis ir kt. atliktų mokslinių tyrimų serijos rezultatai. Šie autoriai iš generalizuoto lipodistrofijos sindromu sergančių pacientų šlapimo išskyrė baltyminę medžiagą, kuri, sistemingai skiriama eksperimentiniams gyvūnams, sukėlė klinikinį ligos vaizdą, o vienkartinė dozė žmonėms sukėlė hipertrigliceridemiją, hiperglikemiją ir hiperinsulinemiją. Pasak autorių, ši medžiaga turi ryškų riebalus mobilizuojantį poveikį ir yra hipofizės kilmės. Izoliuota ir išgryninta medžiaga buvo tirta naudojant izoelektrinį fokusavimą. Nustatyta, kad ji nėra identiška jokiam iš žinomų hipofizės hormonų, nors turi fizikinių ir cheminių savybių, panašių į šią baltymų hormonų grupę. Vėlesniais metais šių tyrimų metu ta pati medžiaga buvo rasta kai kurių cukriniu diabetu sergančių pacientų šlapime, šunų ir avių hipofizėje ir galiausiai sveikų žmonių adenohipofizėje. Deja, kiekybinis aprašyto peptido nustatymas sveikų žmonių, sergančių diabetu ir generalizuoto lipodistrofijos sindromo pacientų organizme nebuvo atliktas, todėl šiuo metu negalima teigti, kad per didelis jo kiekis organizme lemia generalizuoto lipodistrofijos sindromo atsiradimą. Šio peptido aminorūgščių seka taip pat lieka neištirta. Mūsų institute kartu su J. M. Keda atlikti tyrimai parodė, kad pacientų, sergančių generalizuoto lipodistrofijos sindromu, plazma iš tiesų pasižymi padidėjusiu lipolitiniu aktyvumu, o tai rodo, kad šių pacientų kraujyje yra faktorius, turintis riebalus mobilizuojančių savybių.

Daroma prielaida apie padidėjusią augimo hormono sekreciją esant generalizuotai lipodistrofijos sindromui. Tačiau dauguma tyrėjų nustatė normalų STH kiekį pacientų plazmoje. Eksperimentinės endokrinologijos institute atliktas hipofizės augimo hormono atsargų tyrimas pacientams, sergantiems generalizuota lipodistrofijos sindromu, nenustatė jokių nukrypimų nuo normos nė vienai iš tirtų moterų. Todėl manome, kad kiekybinis STH sekrecijos sutrikimas nedalyvauja generalizuota lipodistrofijos sindromo patogenezėje. Tuo pačiu metu lieka atviras klausimas dėl pakitusių biologinių savybių augimo hormono sekrecijos, taip pat dėl STH metabolizmo sutrikimo. Yra žinoma apie žmogaus augimo hormono molekulės fragmento, kuris pasižymi ryškiu riebalus mobilizuojančiu aktyvumu, bet visiškai neturi augimą stimuliuojančio poveikio, egzistavimą.

Verti dėmesio neseniai gauti duomenys, kad pagrindinius generalizuotos lipodistrofijos simptomus gali sukelti α-proteazės inhibitorių vartojimas klinikiniame gydyme. Taigi, Sugg A. ir kt. parodė, kad vartojant šiuos vaistus AIDS sergantiems pacientams, išsivysto lipodistrofija, hiperinsulinizmas ir angliavandenių apykaitos sutrikimai, t. y. tipiškas generalizuotos lipodistrofijos klinikinis vaizdas. Šių simptomų išsivystymo mechanizmai dar nėra išaiškinti.

Nemažai tyrėjų teikia pirmenybę „periferinei“ generalizuotos lipodistrofijos genezės teorijai. Poodinių riebalų sankaupų nebuvimas, jų nuomone, gali būti susijęs su fermentiniu defektu – įgimtu trigliceridų receptorių nebuvimu adipocituose, o galbūt ir su kitomis priežastimis. Atrodo, kad abi šios teorijos viena kitos neatmeta. Labiausiai tikėtina, kad generalizuotos lipodistrofijos sindromas yra heterogeniškas, nes bet kokia priežastis, dėl kurios adipocitai negali nusodinti neutralių riebalų, automatiškai sukelia lipoatrofiją, hiperlipidemiją ir kompensacinę lėtinę endogeninę hiperinsulinemiją, o vėliau išsivysto hormoninių ir metabolinių reakcijų kaskados, sudarančios klinikinį ligos vaizdą.

Generalizuotos lipodistrofijos patogenezė

Šiuo metu mažai žinoma apie generalizuoto lipodistrofijos sindromo patogenezę. Dėl nežinomų priežasčių organizmas praranda gebėjimą kaupti neutralius riebalus riebalų saugyklose, todėl išsivysto generalizuota lipoatrofija ir reikšminga hiperlipidemija. Šiuo atveju lipidai, matyt, nustoja būti energijos substratas, jų panaudojimas labai sulėtėja, o kepenys ir virškinimo traktas tampa vieninteliu pašalinimo keliu. Atsiranda riebalinės kepenų distrofijos išsivystymo prielaidos. Antrinė hiperinsulinemija atsiranda siekiant atkurti neutralių riebalų kaupimosi procesus adipocituose. Tačiau ši reakcija, kaip kompensacinė reakcija, negali normalizuoti riebalinio audinio funkcinio aktyvumo. Dėl to išlieka pagrindiniai generalizuoto lipodistrofijos sindromo požymiai – lipodistrofija ir hiperlipidemija, o lydinti hiperinsulinemija iš kompensacinio mechanizmo virsta priešingu mechanizmu, prisidedant prie lipidų sintezės kepenyse pagreitėjimo ir padidėjimo. Būklę pablogina insulino rezistentiškumo padidėjimas, dėl kurio vėliau išsivysto insulinui atspari hiperglikemija.

Lėtinė endogeninė hiperinsulinemija, pasireiškianti generalizuoto lipodistrofijos sindromu, atrodo, turi sudėtingą kilmę. Tyrimai, atlikti su asmenimis, kuriems pasireiškia vidutinio sunkumo angliavandenių netoleravimas, rodo, kad hiperinsulinemija išsivysto ne tik dėl per didelės insulino gamybos kasos beta ląstelėse, bet ir dėl sutrikusio šio hormono metabolizmo. Normaliomis sąlygomis 50–70 % insulino sunaikinama kepenyse. Sumažėjęs kepenų audinio funkcinis aktyvumas generalizuoto lipodistrofijos sindrome dėl riebalinės degeneracijos lemia sumažėjusią insulino išskyrimą hepatocitais ir padidėjusį insulino kiekį periferiniame kraujyje. Kaip žinoma, tam tikra insulino skaidymo dalis yra tarpininkaujama receptorių, o insulino receptoriai, matyt, gali būti plazmoje esančio hormono rezervuaras. Todėl tam tikras insulino receptorių skaičiaus ar jų afiniteto insulinui sumažėjimas, atsirandantis generalizuoto lipodistrofijos sindromo atveju, taip pat gali prisidėti prie hormono koncentracijos kraujyje padidėjimo.

Mūsų stebėjimai leido iš dalies paaiškinti daugelio klinikinių požymių atsiradimą esant generalizuotam lipodistrofijos sindromui. Taigi, skeleto raumenų hipertrofija, vidutinio sunkumo prognatizmas, visceromegalija, kai kuriems pacientams suaugus augimo ataugimas, per didelis poodinių riebalų vystymasis ten, kur jie vis dar gali kauptis (maždaug pusei mūsų pacientų veido ir kaklo srityje), būdingi šiai ligai, kaip minėta aukščiau, gali būti paaiškinti lėtine endogenine hiperinsulinemija. Insulinas pasižymi ryškiu anaboliniu ir tam tikru augimo aktyvumu. Be to, yra prielaidų apie galimą kraujyje cirkuliuojančio insulino pertekliaus poveikį specifiniams audinių receptoriams, kurių cheminė struktūra yra panaši į insulino. Gauti eksperimentiniai duomenys apie insulino ir insulino tipo augimo faktorių kryžminę sąveiką su vienas kito specifiniais receptoriais.

Šiuo atžvilgiu įdomūs mūsų stebėjimai apie hiperinsulinemijos ir kiaušidžių funkcinės būklės, taip pat hiperinsulinemijos ir prolaktino sekrecijos ryšį. Užsienyje atlikti klinikiniai tyrimai nustatė tiesioginį ryšį tarp testosterono lygio ir insulino kiekio moterų, sergančių kiaušidžių policistine liga, kraujyje. Tuo pačiu metu yra eksperimentinių duomenų, rodančių insulino gebėjimą skatinti androgenų sekreciją kiaušidžių stromoje ir thekaliniame audinyje žmonėms.

E. I. Adaši ir bendraautorių darbai parodė insulino modeliavimo vaidmenį, susijusį su priekinės hipofizės jautrumu gonadotropiną atpalaiduojančiam hormonui. Tie patys autoriai nustatė tiesioginį stimuliuojantį insulino poveikį adenohipofizės laktotrofams ir gonadotrofams. Taip pat yra klinikinių duomenų apie prolaktino hipersekrecijos ir insulino ryšį. Taigi, moterims, sergančioms vidutinio sunkumo hiperprolaktinemija, buvo nustatytas patikimas imunoreaktyvaus insulino kiekio padidėjimas po valgio. Pateikti duomenys rodo sudėtingą hipotalaminės-hipofizės-kiaušidžių sutrikimų genezę generalizuoto lipodistrofijos sindromo atveju.

V. G. Baranovas ir kt. generalizuotą lipodistrofijos sindromą laiko policistinių kiaušidžių sindromo tipu. Atkreipdami dėmesį į glaudų ryšį tarp generalizuoto lipodistrofijos sindromo ir kiaušidžių funkcinės būklės, negalime sutikti su šiuo požiūriu. Policistinių kiaušidžių sindromas generalizuoto lipodistrofijos sindrome yra antrinis ir, matyt, jį sukelia hiperinsulinemija. Literatūroje aprašoma daug sunkaus atsparumo insulinui sindromų (įskaitant generalizuotą lipodistrofijos sindromą), dažnai lydimų kiaušidžių policistinės ligos. Tai, kad hiperandrogeninė kiaušidžių disfunkcija išsivysto tik kai kuriems pacientams, sergantiems generalizuotu lipodistrofijos sindromu, rodo generalizuoto lipodistrofijos sindromo, kaip nozologinio darinio, nepriklausomumą. M. E. Bronšteino atliktas generalizuoto lipodistrofijos sindromu sergančių pacientų, operuotų dėl kiaušidžių hiperandrogenizmo, kiaušidžių morfologinis tyrimas atskleidė šioms pacientėms ryškią stromos tekiomą su būdingais morfologiniais požymiais, kurie pasireiškia tik esant generalizuotam lipodistrofijos sindromui. Todėl, mūsų nuomone, būtų teisinga nelaikyti generalizuoto lipodistrofijos sindromo Stein-Leventhal sindromo variantu, o, priešingai, hiperandrogeninę kiaušidžių disfunkciją, pastebėtą esant generalizuotam lipodistrofijos sindromui, laikyti specifine kiaušidžių policistinės ligos forma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Generalizuotos lipodistrofijos patologinė anatomija

Morfologinio adipocitų tyrimo metu pacientams, sergantiems generalizuotu lipodistrofijos sindromu, lipoatrofijos vietose rasta nesubrendusių riebalų ląstelių. Kai šios ląstelės buvo persodintos sveikiems žmonėms, persodinti adipocitai subrendo ir pradėjo normaliai funkcionuoti, formuodami riebalinį audinį. Sergant generalizuota lipodistrofijos sindromu, stebima endokrininių liaukų ir vidaus organų hipertrofija ir hiperplazija, tikroji griaučių raumenų hipertrofija, sąnarinės kremzlės, kapsulių ir raiščių sustorėjimas.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]