Plaučių emfizemos priežastys ir patogenezė

1965 m. Erikssonas aprašė α1-antitripsino trūkumą. Tuo pačiu metu buvo iškelta hipotezė apie ryšį tarp emfizemos išsivystymo ir α1-antitripsino trūkumo. Eksperimento su gyvūnais metu plaučių emfizemos modelis buvo atkurtas į plaučius įvedant proteolitinių fermentų ekstraktus iš augalų.

Pirminė difuzinė plaučių emfizema

Genetinis alfa1-antitripsino trūkumas

A1-antitripsinas yra pagrindinis serino proteazių, kurioms priklauso tripsinas, chimotripsinas, neutrofilų elastazė, audinių kalikreinas, X faktorius ir plazminogenas, inhibitorius. a1-antitripsino genas yra 14 chromosomos ilgojoje rankoje ir vadinamas PI (proteinazės inhibitoriaus) genu. PI genas yra ekspresuojamas dviejų tipų ląstelėse – makrofaguose ir hepatocituose.

Didžiausia alfa1-antitripsino koncentracija randama kraujo serume, o apie 10 % serumo lygio nustatoma kvėpavimo takų epitelio ląstelių paviršiuje.

Šiuo metu žinomi 75 PI geno aleliai. Jie skirstomi į 4 grupes:

• normalus - su fiziologiniu a1-antitripsino koncentracijos lygiu kraujo serume;
• trūksta - tripsino inhibitoriaus koncentracijos lygis sumažėja iki 65% normos;
• kraujo serume nenustatytas „nulis“ -α1-antitripsinas;
• Serume alfa1-antitripsino kiekis yra normalus, tačiau jo aktyvumas elastazės atžvilgiu yra sumažėjęs.

PI aleliai taip pat skirstomi į pogrupius, priklausomai nuo glikoproteino α1-antitripsino elektroforezinio judrumo:

• variantas „A“ - esantis arčiau anodo;
• „variantas“ – katodas;
• „M“ variantas yra labiausiai paplitęs.

Pagrindinę genų fondo dalį (daugiau nei 95%) sudaro trys normalaus alelio „M“ potipiai - M1, M2, M3.

PI geno sukelta žmogaus patologija pasireiškia esant trūkumo ir nuliniams aleliams. Pagrindinės klinikinės α1-antitripsino trūkumo apraiškos yra plaučių emfizema ir jaunatvinė kepenų cirozė.

Sveiko žmogaus plaučiuose esantys neutrofilai ir alveolių makrofagai išskiria proteolitinius fermentus (pirmiausia elastazę) tokiais kiekiais, kad išsivystytų emfizema, tačiau tam trukdo alfa1-antitripsinas, esantis kraujyje, bronchų sekrete ir kituose audinių dariniuose.

Esant genetiškai nulemtam alfa1-antitripsino trūkumui, taip pat rūkymo, agresyvių etiologinių veiksnių ir profesinių pavojų sukeltam jo trūkumui, proteolizės/alfa1-antitripsino sistemoje vyksta poslinkis proteolizės link, dėl kurio pažeidžiamos alveolių sienelės ir išsivysto plaučių emfizema.

Tabako dūmų poveikis

Rūkymas sukelia oksidantų/antioksidantų sistemos disbalansą, kai vyrauja oksidantai, o tai daro žalingą poveikį alveolių sienelėms ir prisideda prie plaučių emfizemos vystymosi.

Vis dar neaišku, kodėl rūkymas sukelia emfizemą tik 10–15 % rūkančiųjų. Be alfa1-antitripsino trūkumo, nežinomi veiksniai (galbūt genetiniai) tikriausiai vaidina svarbų vaidmenį didinant rūkančiųjų polinkį į emfizemą.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Agresyvių aplinkos veiksnių poveikis

„Emfizema tam tikru mastu yra aplinkos sąlygota liga“ (AG Chuchalin, 1998). Agresyvūs užterštos išorinės aplinkos veiksniai (teršalai) pažeidžia ne tik kvėpavimo takus, bet ir alveolių sieneles, prisidėdami prie plaučių emfizemos vystymosi. Tarp teršalų didžiausią reikšmę turi sieros ir azoto dioksidai; pagrindiniai jų generatoriai yra šiluminės elektrinės ir transportas. Be to, didelį vaidmenį plaučių emfizemos vystymesi vaidina juodi dūmai ir ozonas. Padidėjusi ozono koncentracija siejama su freono naudojimu kasdieniame gyvenime (šaldytuvuose, buitiniuose aerozoliuose, kvepaluose, aerozolių dozavimo formose). Karštu oru atmosferoje vyksta azoto dioksido (transporto kuro degimo produkto) fotocheminė reakcija su ultravioletiniais spinduliais, susidaro ozonas, kuris sukelia viršutinių kvėpavimo takų uždegimą.

Ilgalaikio atmosferos teršalų poveikio metu plaučių emfizemos išsivystymo mechanizmas yra toks:

• tiesioginis žalingas poveikis alveolių membranoms;
• proteolitinio ir oksidacinio aktyvumo aktyvavimas bronchopulmoninėje sistemoje, dėl kurio sunaikinamas plaučių alveolių elastinis karkasas;
• padidėjusi uždegiminių reakcijų mediatorių – leukotrienų ir žalingų citokinų – gamyba.

Profesiniai pavojai, nuolatinė ar pasikartojanti bronchopulmoninė infekcija

Vyresnio amžiaus žmonėms, kuriems plaučių emfizema nustatoma ypač dažnai, dažniausiai įtakos turi kelių etiologinių veiksnių vienu metu įtaka per daugelį gyvenimo metų. Kai kuriais atvejais tam tikrą vaidmenį atlieka mechaninis plaučių tempimas (pučiamųjų orkestrų muzikantams, stiklo pūtėjams).

Patogenezė

Pagrindiniai plaučių emfizemos vystymosi mechanizmai yra šie:

• normalaus proteazės/alfa1-antitripsino ir oksidantų/antioksidantų santykio sutrikimas, kai vyrauja proteolitiniai fermentai ir oksidantai, pažeidžiantys alveolių sienelę;
• paviršinio aktyvumo medžiagų sintezės ir funkcijos sutrikimas;
• fibroblastų disfunkcija (pagal Times ir kt. hipotezę, 1997).

Fibroblastai vaidina svarbų vaidmenį plaučių audinio atsistatymo procese. Yra žinoma, kad plaučių audinio struktūrizavimą ir restruktūrizavimą atlieka intersticis ir du pagrindiniai jo komponentai – fibroblastai ir tarpląstelinė matrica. Tarpląstelinę matricą sintetina fibroblastai, ji jungia bronchus, kraujagysles, nervus, alveoles į vieną funkcinį bloką. Tokiu būdu struktūrizuojamas plaučių audinys. Fibroblastai sąveikauja su imuninės sistemos ląstelėmis ir tarpląsteline matrica sintetindami citokinus.

Pagrindiniai tarpląstelinės matricos komponentai yra kolagenas ir elastinas. Pirmasis ir trečiasis kolageno tipai stabilizuoja intersticinį audinį, ketvirtasis kolageno tipas yra pamatinės membranos dalis. Elastinas suteikia plaučių audiniui elastines savybes. Ryšį tarp skirtingų tarpląstelinės matricos molekulių užtikrina proteoglikanai. Struktūrinį ryšį tarp kolageno ir elastino užtikrina proteoglikanai dekorinas ir dermatano sulfatas; ryšį tarp ketvirtojo kolageno tipo ir laminino pamatinėje membranoje užtikrina proteoglikanas heparano sulfatas.

Proteoglikanai veikia receptorių funkcinį aktyvumą ląstelės paviršiuje ir dalyvauja plaučių audinių atstatymo procesuose.

Ankstyva plaučių audinio reparacijos fazė susijusi su fibroblastų proliferacija. Tuomet neutrofilai migruoja į pažeistą plaučių audinio vietą, kur aktyviai dalyvauja tarpląstelinės matricos molekulių depolimerizacijoje. Šiuos procesus reguliuoja įvairūs citokinai, kuriuos gamina alveolių makrofagai, neutrofilai, limfocitai, epitelio ląstelės ir fibroblastai. Reparaciniame procese dalyvauja citokinai – trombocitų augimo faktoriai, granulocitų/makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius. Tarpląstelinėje matricoje susidaro citokinų depas, kuris reguliuoja fibroblastų proliferacinį aktyvumą.

Taigi, plaučių emfizemos vystymesi svarbų vaidmenį atlieka fibroblastų funkcijos sutrikimas ir tinkami pažeisto plaučių audinio atstatymo procesai.

Pagrindinės emfizemos patofiziologinės pasekmės yra:

• mažų ne kremzlinių bronchų kolapsas iškvėpimo metu ir obstrukcinių plaučių ventiliacijos sutrikimų atsiradimas;
• laipsniškas plaučių funkcionuojančio paviršiaus sumažėjimas, dėl kurio sumažėja alveolių-kapiliarų membranos, smarkiai sumažėja deguonies difuzija ir išsivysto kvėpavimo nepakankamumas;
• plaučių kapiliarų tinklo sumažėjimas, dėl kurio atsiranda plaučių hipertenzija.

Patomorfologija

Plaučių emfizemai būdingas alveolių, kvėpavimo takų išsiplėtimas, bendras plaučių audinio oro padidėjimas, alveolių sienelių elastinių skaidulų degeneracija ir kapiliarų nykimas.

Plaučių emfizemos anatominė klasifikacija pagrįsta acinus įsitraukimo į patologinį procesą laipsniu. Skiriami šie anatominiai variantai:

• proksimalinė acinarinė emfizema;
• panacinarinė emfizema;
• distalinė emfizema;
• netaisyklinga emfizema.

Proksimalinė acinarinė forma pasižymi tuo, kad kvėpavimo bronchiolės, kurios yra proksimalinė acinus dalis, yra nenormaliai padidėjusios ir pažeistos. Yra dvi proksimalinės acinarinės emfizemos formos: centrilobulinė ir emfizema, sergant kalnakasių pneumokonioze. Sergant centrilobuline proksimalinės acinarinės emfizemos forma, kvėpavimo bronchiolės pakinta proksimaliai acinus. Tai sukuria centrinės vietos plaučių skiltyje efektą. Distalinis plaučių audinys nepakinta.

Kalnakasių pneumokoniozei būdingas intersticinės plaučių fibrozės ir židininių emfizemos sričių derinys.

Panacinarinė (difuzinė, generalizuota, alveolinė) emfizema pasižymi viso acinus dalyvavimu procese.

Distalinei acinarinei emfizemai būdingas daugiausia alveolinių latakų dalyvavimas patologiniame procese.

Netaisyklingajai emfizemos formai būdingas įvairus acini padidėjimas ir jų irimas, kartu su ryškiu randiniu procesu plaučių audinyje. Tai lemia netaisyklingą emfizemos pobūdį.

Ypatinga emfizemos forma yra pūslinė. Pūslė yra emfizeminė plaučių sritis, kurios skersmuo didesnis nei 1 cm.

Pirminė emfizema tam tikru mastu apima involiucinę (senatvinę) plaučių emfizemą. Jai būdingas alveolių ir kvėpavimo takų išsiplėtimas nesumažinant plaučių kraujagyslių sistemos. Šie pokyčiai laikomi involiucijos, senėjimo, pasireiškimu.

Sergant involiucine plaučių emfizema, reikšmingų bronchų praeinamumo sutrikimų nėra, hipoksemija ir hiperkapnija neišsivysto.

Antrinė plaučių emfizema

Antrinė plaučių emfizema gali būti židininė arba difuzinė. Skiriamos šios židininės emfizemos formos: periskarinė (perifokalinė), infantilinė (lobarinė), paraseptalinė (tarpinė) ir vienpusė plaučių arba skilties emfizema.

Plaučių perikardo emfizema – atsiranda aplink buvusios pneumonijos, tuberkuliozės, sarkoidozės židinius. Židininės plaučių emfizemos išsivystyme pagrindinį vaidmenį vaidina regioninis bronchitas. Plaučių perikardo emfizema dažniausiai lokalizuojasi plaučių viršūnės srityje.

Kūdikių skilties emfizema yra emfizeminis vienos plaučių skilties pokytis mažiems vaikams, dažniausiai dėl atelektazės kitose skiltyse. Dažniausiai pažeidžiama viršutinė kairiojo plaučių skiltis ir vidurinė dešiniojo plaučių skiltis. Kūdikių skilties emfizema pasireiškia kaip sunkus dusulys.

McLeod sindromas (vienpusė emfizema) – dažniausiai išsivysto po vienpusio bronchiolito ar bronchito, patirto vaikystėje.

Paraseptalinė emfizema yra emfimatiškai pakitusio plaučių audinio židinys, esantis greta suspaustos jungiamojo audinio pertvaros arba pleuros. Paprastai ji išsivysto dėl židininio bronchito arba bronchiolito. Kliniškai ji pasireiškia pūslių susidarymu ir savaiminiu pneumotoraksu.

Daug svarbesnė yra antrinė difuzinė plaučių emfizema. Pagrindinė jos vystymosi priežastis yra lėtinis bronchitas.

Yra žinoma, kad mažų bronchų susiaurėjimas ir bronchų pasipriešinimo padidėjimas vyksta tiek įkvepiant, tiek iškvėpiant. Be to, iškvėpimo metu teigiamas intratorakalinis slėgis sukuria papildomą ir taip sunkiai praeinamų bronchų suspaudimą ir sukelia įkvėpto oro užlaikymą alveolėse bei slėgio jose padidėjimą, o tai natūraliai veda prie laipsniško plaučių emfizemos vystymosi. Taip pat didelę reikšmę turi uždegiminio proceso plitimas iš mažų bronchų į kvėpavimo takų bronchioles ir alveoles.

Vietinis mažų bronchų užsikimšimas sukelia mažų plaučių audinio plotų pertempimą ir plonasienių ertmių – pūslių, esančių subpleurališkai, susidarymą. Esant kelioms pūslėms, plaučių audinys yra suspaudžiamas, o tai dar labiau pablogina antrinius obstrukcinius dujų mainų sutrikimus. Plyšus pūslei, atsiranda savaiminis pneumotoraksas.

Antrinės difuzinės emfizemos atveju sumažėja plaučių kapiliarų tinklas ir išsivysto prekapiliarinė plaučių hipertenzija. Savo ruožtu plaučių hipertenzija skatina funkcionuojančių mažųjų arterijų fibrozę.