Sertican

Certican pasižymi imunosupresiniu poveikiu. Veiklioji jo medžiaga yra everolimusas, proliferacinio signalo aktyvumo inhibitorius.

Everolimusas pasižymi imunosupresiniu aktyvumu, lėtina antigenų aktyvuojamą T ląstelių proliferaciją ir kartu su tuo klonų plitimą, kuris vystosi veikiant specialioms IL T ląstelėms (pavyzdžiui, IL-2 su IL-15). Medžiaga sulėtina signalo judėjimą ląstelių viduje, kuris paprastai sukelia ląstelių proliferaciją, kuri vystosi šių T ląstelių augimo faktorių su tinkamomis galūnėmis sintezės metu. Kai everolimusas blokuoja šį signalą, ląstelių dalijimasis sustoja G1 ląstelės ciklo stadijoje.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikacijos Serticana

Jis vartojamas persodintos širdies ar inksto atmetimo profilaktikai asmenims, kuriems yra vidutinė arba maža imunologinė rizika ir kurie gydomi baziniu imunosupresiniu gydymu ciklosporino mikroemulsija ir GCS.

Atleiskite formą

Komponentas išleidžiamas tabletėmis po 0,25, 0,5 ir 0,75 arba 1 mg – 10 vienetų vienoje ląstelių plokštelėje. Dėžutėje – 5, 6 ir 10 arba 25 plokštelės.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodinamika

Molekuliniu lygmeniu everolimuzas sudaro jungtį su citoplazminiu baltymu (FKBP-12). Everolimuzas sulėtina augimo faktoriaus stimuliuojamos kinazės-p70 S6 fosforilinimą. Kadangi šį procesą kontroliuoja FRAP elementas (vadinamas m-TOR), ši informacija rodo, kad everolimuzo ir FKBP-12 jungtis yra sintezuojama su FRAP elementu.

FRAP komponentas yra pagrindinis reguliuojantis baltymas, kontroliuojantis ląstelių augimą, proliferaciją ir metabolizmą; FRAP sutrikdymas gali paaiškinti everolimuzo sukeltą ląstelių ciklo sustojimą. Tai rodo, kad everolimuzo veikimo mechanizmas skiriasi nuo ciklosporino. Ikiklinikinių alograftų modeliuose nustatyta, kad everolimuzas kartu su ciklosporinu yra veiksmingesnis nei vartojamas atskirai.

Everolimusas neapsiriboja T ląstelių aktyvumu. Jis slopina augimo faktorių stimuliuojamą ląstelių proliferaciją, tiek hematopoetinių, tiek nehematopoetinių (pvz., lygiųjų raumenų ląstelių). Augimo faktorių stimuliuojama intravaskulinių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija, kurią sukelia endotelio ląstelių pažeidimas ir dėl kurios susidaro neointima, yra pagrindinis lėtinio atmetimo patogenezės elementas.

Eksperimentiniai tyrimai parodė, kad žiurkėms, kurioms buvo atlikta aortos allotransplantacija, neointimos formavimasis sulėtėjo.

[ 5 ]

Farmakokinetika

Absorbcija.

Vartojant per burną, Cmax lygis stebimas po 1-2 valandų. Žmonėms po transplantacijos everolimuzo kiekis kraujyje yra proporcingas dozei, kai dozė yra 0,25-15 mg. Atsižvelgiant į AUC lygį, santykinis disperguojamųjų tablečių biologinis prieinamumas, palyginti su įprastinėmis tabletėmis, yra 90%.

Vaisto vartojant kartu su labai riebiu maistu, medžiagos Cmax ir AUC vertės sumažėjo atitinkamai 60 % ir 16 %. Siekiant sumažinti šių parametrų kintamumą, Certican rekomenduojama vartoti valgio metu arba nevalgius.

Paskirstymo procesai.

Everolimuzo koncentracijos kraujyje ir plazmoje santykis yra 17–73 %, o jo vertė yra 5–5000 ng/ml.

Savanorių ir asmenų, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, plazmos baltymų sintezė yra maždaug 74 %. Galutinis VSS inkstų transplantacijos recipientams, kuriems atliekamos palaikomosios procedūros, yra 342 ± 107 l.

Mainų procesai.

Everolimusas yra CYP3A4 komponento substratas kartu su P-glikoproteinu. Pagrindiniai metabolizmo keliai yra monohidroksilinimas ir O-dealkilinimas. Pagrindiniai metaboliniai vienetai (jų yra 2) susidaro ciklinio laktono hidrolizės metu. Jie neturi pastebimo imunosupresinio poveikio. Everolimusas daugiausia randamas kraujotakos sistemoje.

Išskyrimas.

Kai transplantacijos recipientams, vartojantiems ciklosporiną, buvo suvartota vienkartinė radioaktyviai žymėto everolimuzo dozė, didžioji dalis radioaktyvumo (80 %) buvo aptikta išmatose, o tik 5 % – šlapime. Nei šlapime, nei išmatose nepakitusio elemento neaptikta.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dozavimas ir vartojimas

Vaistas vartojamas per burną – nuolat su maistu arba nuolat be jo.

Iš pradžių žmonėms, kuriems persodintas inkstas ar širdis, reikia vartoti po 0,75 mg vaisto 2 kartus per dieną. Jį reikia pradėti vartoti kuo greičiau po transplantacijos. Vaisto paros dozė visada dalijama į 2 dozes. Vaistą reikia vartoti kartu su ciklosporino mikroemulsija.

Atsižvelgiant į gautus plazmos parametrus, individualų atsaką į gydymą, toleranciją, taip pat į kartu vartojamų vaistų pokyčius ir klinikinį vaizdą, gali tekti keisti vaisto dozavimo režimą. Dozavimo režimą leidžiama keisti kas 4–5 dienas.

Žmonės, atstovaujantys negroidų rasei.

Šioje pacientų grupėje (palyginti su kitais) ūminio atmetimo, patvirtinto biopsija, dažnis yra didesnis. Remiantis šiuo metu turima ribota informacija, juodaodžiams pacientams gali prireikti didesnės Certican dozės, kad būtų pasiektas panašus poveikis, kaip ir kitiems pacientams, vartojantiems vaistą standartinėmis suaugusiųjų dozėmis. Dabartinė informacija apie vaisto saugumą ir veiksmingumą neleidžia pateikti konkrečių rekomendacijų dėl everolimuzo vartojimo juodaodžiams pacientams.

Vartoti esant kepenų funkcijos sutrikimams.

Pacientams, kuriems yra everolimuzo trūkumas, reikia atidžiai stebėti bazinį everolimuzo kiekį kraujyje.

Esant vidutinio sunkumo ar lengvam nepakankamumui, vaisto dozę reikia sumažinti maždaug perpus, palyginti su vidutine doze, tais atvejais, kai naudojamas 2 iš šių parametrų derinys: bilirubino kiekis >34 μmol/l (arba >2 mg/dl); albumino kiekis <35 g/l (arba <3,5 g/dl); INR vertė >1,3 (PL pailgėjimas >4 sekundėmis). Vėlesnė dozės titracija atliekama atsižvelgiant į vaisto vartojimo stebėjimo informaciją.

Everolimuzo tyrimų su sunkia ligos forma sergančiais žmonėmis neatlikta.

Medicininis stebėjimas.

Everolimuzo koncentracija kraujyje turi būti nuolat stebima. Veiksmingumo ir saugumo sąveikos analizės parodė, kad asmenims, kurių C0 vertė > 3 ng/ml, ūminio širdies ar inkstų atmetimo, diagnozuoto biopsijos metu, tikimybė yra mažesnė nei asmenims, kurių C0 vertė < 3 ng/ml. Rekomenduojama, kad everolimuzo koncentracija vaistui neviršytų 8 ng/ml. Didesnė nei 12 ng/ml koncentracija netirta. Everolimuzo koncentracija buvo matuojama chromatografijos būdu.

Svarbu stebėti everolimuzo kiekį kraujyje pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, kai kartu vartojami stiprūs CYP3A4 induktoriai arba inhibitoriai, kai keičiama kita terapinė farmacinė forma arba kai reikšmingai sumažinama ciklosporino dozė.

Vartojant disperguojamąsias tabletes, everolimuzo koncentracija kraujyje yra šiek tiek mažesnė nei vartojant įprastas tabletes. Rekomenduojama dozę koreguoti remiantis everolimuzo C0 reikšmėmis, užfiksuotomis praėjus daugiau nei 4–5 dienoms po ankstesnio dozės koregavimo. Kadangi ciklosporinas sąveikauja su everolimuzu, pastarojo koncentracija gali sumažėti, jei ciklosporino koncentracija reikšmingai sumažėja (C0 < 50 ng/ml).

Ciklosporino dozavimo režimai, kai jis vartojamas kartu su Certican žmonėms po inkstų transplantacijos.

Vaisto negalima vartoti ilgą laiką pilna doze kartu su ciklosporinu. Ciklosporino dozės sumažinimas pacientams po inkstų transplantacijos, vartojusiems Certican, pagerino inkstų funkciją. Ciklosporino dozę būtina sumažinti iš karto po transplantacijos. Tokiu atveju rekomenduojamos liekamosios ciklosporino vertės kraujo plazmoje praėjus 12 valandų nuo vaisto vartojimo momento (C0 stebėjimas) yra lygios:

• laikotarpiui iki 1 mėnesio – 100–200 ng/ml;
• iki 2-3 mėnesių – 75-150 ng/ml;
• iki 4-5 mėnesių – 50-100 ng/ml;
• iki 0,5-1 metų – 25-50 ng/ml.

Prieš mažinant ciklosporino dozę, būtina patvirtinti, kad Certican (C0) pusiausvyrinė koncentracija kraujyje yra ≥3 ng/ml.

Tinkamas ciklosporino dozavimo režimas, kai jis vartojamas kartu su Certican žmonėms po širdies transplantacijos.

Pacientams, kuriems buvo atlikta širdies transplantacija, palaikomosios fazės metu ciklosporino dozę reikia sumažinti praėjus 1 mėnesiui nuo transplantacijos datos, kad pagerėtų inkstų funkcija. Jei inkstų funkcijos sutrikimas progresuoja arba jei apskaičiuotas kreatinino klirensas yra mažesnis nei 60 ml per minutę, gydymo režimą reikia keisti.

Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad everolimuzo vartojant šiai pacientų grupei, tikslinė ciklosporino koncentracija plazmoje, remiantis C0 stebėjimais, turėtų būti:

• 200–300 ng/ml per pirmąjį mėnesį po transplantacijos;
• 150-250 ng/ml – po 2 mėn.;
• 100-200 ng/ml – po 3-4 mėn.;
• 75-150 ng/ml – po 5-6 mėn.;
• 50-100 ng/ml – po 7-12 mėn.

Prieš mažinant ciklosporino dozę, būtina užtikrinti, kad everolimuzo pusiausvyrinė koncentracija kraujyje (C0) būtų 3 ng/ml ar didesnė.

Širdies transplantacijos atvejais informacijos apie vaisto dozavimą, kai ciklosporino C0 vertė yra 50–100 ng/mg praėjus 1 metams po transplantacijos, yra nedaug.

Vaisto tabletės formos vartojimo schemos.

Tabletės geriamos sveikos, nekramtant, o vaistas nuplaunamas paprastu vandeniu (1 stiklinė).

Vartojimas per 10 ml geriamąjį švirkštą.

Jei skiriamos disperguojamosios tabletės, leidžiama naudoti geriamąjį švirkštą – vaistas įdedamas į jį. Dispersijai paruošti, kai švirkšte yra 10 ml skysčio (tai yra visas jo tūris), galima sunaudoti ne daugiau kaip 1,25 mg vaisto.

Įdėjus tabletę, į švirkštą įpilama vandens iki 5 ml žymės, tada palaukite 1,5 minutės, šiek tiek pakratydami švirkštą. Susidarius dispersijai, medžiaga iš švirkšto suleidžiama tiesiai į burną. Po to švirkštas praplaunamas, į jį įtraukiama 5 ml paprasto vandens ir suleidžiama į burną. Tada reikia išgerti dar 10–100 ml paprasto vandens.

Naudokite per plastikinį puodelį.

Dispersinėms tabletėms vartoti taip pat galima naudoti plastikinį puodelį. Taikant šį metodą, tabletės dedamos į puodelį, į kurį įpilta 25 ml paprasto vandens. Su tokiu skysčio tūriu vaistinės medžiagos, iš kurios gaminama dispersija, kiekis negali viršyti 1,5 mg. Puodelis su vandeniu ir tabletėmis paliekamas maždaug 120 sekundžių, kad susidarytų dispersija; prieš vartojant skystį puodelyje reikia suplakti, kad medžiaga ištirptų. Po to puodelis nuplaunamas, į jį įpilama dar 25 ml paprasto vandens ir išgeriama.

Naudoti su nazogastriniu vamzdeliu.

Dispersinės tabletės taip pat gali būti skiriamos per nazogastrinį zondą. Vaistas įdedamas į mažą medicininę taurelę, į kurią įpilama 10 ml gryno vandens. Tada palaukite 1,5 minutės, šiek tiek pakratydami taurelę. Po to dispersija įtraukiama į švirkštą ir mažu greičiu (40 sekundžių) suleidžiama per nazogastrinį zondą. Švirkštas su taurele 3 kartus praplaunamas, kiekvieną kartą įtraukiant 5 ml gryno vandens, ir po to įkišamas per zondą. Tada zondas praplaunamas 10 ml skysčio. Po vaisto vartojimo nazogastrinį zondą reikia užspausti mažiausiai pusvalandį.

Kai ciklosporino mikroemulsija leidžiama per nazogastrinį vamzdelį, šią procedūrą reikia atlikti prieš vartojant Certican. Šių vaistų negalima maišyti.

[ 12 ]

Naudokite Serticana nėštumo metu

Informacijos apie Certican vartojimą nėščioms moterims nėra.

Eksperimentinių tyrimų metu buvo pastebėtas toksinis poveikis reprodukcijai (vaisiaus ir embriotoksiškumas). Nėra informacijos apie tai, ar yra pavojus žmogaus organizmui. Draudžiama vartoti vaistą nurodytu laikotarpiu, išskyrus atvejus, kai tikėtina gydymo nauda yra didesnė už neigiamų pasekmių vaisiui riziką.

Reprodukcinio amžiaus pacientėms aktyviosios Certican gydymo fazės metu ir 2 mėnesius po jo pabaigos reikia naudoti patikimą kontracepciją.

Nežinoma, ar everolimusas išsiskiria į motinos pieną.

Eksperimentinių tyrimų metu nustatyta, kad everolimusas arba jo metaboliniai komponentai greitai patenka į žiurkių pieną. Dėl šios priežasties gydymo metu žindyti draudžiama.

Kontraindikacijos

Kontraindikuotinas vartoti esant sunkiam sirolimuzo netoleravimui kartu su everolimuzu ar kitais vaisto komponentais.

Naudojant šiomis aplinkybėmis, reikia būti atsargiems:

• sunkus kepenų nepakankamumas (kadangi everolimuzo veiksmingumas ir saugumas žmonėms, sergantiems kepenų nepakankamumu, nebuvo tirtas, jo kiekį plazmoje reikia atidžiai stebėti);
• retos paveldimos ligos – galaktozemija, sunkus laktozės netoleravimas arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija;
• vaistų derinys su kitais vaistais, kurie neigiamai veikia inkstų funkciją.

Visiems pacientams, kuriems taikomas gydymas, reikia nuolat stebėti inkstų funkciją. Jei padidėja kreatinino kiekis serume, imunosupresantų režimą reikia koreguoti, pavyzdžiui, sumažinti ciklosporino dozę.

[ 11 ]

Šalutiniai poveikiai Serticana

Šalutinis poveikis yra:

• infekcinio pobūdžio pažeidimai: dažnai bakterinės, virusinės ar grybelinės kilmės infekcijos. Kartais atsiranda žaizdų pažeidimų;
• ^{Su limfos ir kraujodaros funkcija susiję sutrikimai:} dažniausiai pasitaiko leukopenija 1. Gana dažna yra koagulopatija, taip pat anemija ¹ su trombocitopenija ¹, TTP arba HUS. Kartais išsivysto hemolizė;
• endokrininiai sutrikimai: kartais vyrams pasireiškia hipogonadizmas (padidėjęs LH kiekis ir sumažėjęs testosterono kiekis);
• medžiagų apykaitos sutrikimai: daugiausia išsivysto hiperlipidemija arba β-cholesterolemija. Hipertrigliceridemija taip pat gana dažna;
• kraujagyslių sutrikimai: dažnai stebima venų trombozė, padidėjęs kraujospūdis arba limfocelė ³;
• Kvėpavimo sistemos pažeidimas: dažnai stebima pneumonija. Be to, kartais gali pasireikšti intersticinė plaučių patologija arba plaučių alveolių proteinozė;
• virškinimo funkcijos simptomai: dažnai pasireiškia vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas, pankreatitas ir pykinimas;
• Su hepatobiliariniu aktyvumu susiję požymiai: kartais stebimas hepatitas, gelta, kepenų funkcijos sutrikimas ir AST padidėjimas kartu su ALT ir GGT vertėmis;
• poodinio audinio ir epidermio sutrikimai: dažnai stebimi spuogai, Kvinkės edema ⁴ ir komplikacijos chirurginio rando srityje. Kartais atsiranda bėrimai;
• raumenų ir skeleto sistemos sutrikimai: kartais pastebima mialgija;
• Šlapimo takų pažeidimai: dažnai pasitaiko šlapimo takų infekcijos. Kartais stebimas pielonefritas arba inkstų kanalėlių nekrozė;
• kiti: dažnai pastebimas skausmas ar patinimas.

¹ dozės priklausomo poveikio buvimas; arba toks poveikis dažniausiai buvo pastebėtas žmonėms, vartojantiems vaistą 3 mg per parą doze.

² žmonėms po širdies persodinimo.

³ žmonėms po inkstų transplantacijos.

⁴ daugiausia asmenims, kurie Certican vartoja kartu su AKF inhibitoriais.

Perdozavimas

Eksperimentiniais tyrimais nustatyta, kad everolimuso ūminio toksiškumo potencialas yra mažas. Žiurkėms ir pelėms, išgėrus vienkartinę 2000 mg/kg dozę, mirties ar sunkaus toksiškumo atvejų nepastebėta.

Informacija apie apsinuodijimą žmonėmis yra labai ribota. Yra vienas pranešimas apie 2 metų vaiką, kuris netyčia prarijo 1,5 mg vaisto, tačiau jokio nepageidaujamo poveikio nepastebėta. Po vienkartinės geriamosios iki 25 mg dozės transplantacijos recipientams pastebėtas normalus vaisto toleravimas.

Perdozavus, reikalingos bendrosios palaikomosios priemonės.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Sąveika su kitais vaistais

Everolimusas metabolizuojamas daugiausia intrahepatiškai; dalis proceso taip pat vyksta žarnyno sienelėje, veikiant CYP3A4 izofermentui. Be to, medžiaga veikia kaip baltymo, kuris perneša P-glikoproteiną, substratas. Todėl šio komponento absorbciją ir vėlesnį eliminaciją gali paveikti vaistai, kurie sąveikauja su CYP3A4 elementu arba P-glikoproteinu. Certican vartoti kartu su stipriais CYP3A4 komponento induktoriais arba inhibitoriais draudžiama. Medžiagos, slopinančios P-glikoproteiną, gali susilpninti vaisto komponento išsiskyrimo iš žarnyno ląstelių procesą, taip pat padidinti jo kiekį serume.

In vitro vartojant, everolimuzo komponentas buvo konkurencinė medžiaga, slopinanti CYP3A4 aktyvumą su CYP2D6, o tai galėjo padidinti šių fermentų išskiriamų vaistų kiekį plazmoje. Todėl reikia būti labai atsargiems derinant vaistus su CYP3A4 ir CYP2D6 komponentų substratais, kurių vaistų indeksas yra siauras. Visi in vivo sąveikos tyrimai buvo atlikti be ciklosporino.

Ciklosporinas, kuris slopina CYP3A4 arba P-glikoproteino aktyvumą.

Everolimuzo biologinis prieinamumas reikšmingai padidėja, kai jis vartojamas kartu su ciklosporinu. Tiriant vienkartinę ciklosporino mikroemulsijos dozę savanoriams, everolimuzo AUC padidėjo 168 % (nuo 46 % iki 365 %), o Cmax – 82 % (nuo 25 % iki 158 %), palyginti su vieno Certican vartojimu. Koreguojant ciklosporino dozavimo režimą, gali tekti keisti ir everolimuzo dozę.

Vaisto poveikio ciklosporino farmakokinetinėms savybėms terapinė reikšmė žmonėms, kuriems persodinti inkstai ar širdis, naudojant pastarojo mikroemulsiją, yra minimali.

Rifampicinas, kuris yra CYP3A4 elemento aktyvumo induktorius.

Savanoriams, kurie anksčiau vartojo daugkartines rifampicino dozes, o vėliau vartojo vieną Certican dozę, pastebėtas beveik tris kartus padidėjęs everolimuzo Cl kiekis, taip pat AUC sumažėjimas 63%, o Cmax – 58%. Todėl vaisto vartoti kartu su rifampicinu draudžiama.

Žmones, vartojančius medžiagas, slopinančias HMG-CoA reduktazės aktyvumą, reikia stebėti dėl rabdomiolizės ir kitų nepageidaujamų reiškinių atsiradimo, laikantis aukščiau aprašytų vaistų rekomendacijų.

Kitos galimos terapinės sąveikos.

Medžiagos, kurios vidutiniškai slopina CYP3A4 veikimą kartu su P-glikoproteinu, gali padidinti everolimuzo kiekį kraujyje (pavyzdžiui, priešgrybeliniai vaistai – flukonazolas; makrolidų grupės antibiotikai – eritromicinas; taip pat KKB – nikardipinas su verapamiliu ir diltiazemu; proteazės inhibitoriai – indinaviras su nelfinaviru ir amprenaviru).

Elementai, sukeliantys CYP3A4 aktyvumą, gali sustiprinti everolimuzo metabolizmo procesus ir sumažinti jo kiekį kraujyje (tarp jų yra jonažolė, prieštraukuliniai vaistai (fenobarbitalis su karbamazepinu ir fenitoinu) ir vaistai, vartojami ŽIV infekcijai gydyti (nevirapinas su efavirenzu)).

Greipfrutų sultys ir pats greipfrutas veikia hemoproteino P450, taip pat ir P-glikoproteino aktyvumą, todėl gydymo Certican metu būtina nutraukti jų vartojimą.

Vakcinacija.

Imunosupresantai gali paveikti organizmo atsaką į vakcinas, todėl vartojant vaistus vakcinacijos poveikis gali susilpnėti. Būtina atsisakyti gyvų vakcinų skyrimo.

[ 17 ], [ 18 ]

Laikymo sąlygos

Certican reikia laikyti tamsioje, sausoje, mažiems vaikams nepasiekiamoje vietoje. Temperatūra neturėtų viršyti 25 °C.

[ 19 ]

Tinkamumo laikas

Certican yra patvirtintas vartoti 36 mėnesius nuo vaisto pardavimo datos.

[ 20 ]

Vartojimas vaikams

Informacijos apie vaisto vartojimą pediatrijoje yra labai mažai, todėl šiai pacientų grupei jis paprastai nerekomenduojamas. Nors informacijos apie vaisto skyrimą vaikams inkstų transplantacijos metu yra nedaug.

Analogai

Vaisto analogai yra „Arava“, „Myfortic“, „Xeljanz“ ir „Baxmun“ su „Mofilet“ ir „Zenapax“, taip pat „Panimun“, „Imusporin“, „Remicade“ ir „Imufet“ su „Neolem“ ir „Lifemun“. Sąraše taip pat yra „Lefno“, „Cycloral“, „Mifenax“, „Cellcept“ su „Ekvoral“ ir „Raptiva“ su „Tysabri“.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]