Infliksimabas

Infliksimabas yra biologinis vaistas, sudarytas iš vieno trečdalio didelio afiniteto neutralizuojančių pelių monokloninių antikūnų prieš TNF-α (A2) kintamojo (Fv) regiono ir dviejų trečdalių žmogaus IgG1 molekulės fragmento.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Bendrosios charakteristikos

Infliksimabas pasižymi dideliu afinitetu trimeriniam TNF-α (Kd - 100 pM) ir in vitro veiksmingai slopina jo sekretuojamas ir su membrana susijusias formas. Farmakokinetikos tyrimų duomenimis, pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, maksimali vaisto koncentracija plazmoje (Cmax) ir plotas po kreive (AUC) yra proporcingi suvartotai medžiagos dozei. Pasiskirstymo tūris atitinka intravaskulinį, o pusinės eliminacijos laikas yra 8–12 dienų. Pakartotinai vartojant vaistą, kaupimosi efekto nepastebėta, o jo koncentracija kraujyje atitinka suvartotą dozę.

Dėl pulko struktūros infliksimabas negali būti metabolizuojamas kepenyse citochromo P-450. Todėl citochromo izofermentų genetinis polimorfizmas, kuris dažnai sukelia skirtingą toksinių reakcijų dažnį vartojant vaistus, gydant šiuo vaistu neturi didelės reikšmės.

Kaip veikia infliksimabas?

Svarbiausias infliksimabo veikimo mechanizmas reumatoidinio artrito atveju yra „uždegiminių“ mediatorių sintezės slopinimas. Gydymo infliksimabu metu sumažėja IL-6, IL-1 koncentracija serume ir pastarojo raiška audiniuose. Šie parametrai koreliuoja su ūminių baltymų ir mediatorių (IL-8, pIL-1, pCD14, monocitų chemotraktanto baltymo-1, azoto oksido, kolageno, stromelizino) kiekio sumažėjimu, kurie vaidina svarbų vaidmenį uždegimo ir audinių destrukcijos vystymesi sergant reumatoidiniu artritu. Taip pat pastebimas IL-1 sintezės slopinimas sinovinio audinio makrofaguose sergant šia liga.

Kitas svarbus infliksimabo veikimo mechanizmas yra kraujagyslių endotelio „deaktyvavimas“, dėl kurio sumažėja leukocitų ir sinovinio audinio kaupimasis. Tai rodo tirpių adhezijos molekulių (ICAM-1 ir E-selektino) formų kiekio sumažėjimas, kuris koreliuoja su klinikiniu gydymo veiksmingumu.

Remiantis sinovinių biopsijų imunomorfologiniais tyrimais, gydymo metu stebima:

• sumažėjusi E-selektino ir kraujagyslių adhezijos molekulės-1 (VCAM-1) raiška uždegiminių infiltratų ląstelėse;
• CD3 T limfocitų skaičiaus sumažėjimas;
• Sumažėjęs neutrofilų patekimas į sąnarių ertmes.

Be to, skiriant infliksimabą, pastebimas naujų kraujagyslių susidarymo sumažėjimas sinovinėje membranoje, o tai rodo vaisto „antiangiogeninį“ aktyvumą. Šis poveikis tikriausiai susijęs su kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus sintezės slopinimu, nes gydymo metu buvo užfiksuotas pastarojo koncentracijos serume sumažėjimas.

Taip pat pastebėta, kad TNF ir TNF-β sąveika reguliuoja ląstelių apoptozę. Todėl gali būti, kad TNF-α sintezės slopinimas gali moduliuoti užprogramuotą sinovinių ląstelių mirtį ir taip slopinti sinovinės hiperplazijos vystymąsi.

Vienas svarbiausių infliksimabo veikimo mechanizmų reumatoidinio artrito atveju laikomas CD4, CD25 T reguliacinių ląstelių kiekio ir funkcinio aktyvumo normalizavimu. Gydymo metu pacientams atsistato šių imuninės sistemos elementų lygis. Šis faktas koreliuoja su ląstelių slopinamojo aktyvumo padidėjimu, susijusiu su citokinų sinteze ir spontaniška T ląstelių apoptoze.

Infliksimabo veikimo mechanizmas spondiloartropatijos ir podagrinio artrito atveju nėra iki galo ištirtas. Yra duomenų apie interferono-γ padidėjimą ir IL-10 sumažėjimą gydymo metu. Tai atspindi infliksimabo gebėjimą atkurti Thl tipo imuninį atsaką, mažinant interferono-γ ir TNF-α sintezę T limfocituose.

Serijiniai morfologiniai tyrimai parodė, kad gydant Bechterevo stemplės ligą pacientams pasireiškia:

• sinovinio audinio storio sumažėjimas;
• CD55* sinoviocitų, neutrofilų, taip pat CD68 ir CD 163 makrofagų skaičiaus sumažėjimas;
• sumažėjusi kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulės 1 (VCAM 1) raiška endotelio ląstelėse.

Limfocitų (CD20) ir plazminių ląstelių skaičius gydymo metu nepakito.

Pacientams, sergantiems podagriniu artritu, po infliksimabo vartojimo nustatytas makrofagų, CD31 ląstelių ir kraujagyslių skaičiaus sumažėjimas. Pastarasis yra susijęs su kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus ir kitų angiogenezės stimuliatorių ekspresijos sumažėjimu.

Infliksimabo vartojimo reumatoidiniam artritui rekomendacijos

Indikacijos

• Galutinė RA diagnozė pagal Amerikos reumatologijos kolegijos kriterijus.
• Didelis RA aktyvumas (DAS indeksas >5,1) (reikalingas dvigubas patvirtinimas per vieną mėnesį).
• Nesugebėjimas reaguoti į tinkamą gydymą metotreksatu ir bent vienu kitu standartiniu DMARD arba prastas tokio gydymo toleravimas.
• DMARD terapijos tinkamumas nustatomas atsižvelgiant į gydymo trukmę, kuri yra ne trumpesnė kaip 6 mėnesiai, ir bent du iš jų vaistas skiriamas standartine terapine doze (nesant šalutinio poveikio). Pastaruoju atveju ir prireikus nutraukti DMARD vartojimą, trukmė paprastai yra ne trumpesnė kaip 2 mėnesiai.

Kontraindikacijos

• Nėštumas ir žindymas.
• Sunkios infekcijos (sepsis, abscesai, tuberkuliozė ir kitos oportunistinės infekcijos, neprotezuotų sąnarių septinis artritas per pastaruosius 12 mėnesių).
• III-IV funkcinės klasės (NYHA) širdies nepakankamumas.
• Demielinizuojančių nervų sistemos ligų istorija.
• Padidėjusio jautrumo reakcijos infliksimabui, kitiems pelių baltymams arba bet kuriai neaktyviai vaisto sudedamajai daliai.
• Amžius iki 18 metų (tačiau, jei nurodyta, infliksimabą galima vartoti vaikams ir paaugliams).

[ 6 ], [ 7 ]

Įspėjimai

Gydymas infliksimabu turi būti atliekamas ypač atsargiai ir atidžiai prižiūrint, jei yra:

• polinkis į infekcines ligas (blauzdų opiniai defektai, nuolatinė ar pasikartojanti bronchopulmoninė infekcija, šlapimo pūslės kateterizacija ir kt.);
• plaučių fibrozė.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Indikacijos gydymo nutraukimui

• Toksinių reakcijų vystymasis.
• Per 3 gydymo mėnesius poveikio nėra, kai DAS 28 indeksas sumažėja >1,2 arba <3,2. Tačiau, jei dėl gydymo atsiranda kitų teigiamų poveikių (pvz., galimybė sumažinti kortikosteroidų dozę ir kt.), gydymą galima pratęsti dar 3 mėnesiams. Nesant tinkamos DAS28 indekso dinamikos ir per 6 mėnesius, toliau tęsti gydymo nerekomenduojama.
• Sunki gretutinė infekcija (būtina laikinai nutraukti vaisto vartojimą).
• Nėštumas (būtina laikinai nutraukti vaisto vartojimą).

Gydymo veiksmingumo prognozavimas

Gydymo veiksmingumą galima padidinti didinant vaisto dozę arba mažinant intervalus tarp infuzijų, o tai tam tikru mastu koreliuoja su infliksimabo koncentracija sisteminėje kraujotakoje. Ši strategija ypač svarbi pacientams, kuriems iš pradžių yra didelės LNL vertės. Tikėtina, kad pastarasis atspindi padidėjusį TNF-α sintezės lygį, kurį slopina infliksimabas. Pastebėta, kad LNL mažėjimo tendencijos nebuvimas praėjus dviem savaitėms po pirmosios vaisto infuzijos koreliuoja su vėlesniu nepakankamu klinikiniu atsaku į gydymą po 12 savaičių. Kiti tyrimai parodė, kad infliksimabo gydymo veiksmingumas tiesiogiai priklauso nuo TNF-α biologinio aktyvumo lygio. Preliminarūs duomenys rodo, kad gydymo rezultatai yra žymiai didesni RA sergantiems pacientams, turintiems TNF-α308 G/G genotipą, nei sergantiems A/A ir A/G. Be to, gydymo veiksmingumas buvo mažesnis, o po transfuzijos pasireiškusių šalutinių poveikių dažnis buvo didesnis didėjant AKJI titrams pacientams.

Infliksimabo vartojimo ir veiksmingumo ankilozinio spondilito atveju vertinimo rekomendacijos

Indikacijos

• Pagal Niujorko kriterijus nustatyta tiksli AS diagnozė.
• Ligos aktyvumas:
  • trukmė – daugiau nei 4 savaitės;
  • BASDAI >4;
  • reumatologo sprendimas dėl infliksimabo skyrimo poreikio.
• Gydymo nesėkmė:
  • mažiausiai du NVNU ilgiau nei 3 mėnesius maksimaliomis dozėmis, jei nėra kontraindikacijų (anksčiau nutraukti gydymą galima netoleruojant vaistų ar esant sunkiam toksiškumui);
  • NVNU tinkamomis dozėmis pacientams, sergantiems periferiniu artritu (kai gliukokortikoidų negalima vartoti į sąnarį) arba sulfasalazinas (4 mėnesius, vartojant 3 g per parą ar didesnę dozę; netoleruojant gydymo, jį galima nutraukti anksčiau);
• bent dvi gliukokortikoidų injekcijos pacientams, sergantiems enteritu, jei nėra kontraindikacijų.

Terapijos veiksmingumo vertinimas

Pagal ASAS kriterijus:

• fizinių funkcijų (BASPI) arba Dougados funkcinio indekso;
• skausmas, įvertintas pagal vizualinę analoginę skalę (VAS), ypač per pastarąją savaitę ir naktį, sukeltas AS;
• nugaros judrumas;
• bendras paciento sveikatos būklės įvertinimas (naudojant VAS ir per pastarąją savaitę);
• rytinis sustingimas (trunka pastarąją savaitę);
• periferinių sąnarių būklė ir zitezito buvimas (patinusių sąnarių skaičius);
• ūminės fazės rodikliai (ESR, CRP);
• bendras negalavimas (įvertintas pagal VAS).

Pagal BASDAI kriterijus ir per paskutinę savaitę (su VAS vertinimu):

• bendras negalavimas / nuovargis;
• skausmo laipsnis nugaroje, apatinėje nugaros dalyje, klubuose;
• bendras diskomfortas spaudžiant bet kurią sritį: rytinio sustingimo lygis ir trukmė.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Reakcijos į gydymą įvertinimas

Kriterijus laikomas BASDAI: 50 % lyginamasis arba absoliutusis, 2 balais (10 balų skalėje). Vertinimo laikotarpis yra nuo 6 iki 12 savaičių.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Prognozavimo našumas

Infliksimabo gydymo veiksmingumas yra didesnis pacientams:

• jaunas amžius su padidėjusiu ESR ir CRP;
• su trumpa ligos trukme;
• su mažesnėmis BASFI indekso reikšmėmis;
• su kryžkaulio sąnarių uždegimo požymiais pagal MRT duomenis.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Infliksimabo vartojimo ypatybės įvairiose situacijose

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Chirurginis gydymas

Planuojamos operacijos

• Operacijos „sterilioje aplinkoje“ (pavyzdžiui, kataraktos atveju).
• Operacija atliekama praėjus ne mažiau kaip 1 mėnesiui po paskutinės infliksimabo infuzijos.
• Jei nėra infekcijos požymių, gydymą reikia atnaujinti iš karto po išgijimo.
• Operacijos „septinėje aplinkoje“ (pavyzdžiui, sergant sigmoiditu) arba esant didelei infekcinių komplikacijų rizikai (pavyzdžiui, atliekant klubo sąnario pakeitimą).
• Operacija atliekama praėjus ne mažiau kaip 2 mėnesiams po paskutinės infliksimabo infuzijos.
• Gydymas atnaujinamas praėjus 4 savaitėms po operacijos (jei chirurginė žaizda užgijo ir nėra infekcijos požymių).

Atliekant skubias chirurgines intervencijas, nurodomos šios indikacijos:

• Infliksimabo vartojimo nutraukimas:
• jei įmanoma, skirti perioperacinę antibiotikų profilaktiką, jei yra infekcinių komplikacijų (pvz., peritonito) rizika;
• atidžiai stebėti pacientą pooperaciniu laikotarpiu;
• infliksimabo terapijos atnaujinimas po chirurginės žaizdos gijimo, galimo antibiotikų terapijos kurso užbaigimo ir nesant infekcijos požymių.

Vakcinacija

Gyvųjų vakcinų (BCG; tymų, raudonukės, kiaulytės; vėjaraupių; geltonosios karštinės; geriamųjų poliomielito vakcinų, taip pat tų, kurios skiriamos epidemijos atvejais) vartojimas yra kontraindikuotinas. Inaktyvuotos vakcinos (gripo; hepatito A ir B; difterijos, stabligės, kokliušo ir Haemophilus influenzae b tipo sukeltų ligų profilaktikai; meningokokinės infekcijos; pneumokokų; vidurių šiltinės; injekcinių poliomielito vakcinų) gali būti skiriamos gydymo infliksimabu metu.

Prieš skiriant infliksimabą, rekomenduojama atlikti visus būtinus skiepus (ypač nuo tymų, raudonukės ir kiaulytės vaikams). Tačiau jei Mantoux testas yra neigiamas, BCG vakcinacija prieš pradedant gydymą neskiriama. Imunizacija pneumokokine vakcina skirta rizikos grupėms (sergantiems cukriniu diabetu, po blužnies pašalinimo operacijos, slaugos namuose ir kt.).

Gydymo infliksimabu metu galima kasmet skiepytis nuo gripo.

Piktybiniai navikai

Infliksimabo terapijos vaidmuo piktybinių navikų vystymesi nežinomas.

• Prieš skiriant gydymą, būtina atlikti išsamų paciento tyrimą, kad būtų atmesti piktybiniai navikai. Pacientams, kuriems anksčiau buvo navikų ar ikivėžinių ligų, gydymas turi būti atliekamas ypač atsargiai, atlikus privalomą naudos ir rizikos santykio įvertinimą, taip pat pasikonsultavus su onkologu. Jis skirtas pacientams, sergantiems:
  • apsunkinta šeimos istorija;
  • anamneziniai piktybinių navikų buvimo požymiai;
  • didelė vėžio išsivystymo rizika (daug rūkymo ir kt.);
  • naujai identifikuoti navikai.
• Duomenų apie padidėjusią piktybinių navikų riziką gydant infliksimabu nėra.

Į vilkligę panašus sindromas

Gydymo infliksimabu fone aprašytas į vilkligę panašaus sindromo atsiradimas ir autoantikūnų prieš DNR, kardiolipiną, titro padidėjimas. Jo apraiškos savaime sustoja per 1–14 mėnesių po gydymo nutraukimo ir nesukelia sunkių komplikacijų.

Rekomenduojama:

• nutraukti infliksimabo vartojimą;
• prireikus paskirti tinkamą gydymą.

Širdies nepakankamumas

Pacientams, sergantiems kompensuotu širdies nepakankamumu (NYHA I ir II klasės), reikia atlikti echokardiografiją (EchoCG). Jei išstūmimo frakcija yra normali (> 50%), infliksimabo terapija gali būti skiriama atidžiai stebint klinikines apraiškas.

Rekomenduojama:

• nutraukite gydymą pacientams, kuriems išsivystė širdies nepakankamumas; nenustatykite didelių infliksimabo dozių, jei pacientas serga šia patologija.

Demielinizuojančios ligos ir neurologinės komplikacijos

Infliksimabo vartojimas buvo susijęs su retais atvejais:

• optinio neurito vystymasis:
• epilepsijos priepuolių atsiradimas;
• demielinizuojančių ligų (įskaitant išsėtinę sklerozę) klinikinių ir radiologinių simptomų atsiradimas ar paūmėjimas.

Infliksimabo terapijos naudą ir riziką reikia atidžiai įvertinti, kai ji skiriama pacientams, sergantiems arba neseniai prasidėjusiomis demielinizuojančiomis centrinės nervų sistemos ligomis.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Hematologinės komplikacijos

Jei atsiranda sunkių hematologinių sutrikimų, gydymą infliksimabu reikia nutraukti.

Nėštumas ir žindymas

Infliksimabo nerekomenduojama vartoti nėštumo metu, nes jis gali paveikti vaisiaus imuninės sistemos vystymąsi. Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti patikimą kontracepciją mažiausiai 6 mėnesius po gydymo.

Duomenų apie infliksimabo išsiskyrimą žindymo laikotarpiu nėra, todėl skiriant vaistą, žindymą reikia nutraukti. Atnaujinti žindymą galima ne anksčiau kaip po 6 mėnesių nuo gydymo pabaigos.

Narkotikų vartojimo ypatybės

• Infliksimabas lašinamas į veną 3–10 mg/kg doze. Infuzijos trukmė – 2 valandos. Papildomos vaisto dozės skiriamos praėjus 2 ir 6 savaitėms po pirmosios dozės, vėliau kartojamos kas 8 savaites.
• Pacientus reikia stebėti 2 valandas po infliksimabo vartojimo, ar neatsiranda šalutinis poveikis po kraujo perpylimo. Infuzijos reakcijos skirstomos į 2 tipus:
  • ūminis (niežulys, dilgėlinė, Quincke edema, hipotenzija, bradikardija arba tachikardija, anafilaksinis šokas, karščiavimas), atsirandantis procedūros metu arba praėjus 2 valandoms po jos pabaigos;
  • lėtinis sisteminis (artralgija, sąnarių sustingimas).

Šiuo atžvilgiu itin svarbus gebėjimas laiku naudoti gaivinimo įrangą.

Pakartotinis infliksimabo skyrimas praėjus 2–4 metams po ankstesnio gydymo daugeliui pacientų buvo susijęs su uždelstomis padidėjusio jautrumo reakcijomis. Šių komplikacijų rizika, kai infuzijos kartojamos ir skiriamos kas 16 savaičių–2 metus, nežinoma, todėl vaisto skirti po ilgesnės nei 16 savaičių pertraukos nerekomenduojama.

Jei veiksmingumas nepakankamas, infliksimabo dozę galima padidinti arba sutrumpinti intervalą tarp infuzijų. Jei nėra atsako į gydymą, patartina vartoti kitą TNF-α inhibitorių (adalimumabą) arba skirti rituksimabą.

Infliksimabo terapija skiriama prižiūrint reumatologui, turinčiam reumatoidinio artrito diagnostikos ir gydymo bei biologinių preparatų naudojimo patirties.

Infliksimabo šalutinis poveikis

Gydymas infliksimabu yra gana saugus ir gerai toleruojamas pacientų. Dažniausi šalutiniai poveikiai pasireiškia kvėpavimo sistemai, odai ir jos galūnėms. Dusulys, dilgėlinė, galvos skausmas ir gretutinės infekcijos nurodomos kaip gydymo nutraukimo priežastys.

Gydymas infliksimabu nesusijęs su inkstų, plaučių, kepenų pažeidimais ar padidėjusiu piktybinių navikų dažniu, tačiau yra pranešimų apie retas sunkias oportunistines infekcijas, CNS pažeidimus ir autoimuninius sindromus. Todėl būtina atidžiai atrinkti pacientus, kuriems bus skiriamas vaistas, ir stebėti jų būklę gydymo metu.

Šalutinio poveikio prevencija

Infekcijų prevencija.

• Infliksimabas draudžiamas pacientams, sergantiems sunkiomis gretutinėmis infekcinėmis ligomis.
• Būtina nutraukti gydymą, jei išsivysto sunki infekcija, o po visiško pasveikimo atnaujinti kursą.
• Infliksimabo nerekomenduojama vartoti ŽIV infekuotiems pacientams, nes jo vartojimo poveikis nežinomas.
• Gydymas šiuo vaistu nerekomenduojamas pacientams, sergantiems aktyviu ir lėtiniu hepatitu, nes šiuo atveju duomenys apie jo vartojimą yra prieštaringi.
• Prieš vartojant infliksimabą, lėtinius hepatito B viruso nešiotojus reikia atidžiai ištirti ir atidžiai stebėti gydymo metu dėl galimo ligos paūmėjimo.

Tuberkuliozės infekcijos prevencija yra ypač svarbi, nes jos plitimas laikomas sunkiausia infliksimabo terapijos komplikacija.

• Prieš gydymą infliksimabu arba jo metu visiems pacientams turi būti atliktas tuberkulino odos mėginys (Mantoux mėginys) ir krūtinės ląstos rentgeno nuotrauka.
• Pacientams, vartojantiems infliksimabą, dėl imunosupresijos gali pasireikšti klaidingai neigiamas odos testo rezultatas. Todėl jiems reikia atidžiai stebėti klinikinę būklę, atliekant plaučių rentgeno tyrimus ir dinamiką.
• Jei Mantoux reakcija neigiama, testą reikia pakartoti po savaitės (10–15 % pacientų rezultatas gali būti teigiamas). Jei testas pakartotas ir neigiamas, gali būti paskirtas infliksimabas.
• Jei odos mėginys teigiamas (>0,5 cm), nurodomas plaučių rentgeno tyrimas. Jei rentgeno nuotraukose pokyčių nėra, rekomenduojama 9 mėnesius gydyti 300 mg izoniazido doze ir vitaminu B6. Infliksimabas gali būti skiriamas praėjus mėnesiui po gydymo pabaigos.
• Jei odos testas teigiamas ir yra tipinių tuberkuliozės požymių arba kalcifikuotų tarpuplaučio limfmazgių (Gono komplekso), izoniazido ir vitamino B0 terapija turi būti taikoma mažiausiai 3 mėnesius prieš skiriant infliksimabą. Tokiu atveju vyresniems nei 50 metų pacientams rekomenduojama dinamiškai tirti kepenų fermentus.

Perdozavimas

Vienkartinio infliksimabo vartojimo iki 20 mg/kg dozės atvejais toksinis poveikis nepasireiškė. Klinikinių duomenų apie perdozavimą nėra.

Infliksimabo veiksmingumas gydant įvairias ligas

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Reumatoidinis artritas

Sergant reumatoidiniu artritu, infliksimabas skiriamas pacientams, kai metotreksato terapija nepakankamai veiksminga ankstyvosiose ir vėlyvosiose ligos formose. Vaisto pranašumais, palyginti su standartiniais DMARD, laikomas greitas poveikio pasiekimas ir santykinai retas nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių reikia nutraukti gydymą, atsiradimas. Daugumai pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, gydant infliksimabu, sąnarių destrukcijos progresavimas sulėtėja arba sustoja, neatsižvelgiant į klinikinių rodiklių dinamiką.

Yra įrodymų apie vaisto veiksmingumą pacientams, kurie yra „atsparūs“ kitiems DMARD (leflunomidui, ciklosporinui), taip pat kombinuotam gydymui metotreksatu ir ciklosporinu.

BeST (Behandel STrategienn) tyrimas yra ypač svarbus kuriant moksliškai pagrįstus ankstyvos stadijos reumatoidiniu artritu sergančių pacientų gydymo metodus. Pacientai, kurių liga truko trumpiau nei dvejus metus, buvo suskirstyti į 4 grupes:

• 1 grupė (nuosekli monoterapija): metotreksato monoterapija, jei nebuvo poveikio, ji buvo pakeista sulfasalazinu arba leflunomidu, arba pridėtas infliksimabas;
• 2 grupė („laipsniško“ kombinuoto gydymo): metotreksatas (jei nebuvo jokio poveikio kartu su sulfasalazinu, hidrochlorokvinu ir GC), vėliau pakeistas metotreksato ir infliksimabo deriniu;
• 3 grupė („laipsniško“ trigubo derinio terapija): metotreksatas kartu su sulfasalazinu ir didelėmis GC dozėmis (jei reikia, vietoj sulfasalazino buvo paskirtas ciklosporinas), vėliau pakeistas metotreksato ir infliksimabo deriniu:
• 4 grupė: kombinuotas gydymas metotreksatu ir infliksimabu (prireikus buvo pridėta leflunomido, sulfasalazino, ciklosporino ir prednizolono).

Šio tyrimo ypatybės:

• pasiekti mažą ligos aktyvumą (DAS <2,4);
• intensyvus terapijos veiksmingumo stebėjimas: jei poveikio nėra (DAS sumažėjimas <2,4), keisti protokolą;
• perėjimas prie DMARD monoterapijos, kai buvo pasiektas poveikis (DAS <2,4) (pirmiausia nutrauktas gliukokortikoidų ir infliksimabo vartojimas);
• gydymo režimo atnaujinimas ligos paūmėjimo atveju (tačiau gliukokortikoidai buvo skirti ne daugiau kaip vieną kartą);
• Paciento stebėjimo trukmė yra mažiausiai 5 metai.

Pirmaisiais tyrimo metais visiems pacientams pastebėtas klinikinis pagerėjimas. Tačiau trečiojoje ir ypač ketvirtojoje grupėse pastebėta spartesnė teigiama ligos simptomų dinamika, sąnarių funkcijos pagerėjimas ir jų erozijos sulėtėjimas. Ilgalaikių rezultatų analizė parodė, kad pradinio gydymo neefektyvumas rečiau buvo nustatomas pacientams, kurie pradėjo gydymą infliksimabu. Po 3 stebėjimo metų 53 % pacientų, išlaikant mažą ligos aktyvumą taikant monoterapiją metotreksatu, vartojimas buvo nutrauktas, o beveik trečdaliu atvejų išsivystė nuolatinė remisija. Infliksimabo skyrimas reumatoidinio artrito pradžioje veiksmingai slopina destruktyvių procesų progresavimą sąnariuose pacientams, kuriems yra tokie nepalankios prognozės žymenys kaip:

• HLA-DR4 nešiojimas („bendras“ epitopas);
• padidėjusi reumatoidinio faktoriaus ir antikūnų prieš ciklinį citrulintą peptidą koncentracija.

Kiti tyrimai parodė, kad pacientams, vartojantiems metotreksato monoterapiją, sąnarių destrukcijos progresavimas buvo reikšmingai susijęs su baziniu CRP koncentracijos padidėjimu (daugiau nei 30 mg/l) ir ESR (daugiau nei 52 mm/val.), taip pat su dideliu sąnarių skaičiumi. Tačiau kombinuotas gydymas infliksimabu ir metotreksatu veiksmingai slopino sąnarių destrukcijos progresavimą šioje pacientų kategorijoje.

Taigi, kombinuotas gydymas infliksimabu ir metotreksatu ankstyvosios stadijos reumatoidinio artrito atveju yra labai veiksmingas ir leidžia pasiekti remisiją trečdaliui pacientų. Tai yra pasirinkimo metodas pacientams, sergantiems sunkia, sparčiai progresuojančia RA forma, kuriai būdinga greita hospitalizacija ir apskritai nepalanki prognozė.

Ankilozinis spondilitas

Infliksimabo veiksmingumas gydant Bechterevo ligą įrodytas daugeliu tyrimų. Preliminarūs rezultatai rodo, kad vaistą tikslinga vartoti esant nediferencijuotam spondiloartritui ir su šia liga susijusiam spondiloartritui.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Psoriazinis artritas

Infliksimabas pasirodė esąs itin perspektyvus vaistas psoriazės ir psoriazinio artrito gydymui.

Stillo liga suaugusiesiems

Infliksimabo veiksmingumas gydant šią ligą įrodytas atlikus klinikinių stebėjimų seriją pacientams, kuriems standartinis gydymas (NVNU, didelės gliukokortikoidų dozės, metotreksatas) buvo neveiksmingas. Po vaisto vartojimo nemažai pacientų pastebimai pagerėjo klinikinis vaizdas (sąnarių skausmo sumažėjimas, artrito požymių, karščiavimo, odos bėrimo, hepatosplenomegalijos ir limfadenopatijos išnykimas) ir laboratoriniai parametrai (ESR ir CRV normalizavimas).

Jaunatvinis idiopatinis artritas

Preliminarūs tyrimų rezultatai rodo infliksimabo vartojimo perspektyvas gydant pacientus, sergančius jaunatviniu idiopatiniu artritu, kuris yra atsparus standartiniam gydymui (įskaitant gliukokortikoidus, metotreksatą, ciklosporiną, ciklofosfamidą). Vaistas buvo vartojamas visiems ligos potipiams gydyti. Pacientų amžius svyravo nuo 5 iki 21 metų ir vyresni. Infliksimabo dozė svyravo nuo 3 iki 20 mg/kg (itin didelė), o gydymo trukmė – nuo kelių mėnesių iki vienerių metų. Nors kai kuriems pacientams gydymas buvo nutrauktas dėl šalutinio poveikio ar neveiksmingumo, daugumai pacientų pasireiškė patikima teigiama klinikinių ir laboratorinių parametrų dinamika.

Behceto liga

Atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų, skirtų infliksimabo veiksmingumui ir saugumui Behceto ligos atveju įvertinti, dar neatlikta.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Antrinė amiloidozė

Sumažėjusi proteinurija po infliksimabo vartojimo rodo teigiamą jo poveikį antrinės amiloidozės eigai pacientams, sergantiems RA ir AS. Vaisto vartojimo šioje patologijoje pagrindas yra duomenys, kad TNF-α ūminės fazės atsako metu sukelia serumo amiloidinio baltymo A (SAA) susidarymą hepatocituose kartu su padidėjusia IL-1 ir IL-6 sinteze. Be to, buvo pastebėta, kad rekombinantinio TNF-α įvedimas sustiprina amiloidinių fibrilų nusėdimą laboratorinių gyvūnų audiniuose, taip pat sukelia receptorių, skirtų galutiniams baltymų glikacijos produktams, ekspresiją. Pastarųjų sąveika su amiloidinėmis fibrilėmis sustiprina jų citotoksinį aktyvumą ir gebėjimą sukelti audinių pažeidimus.