Ciklofosfamidas

Ciklofosfamidas gerai adsorbuotas virškinimo trakte, jis turi minimalų baltymų jungimosi gebėjimą. Aktyvūs ir neaktyvūs ciklofosfamido metabolitai yra pašalinami inkstai. Vaisto pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 7 valandos, didžiausia koncentracija kraujo serume atsiranda po 1 valandos po vartojimo.

Inkstų funkcijos pažeidimas gali padidinti imunosupresinį ir toksinį vaisto poveikį.

Actin metabolizmo ciklofosfamidas veikia visas greitai augančias ląsteles, ypač ląstelių ciklo S fazėje. Vienas iš svarbių ciklofosfamido metabolitų yra akroleinas, kurio formavimas sukelia šlapimo pūslės toksinę žalą.

[1], [2], [3], [4], [5]

Gydymas ciklofosfamidu

Yra dvi koncepcijos ciklofosfamido gydymas: burnos įsiurbimo nuo 1-2 mg / kg per dieną ir su pertrūkiais boliuso į veną didelėmis dozėmis (impulso terapija) preparato nuo 500-1000 mg / m dozės dozės ² per pirmuosius 3-6 mėnesius per mėnesį, ir tada 1 kartą per 3 mėnesius 2 ar daugiau metų. Tiek gydymo, būtina išlaikyti leukocitų pacientų lygį per 4000 mm ³. Paprastai, gydymas su ciklofosfamido (su reumatoidinio artrito, išskyrus) kartu su paskyrimo vidutinio sunkumo ar didelių kortikosteroidų dozių vartojimą, įskaitant impulso terapija.

Abu režimai apie vienodai veiksmingas, bet prieš pertrūkiais intraveninio toksiškumo mažiau priklauso nuo dažnio nei esant pastoviam geriamosios, bet Pastaruoju to, yra įrodytas tik su sistemine raudonąja nefritą. Tuo pačiu metu yra įrodymų, kad pacientams, sergantiems Wegener'io granulomatoze FLEG terapijos ir ciklofosfamido išgėrimo yra vienodai veiksmingas prieš tik greitų rezultatų, tačiau ilgalaikis atleidimas pavyksta pasiekti tik su ilgalaikiu burnos kasdien suvartojamų narkotikų. Tokiu būdu, impulso terapija yra skiriasi nuo ilgalaikio administravimo mažos dozės ciklofosfamido dėl terapinio profilio. Kai kuriais atvejais, oralinis suvartojamų mažos dozės ciklofosfamido turi pranašumų pertrūkiais administravimo didelėmis dozėmis. Pavyzdžiui, indukcijos fazėje yra kaulų čiulpų slopinimo rizika buvo didesnė pacientams, gydytiems naudojant terapija FLEG, palyginti su pacientais, vartojančiais mažos dozės ciklofosfamido. Kaip tikras pokytis leukocitų periferiniame kraujyje po impulso terapija skaičius yra akivaizdus 10-20 dienomis, iš ciklofosfamido dozė gali būti pakeista tik po mėnesio, o paros dozės ciklofosfamido priėmimo narkotikų gali būti atrenkami remiantis nuolatinio stebėjimo periferinio kraujo leukocitų ir lygį pagrindu inkstų funkcijos pokytis. Toksinių reakcijų pradžioje gydymo etapų su didelės dozės ciklofosfamido pavojus yra ypač didelis pacientų, sergančių išsėtine organų disfunkcijos, greito progresavimo inkstų nepakankamumo, išeminės žarnyno, taip pat pacientams, gydomiems didelėmis kortikosteroidų dozės.

Vykdant gydymą ciklofosfamidu labai svarbu kruopščiai stebėti laboratorinius parametrus. Ankstyvas gydymas CBC, trombocitų skaičius ir nustatymas šlapimo nuosėdų turi būti atliekama kas 7-14 dienų, o stabilizavimo procesą ir dozės - kas 2 3 mėnesius.

Kaip veikia ciklofosfamidas?

Ciklofosfamidas gali paveikti įvairius ląstelinio ir humorinio imuninio atsako stadijas. Tai sukelia:

• absoliuti T ir B limfopenija, kurios vyraujantis eliminuoja B limfocitus;
• Limfocitų pertvaros slopinimas, reaguojant į antigeninius, bet ne mitogeninius, dirgiklius;
• antikūnų sintezės slopinimas ir odos padidėjęs jautrumas odai;
• imunoglobulinų lygio sumažėjimas, hipogamaglobulinemijos vystymasis;
• in vitro funkcinio B-limfocitų aktyvumo slopinimas.

Tačiau, kartu su imunosupresija aprašyta imunostimuliuojančią poveikį ciklofosfamido susijusio manoma, su skirtingo jautrumo T ir B limfocitų veikiami narkotikų. Ciklofosfamido poveikis imuniteto sistemai ir tam tikru mastu priklauso nuo gydymo savybių. Pavyzdžiui, yra įrodymų, kad ilgalaikio stovi gavimo mažos dozės ciklofosfamido didesniu mastu sukelia depresiją iš ląstelių imunitetą, protarpiais administravimas didelėmis dozėmis yra susijęs pirmiausia su slopinimo humoralinis imunitetas. Pastaraisiais eksperimentinių tyrimų spontaniškai kurti autoimunine liga, padarytą transgeninių pelių, buvo parodyta, kad ciklofosfamido veikiamą įvairaus dėl įvairių subpopuliacijų T limfocitų, kurios kontroliuoja antikūnų ir autoantikūnų sintezę. Ji yra nustatyta, kad ciklofosfamido daugiausia slopina Th1-priklauso nuo nei Th2-priklausomo, imuninės reakcijos, kuri paaiškina priežastis, daugiau tariama, kad autoantikūnų prieš gydymą sintezės slopinimą su ciklofosfamidu autoimuninių ligų.

Klinikinis naudojimas

Ciklofosfamidas plačiai naudojamas įvairių reumatinių ligų gydymui:

• Sisteminė raudonoji vilkligė. Glomerulonefritas, trombocitopenija, pneumonitas, smegenų kraujotakos sutrikimas, miozitas.
• Sistmnye vaskulitas: Vegenerio granuliomatozės, mazguotojo poliartrito, Takayasu liga, Chardzhev-Strauss sindromo, labai svarbu mišri kriolobulinemiya, Behcet'o ligos, hemoraginis vaskulitas, reumatoidinis vaskudit.
• Reumatoidinis artritas.
• Idiopatiniai uždegiminės miopatijos.
• Sisteminė sklerodermija.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Šalutiniai efektai

Potencialiai grįžtamasis:

• Kaulų čiulpų hematopoezės slopinimas (leukopenija, trombocitopenija, pancitopenija).
• Šlapimo pūslės pažeidimas (hemoraginis cistitas).
• Virškinimo trakto liga (pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas).
• Kintamosios infekcijos.
• Alopecija.

Potencialiai negrįžtamas:

• Kancerogenezė.
• Nevaisingumas.
• Sunkios infekcinės komplikacijos.
• Kardiotoksinis poveikis.
• Interstitial lung limbis.
• Kepenų nekrozė.

Dažniausia ciklofosfamido gydymo komplikacija yra hemoraginis cistitas, kurio vystymas aprašytas beveik 30% pacientų. Hemoraginio cistito dažnis šiek tiek mažesnis, lyginant su parenteraliniu fiksuoto ciklofosfamido vartojimo būdu. Nors hemoraginis cistitas vadinamas grįžtamomis komplikacijomis, kai kuriais atvejais jis vyksta prieš fibrozės ir netgi šlapimo pūslės vėžį. Dėl hemoraginio cistito prevencija rekomenduoja suvartojamų MESNA - detoksikuojanti agentas, sumažina hemoraginių cistitas, kurį sukelia ciklofosfamidu riziką.

Veiklioji mesna dalis yra sintetinė sulfhidrilo medžiaga 2-merkaptoetansulfonatas. Problema yra sterilaus tirpalo, kuriame yra 100 mg / ml meznos ir 0,025 mg / ml edetato (pH 6,6-8,5). Po injekcijos į veną mesna labai greitai oksiduojasi į pagrindinį metabolitą mesna-disulfidą (dimesna), kuris pašalinamas inkstus. Inkstuose, MESNA disulfidas sumažintas iki laisvųjų tiolio grupėmis ir (MESNA), kurios gali chemiškai reaguoja su ciklofosfamido metabolitų urotoksicheskimi - akrilaldehido ir 4-hydroxycyclophosphamide.

Mesna į veną leidžiama įpilti kiekį, lygų 20% ciklofosfamido dozės (tūrio / tūrio) prieš ir po 4 ir 8 valandų po ciklofosfamido vartojimo. Bendra mezna dozė yra 60% ciklofosfamido dozės.