Fanconi anemija: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Fanconi anemiją pirmą kartą aprašė 1927 m. šveicarų pediatras Guido Fanconi, kuris aprašė tris brolius, sergančius pancitopenija ir turinčius fizinių defektų. Terminą Fanconi anemija 1931 m. pasiūlė Naegeli, norėdamas apibūdinti šeiminės Fanconi anemijos ir įgimtų fizinių defektų derinį. Šiandien Fanconi anemijos diagnozei nereikia įgimtų apsigimimų ar Fanconi anemijos. Fanconi anemija yra reta autosominė recesyvinė liga, kurios dažnis yra 1 iš 360 000 gimimų, o santykis yra 1,1:1 berniukų naudai.

Iki šiol žinoma daugiau nei 1200 Fanconi anemijos atvejų, ir jų skaičius sparčiai didėja dėl laboratorinių diagnostikos metodų, leidžiančių nustatyti ligos diagnozę paciento, sergančio Fanconi anemija, broliams ir seserims dar prieš aplazinės anemijos pasireiškimą, taip pat pacientams, kuriems būdingi apsigimimai, bet be hematologinių anomalijų, įdiegimo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fanconi anemijos priežastys

Fanconi anemija yra autosominė recesyvinė liga, pasižyminti kintamu penetrancija ir genetiniu heterogeniškumu. Heterozigotinis nešiojimas pasireiškia 1:300 dažniu. Pacientų, sergančių Fanconi anemija, limfocitų ir fibroblastų kariotipavimas daugeliu atvejų atskleidžia chromosomų anomalijas. Manoma, kad defektiniai genai, atsakingi už organizmo reparacinių savybių sumažėjimą, yra 22 ir 20 chromosomose.

[ 5 ], [ 6 ]

Fanconi anemijos patogenezė

Kaulų čiulpuose nustatomas sumažėjęs ląstelių skaičius, visų kraujodaros mikrobų (eritroidinių, mieloidinių, megakariocitinių) slopinimas ir riebalinio audinio proliferacija. Fanconi anemijos metu kraujodaros defektas lokalizuotas kamieninių ląstelių lygmenyje. Hematopoetinės ląstelės brendimo laiką padidina. Eritrocitų gyvenimo trukmė vaikams, sergantiems Fanconi anemija, žymiai sumažėja (2,5–3 kartus).

Fanconi anemijos simptomai

Vidutinis amžius, kai diagnozuojama Fanconi anemija, berniukams yra 7,9 metų, o mergaitėms – 9 metai, o 75 % Fanconi anemijos atvejų diagnozuojama nuo 3 iki 14 metų amžiaus. Susirūpinimas dėl Fanconi anemijos jokiu būdu neturėtų apsiriboti amžiumi: diagnozės nustatymo amžius labai skiriasi – nuo gimimo iki 48 metų moterims ir nuo gimimo iki 32 metų vyrams.

Klasikinė Fanconi anemija sergančio paciento išvaizda yra žemas ūgis, mikrocefalija, mikroftalmija, tamsus odos atspalvis („nuolatinis įdegis“), odos ir gleivinių hiper- ir hipopigmentacijos sritys bei deformuoti pirmieji pirštai. Sergant Fanconi anemija, įvairūs organai ir sistemos yra nevienodai paveikti įgimtų defektų ir vystymosi anomalijų. Apie 6 % pacientų visiškai neturi jokių anomalijų. Tokie atvejai anksčiau literatūroje buvo aprašyti Estren-Dameshek anemijos pavadinimu – pagal autorius, kurie 1947 m. aprašė 2 šeimas, sergančias konstitucine hipoplazine anemija be vystymosi defektų. Fanconi anemijos diagnozė turi būti patvirtinta chromosomų padidėjusio jautrumo tyrimais, ypač todėl, kad vystymosi anomalijos gali būti būdingos Fanconi anemijai ir kitoms paveldimoms aplazinėms anemijoms, tokioms kaip įgimta diskeratozė. Deformacijų sunkumas gali labai skirtis net ir toje pačioje šeimoje: žinoma daug Fanconi anemijos atvejų tarp brolių ir seserų, kai vienas neturėjo jokių deformacijų, o kitas turėjo.

Fanconi anemijos laboratoriniai požymiai

Trijų linijų aplazija yra tipiškiausias Fanconi anemijos pasireiškimas, tačiau iš pradžių hematologiškai nepažeistų homozigotų stebėjimai parodė, kad trombocitopenija arba leukopenija dažnai pasireiškia prieš pancitopenijos išsivystymą. Pirmieji hematologiniai sutrikimai sergant Fanconi anemija reguliariai nustatomi po kvėpavimo takų virusinių infekcijų, vakcinacijos ir kartais hepatito, kaip būdinga idiopatinėms aplazinėms anemijoms. Net ir preaneminėje fazėje Fanconi anemijai būdinga ryški makrocitozė, lydima reikšmingo vaisiaus hemoglobino kiekio padidėjimo. Kaulų čiulpų punkcijos metu paprastai nelieka kraujodaros ląstelių elementų, vyrauja limfocitai, randami plazminės ląstelės, putliosios ląstelės ir stromos elementai – klinikinis vaizdas, nesiskiriantis nuo idiopatinės aplazinės anemijos. Kaulų čiulpų aspiratuose dažnai aptinkama dismielopoezė ir dizeritropoezė, ypač megaloblastoidizmas, todėl Fanconi šią anemiją pavadino „pernicioziformine“. Ankstyvosiose ligos stadijose atliktos kaulų čiulpų biopsijos atskleidžia hiperląstelines aktyvios likusios hematopoezės sritis, kurios išnyksta ligai progresuojant.

Vienas iš pagrindinių reiškinių, būdingų Fanconi anemija sergančių pacientų kraujo ląstelėms, yra jų polinkis formuoti specifines chromosomų anomalijas – lūžius, seserų mainus, endoreduplikacijas ląstelių kultivavimo in vitro metu. PHA stimuliuojamų Fanconi anemija sergančių pacientų limfocitų inkubavimas su bifunkciniais alkilinančiais agentais, kurie sukelia DNR kryžminį sujungimą tarp guanidino bazių, esančių tiek vienoje, tiek dviejose komplementariose grandinėse – azoto ipritais, platinos preparatais, mitomicinu ir ypač diepoksibutanu – smarkiai padidina aberacijų skaičių. Šis reiškinys, vadinamas klastogeniniu efektu, yra šiuolaikinės Fanconi anemijos diagnostikos ir diferencinės diagnostikos pagrindas, nes savaiminės aberacijos gali nebūti pacientams, sergantiems Fanconi anemija, arba pasireikšti pacientams, sergantiems kitais sindromais, ypač Nijmegeno sindromu. Veikiant bifunkciniams alkilinantiems agentams, ląstelių ciklas sulėtėja: Fanconi anemija sergančių pacientų ląstelės sustoja mitozinio ciklo G2 fazėje, kuri buvo pagrindas sukurti kitą Fanconi anemijos diagnostinį testą, naudojant srauto fluorimetrijos metodą.

Pirmojo Fanconi anemijos pasireiškimo amžius vienoje šeimoje dažnai sutampa, tačiau jis gali labai skirtis ir tarp identiškų dvynių. Anksčiau, nesant specifinio gydymo (androgenų ar kaulų čiulpų transplantacijos) ir tik atliekant kraujo perpylimus, liga nuolat progresavo: 80 % pacientų mirė nuo pancitopenijos komplikacijų per 2 metus nuo aplazinės anemijos diagnozės nustatymo, o beveik visi pacientai mirė po 4 metų. Reikėtų paminėti, kad užregistruoti keli savaiminio pagerėjimo ir net visiško hematologinių parametrų atsigavimo atvejai.

Antri pagal dažnumą hematologiniai Fanconi anemijos požymiai yra ūminė leukemija ir mielodisplaziniai sindromai. Maždaug 10 % pacientų, sergančių Fanconi anemija, kurių klinikiniai atvejai aprašyti literatūroje, vėliau išsivystė ūminė leukemija. Visais atvejais, išskyrus 2, leukemija buvo mieloidinė. Yra net atvejų, kai Fanconi anemija diagnozuojama pacientui, kuriam po sėkmingos ūminės mieloidinės leukemijos chemoterapijos liekana citopenija. Mielodisplazinių sindromų dažnis yra šiek tiek mažesnis – apie 5 %, ir tik 1/5 šių pacientų buvo nustatyta tolesnė MDS evoliucija į ūminę mieloidinę leukemiją, o keli pacientai, sergantys MDS, išgyveno daugiau nei 10 metų. Remiantis Tarptautinio Fanconi anemijos registro tyrimais, ūminės mieloidinės leukemijos ar MDS išsivystymo rizika pacientams, sergantiems Fanconi anemija, yra 52 % iki 40 metų amžiaus. Dažnai nustatomi kariotipiniai sutrikimai (7 monosomija, 21 trisomija, 1 delecija), kurie leidžia pacientams, sergantiems Fanconi anemija, ūminę mieloidinę leukemiją ir MDS klasifikuoti kaip antrinius. Įdomu tai, kad nors MDS/AML išsivystymo rizika pacientams, turintiems chromosomų anomalijų, yra maždaug 10 kartų didesnė nei tiems, kurie jų neturi, chromosomų aberacijų buvimas nebūtinai reiškia MDS išsivystymą. Klonai, turintys anomalijų, gali savaime išnykti arba pakeisti vienas kitą.

Be hematologinių sutrikimų, pacientams, sergantiems Fanconi anemija, yra polinkis į navikų vystymąsi. Piktybinių navikų išsivystymo rizika pacientams, sergantiems Fanconi anemija, yra 10%, iš kurių 5% yra kepenų navikai ir 5% - kiti navikai. Vaikams navikai pasitaiko rečiau - vidutinis amžius, kai diagnozuojami kepenų navikai, yra 16 metų, o kitiems navikams - 23 metai. Kepenų navikai (hepatocelulinė karcinoma, hepatoma, adenoma ir kt.), taip pat peliozė („kraujo ežerai“) dažniau pasitaiko vyrams (santykis 1,6:1), o androgenų vartojimas padidina jų atsiradimo riziką. Tuo pačiu metu ekstrahepatiniai navikai dažniau pasitaiko moterims (santykis 3:1), net ir atmetus ginekologinės sferos navikus. Dažniausios vėžio formos sergant Fanconi anemija yra liežuvio plokščialąstelinė karcinoma ir stemplės vėžys, kurios sudaro daugiau nei 30% visų ekstrahepatinių navikų, sergančių Fanconi anemija; kiti navikai pasitaiko 5-7 kartus rečiau.

Fanconi anemijos gydymas

Kaip jau minėta, simptominis aplazinės anemijos gydymas sergant Fanconi anemija negali radikaliai pakeisti ligos prognozės. Pirmoji ir vienintelė vaistų grupė iki šiol, galinti pagerinti trumpalaikę ir vidutinės trukmės Fanconi anemijos prognozę, yra androgenai. Pirmą kartą sėkmingai juos Fanconi anemijai gydyti panaudojo Shahidi ir Diamond 1959 m. Vakaruose populiariausias androgenas, turintis gana priimtiną šalutinį poveikį, yra oksimetolonas (2–5 mg/kg dozė), Ukrainoje vis dar vartojamas methandrostenolonas (0,2–0,4 mg/kg dozė). Gydant androgenais, maždaug 50 % pacientų pasiekiamas įvairios kokybės hematologinis atsakas. Androgenų poveikis pasireiškia po 1–2 mėnesių, tada padidėja leukocitų kiekis, o galiausiai – trombocitų skaičius, o trombocitų atsako plynaukštė dažnai pasiekiama po 6–12 mėnesių. Nutraukus androgenų vartojimą, liga atsinaujina beveik visiems pacientams; Pancitopenijos atsinaujinimo nebuvimas nutraukus androgenų vartojimą buvo aprašytas tik nedideliam skaičiui pacientų ir, kaip taisyklė, buvo susijęs su brendimo pradžia. Štai kodėl, pasiekus maksimalų hematologinį pagerėjimą, androgenų dozę reikia atsargiai mažinti, visiškai jų nenutraukiant. Androgenų vartojimas žymiai pailgina gyvenimo trukmę pacientams, kurie reagavo į gydymą: vidutinė gyvenimo trukmė yra 9 metai po diagnozės nustatymo, palyginti su 2,5 metų tiems pacientams, kuriems gydymas androgenais buvo neveiksmingas. Anksčiau, siekiant išvengti priešlaikinio augimo zonų užsidarymo, prednizolonas buvo skiriamas 5–10 mg doze kas antrą dieną kartu su androgenais; tačiau gliukokortikosteroidai neturi savarankiškos vertės gydant Fanconi anemiją.

Šiuo metu vienintelis galutinio hematologinio sindromo, pasireiškiančio Fanconi anemija, išgydymo metodas yra alogeninė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija (HSCT). Iš viso visame pasaulyje dėl Fanconi anemijos atlikta daugiau nei 250 kraujodaros ląstelių transplantacijų.

Leukemijos ir mielodisplazinių sindromų gydymo problema pacientams, sergantiems Fanconi anemija, yra ypač sudėtinga, nes padidėjęs šių pacientų audinių jautrumas daugeliui chemoterapinių vaistų ir sumažėjęs kaulų čiulpų rezervas lemia sunkaus visceralinio ir hematologinio toksiškumo atsiradimą. Iki šiol didžioji dauguma iš daugiau nei 100 pacientų, sergančių Fanconi anemija ir leukemija bei mielodisplaziniais sindromais, mirė. Paprastai mirtis įvyksta per 2 mėnesius nuo leukemijos diagnozės nustatymo, nors Fanconi anemijos diagnozės atvejai, praėjus daugeliui metų po sėkmingo ūminės leukemijos gydymo, rodo bent jau teorinę sėkmingos chemoterapijos galimybę. Optimistiškesnė prognozė yra pacientams, sergantiems AML ir MDS, kuriems buvo atlikta alogeninė HSCT be ankstesnės chemoterapijos.

Kokia yra Fanconi anemijos prognozė?

Be sėkmingos kaulų čiulpų transplantacijos Fanconi anemija turi rimtą prognozę. Pacientai dažniau serga ir miršta ne nuo anemijos, o nuo oportunistinių infekcijų dėl neutropenijos ir imunodeficito arba padidėjusio kraujavimo dėl trombocitopenijos. Vaikams, sergantiems Fanconi anemija, padidėja nelimfoidinės leukemijos išsivystymo rizika (5–10 %).