Ciklofosfamidas

Ciklofosfamidas gerai adsorbuojamas virškinimo trakte, jo baltymų jungimosi pajėgumas yra minimalus. Aktyvūs ir neaktyvūs ciklofosfamido metabolitai pašalinami per inkstus. Vaisto pusinės eliminacijos laikas yra apie 7 valandas, didžiausia koncentracija serume pasiekiama praėjus 1 valandai po vartojimo.

Sutrikusi inkstų funkcija gali padidinti vaisto imunosupresinį ir toksinį poveikį.

Ciklofosfamido aktino metabolitai veikia visas greitai besidalijančias ląsteles, ypač tas, kurios yra ląstelių ciklo S fazėje. Vienas iš svarbių ciklofosfamido metabolitų yra akroleinas, kurio susidarymas sukelia toksinį šlapimo pūslės pažeidimą.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Ciklofosfamido gydymo taktika

Yra du pagrindiniai ciklofosfamido gydymo režimai: geriamasis vartojimas 1–2 mg/kg per parą doze ir didelių dozių (pulsinės terapijos) vartojimas į veną po 500–1000 mg/m2 dozės ^per pirmuosius 3–6 mėnesius kas mėnesį, o vėliau – kas 3 mėnesius 2 metus ar ilgiau. Taikant abu gydymo režimus, būtina palaikyti leukocitų skaičių pacientams 4000 mm3 ribose ^. Ciklofosfamido terapija (išskyrus reumatoidinį artritą) paprastai derinama su vidutinėmis arba didelėmis gliukokortikosteroidų dozėmis, įskaitant pulsinę terapiją.

Abu gydymo režimai yra maždaug vienodai veiksmingi, tačiau vartojant protarpiais į veną, toksinių reakcijų dažnis yra mažesnis nei nuolat vartojant per burną, tačiau pastarasis faktas įrodytas tik sergant vilklige. Tuo pačiu metu yra įrodymų, kad pacientams, sergantiems Wegenerio granulomatoze, pulsinė terapija ir geriamasis ciklofosfamidas yra vienodai veiksmingi tik trumpalaikių rezultatų požiūriu, tačiau ilgalaikė remisija gali būti pasiekta tik ilgai vartojant vaistą per burną kasdien. Taigi, pulsinė terapija skiriasi nuo ilgalaikio mažų ciklofosfamido dozių vartojimo savo terapiniu profiliu. Kai kuriais atvejais mažų ciklofosfamido dozių vartojimas per burną turi pranašumų, palyginti su protarpiais vartojamomis didelėmis dozėmis. Pavyzdžiui, indukcinės fazės metu kaulų čiulpų slopinimo rizika pacientams, gydomiems pulsine terapija, yra didesnė, palyginti su pacientais, kurie gauna mažas ciklofosfamido dozes. Kadangi tikrasis periferinio kraujo leukocitų skaičiaus pokytis po pulsinės terapijos išryškėja po 10–20 dienų, ciklofosfamido dozę galima keisti tik po mėnesio, o vartojant vaistą kasdien, ciklofosfamido dozę galima parinkti remiantis nuolatiniu periferinio kraujo leukocitų skaičiaus stebėjimu ir inkstų funkcijos pokyčiais. Toksinių reakcijų rizika ankstyvosiose gydymo didelėmis ciklofosfamido dozėmis stadijose yra ypač didelė pacientams, kuriems sutrikusi daugelio organų veikla, greitai progresuojantis inkstų nepakankamumas, žarnyno išemija, taip pat pacientams, vartojantiems dideles gliukokortikosteroidų dozes.

Gydymo ciklofosfamidu metu labai svarbu atidžiai stebėti laboratorinius parametrus. Gydymo pradžioje kas 7–14 dienų reikia atlikti bendrą kraujo tyrimą, nustatyti trombocitų kiekį ir šlapimo nuosėdas, o kai procesas ir vaisto dozė stabilizuojasi – kas 2–3 mėnesius.

Kaip veikia ciklofosfamidas?

Ciklofosfamidas gali paveikti įvairius ląstelinio ir humoralinio imuninio atsako etapus. Jis sukelia:

• absoliuti T ir B limfopenija, kai vyrauja B limfocitų eliminacija;
• limfocitų blastų transformacijos slopinimas reaguojant į antigeninius, bet ne mitogeninius stimulus;
• antikūnų sintezės slopinimas ir uždelstas odos padidėjęs jautrumas;
• sumažėjęs imunoglobulinų kiekis, hipogamaglobulinemijos išsivystymas;
• B limfocitų funkcinio aktyvumo slopinimas in vitro.

Tačiau kartu su imunosupresija aprašytas ir imunostimuliuojantis ciklofosfamido poveikis, kuris, kaip manoma, susijęs su skirtingu T ir B limfocitų jautrumu vaisto poveikiui. Ciklofosfamido poveikis imuninei sistemai tam tikru mastu priklauso nuo gydymo ypatybių. Pavyzdžiui, yra įrodymų, kad ilgalaikis nuolatinis mažų ciklofosfamido dozių vartojimas labiau slopina ląstelinį imunitetą, o protarpinis didelių dozių vartojimas pirmiausia susijęs su humoralinio imuniteto slopinimu. Naujausi eksperimentiniai tyrimai, atlikti su transgeninėmis pelėmis, parodė, kad ciklofosfamidas nevienodai veikia įvairias T limfocitų subpopuliacijas, kurios kontroliuoja antikūnų ir autoantikūnų sintezę. Nustatyta, kad ciklofosfamidas labiau slopina nuo Th1 priklausomas imunines reakcijas nei nuo Th2 priklausomas, o tai paaiškina ryškesnio autoantikūnų sintezės slopinimo priežastis gydant ciklofosfamidu autoimuninėmis ligomis.

Klinikinis pritaikymas

Ciklofosfamidas plačiai naudojamas gydant įvairias reumatines ligas:

• Sisteminė raudonoji vilkligė, glomerulonefritas, trombocitopenija, pneumonitas, cerebrovaskulitas, miozitas.
• Sisteminis vaskulitas: Wegenerio granulomatozė, periarteritas nodosa, Takayasu liga, Churg-Strauss sindromas, mišri kriolobulinemija, Behceto liga, hemoraginis vaskulitas, reumatoidinis vaskulitas.
• Reumatoidinis artritas.
• Idiopatinės uždegiminės miopatijos.
• Sisteminė sklerodermija.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Šalutinis poveikis

Potencialiai grįžtamas:

• Kaulų čiulpų kraujodaros slopinimas (leukopenija, trombocitopenija, pancitopenija).
• Šlapimo pūslės pažeidimas (hemoraginis cistitas).
• Virškinimo trakto pažeidimas (pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas).
• Tarpinės infekcijos.
• Alopecija.

Potencialiai negrįžtamas:

• Kancerogenezė.
• Nevaisingumas.
• Sunkios infekcinės komplikacijos.
• Kardiotoksinis poveikis.
• Intersticinė plaučių fibrozė.
• Kepenų nekrozė.

Dažniausia ciklofosfamido gydymo komplikacija yra hemoraginis cistitas, kurio išsivystymas aprašytas beveik 30 % pacientų. Vartojant ciklofosfamidą parenteraliai, hemoraginio cistito dažnis yra šiek tiek mažesnis nei peroraliniu būdu. Nors hemoraginis cistitas laikomas grįžtama komplikacija, kai kuriais atvejais jis yra prieš fibrozės ir net šlapimo pūslės vėžio atsiradimą. Siekiant išvengti hemoraginio cistito, rekomenduojama vartoti mesną – detoksikuojamąją medžiagą, kuri sumažina ciklofosfamido sukelto hemoraginio cistito riziką.

Veiklioji mesnos medžiaga yra sintetinė sulfhidrilo medžiaga 2-merkaptoetansulfonatas. Jis gaminamas sterilaus tirpalo, kuriame yra 100 mg/ml mesnos ir 0,025 mg/ml edetato (pH 6,6–8,5), pavidalu. Suleidus į veną, mesna labai greitai oksiduojama į pagrindinį metabolitą mesnos disulfidą (dimesną), kuris pašalinamas per inkstus. Inkstuose mesnos disulfidas redukuojamas į laisvas tiolio grupes (mesną), kurios gali chemiškai reaguoti su urotoksiniais ciklofosfamido metabolitais – akroleinu ir 4-hidroksiciklofosfamidu.

Mesna leidžiama į veną 20 % ciklofosfamido dozės (tūris/tūris) prieš ir praėjus 4 bei 8 valandoms po ciklofosfamido vartojimo. Bendra mesnos dozė yra 60 % ciklofosfamido dozės.