Fiziologinis skydliaukės hormonų poveikis ir jų veikimo mechanizmas

Skydliaukės hormonai pasižymi plačiu veikimo spektru, tačiau didžiausią įtaką jie daro ląstelės branduoliui. Jie gali tiesiogiai paveikti mitochondrijose, taip pat ir ląstelės membranoje vykstančius procesus.

Žinduoliams ir žmonėms skydliaukės hormonai yra ypač svarbūs centrinės nervų sistemos vystymuisi ir viso organizmo augimui.

Šių hormonų stimuliuojantis poveikis viso organizmo, taip pat atskirų audinių ir subląstelinių frakcijų deguonies suvartojimo greičiui (kalorigeninis poveikis) yra žinomas jau seniai. Reikšmingą vaidmenį T4 _ir T3 fiziologinio kalorigeninio poveikio mechanizme _gali atlikti tokių fermentinių baltymų, kurie savo funkcionavimo procese naudoja adenozino trifosfato (ATF) energiją, sintezės stimuliavimas, pavyzdžiui, membraninė natrio-kalio-ATFazė, jautri oubainui, kuri neleidžia kauptis natrio jonams ląstelėse. Skydliaukės hormonai kartu su adrenalinu ir insulinu gali tiesiogiai padidinti kalcio įsisavinimą ląstelėse ir padidinti ciklinės adenozino monofosforo rūgšties (cAMP) koncentraciją jose, taip pat aminorūgščių ir cukrų transportavimą per ląstelės membraną.

Skydliaukės hormonai atlieka ypatingą vaidmenį reguliuojant širdies ir kraujagyslių sistemą. Tachikardija sergant tireotoksikoze ir bradikardija sergant hipotireoze yra būdingi skydliaukės būklės sutrikimų požymiai. Šios (kaip ir daugelis kitų) skydliaukės ligų apraiškos ilgą laiką buvo siejamos su padidėjusiu simpatiniu tonusu veikiant skydliaukės hormonams. Tačiau dabar įrodyta, kad pastarųjų perteklius organizme lemia adrenalino ir noradrenalino sintezės sumažėjimą antinksčiuose ir katecholaminų koncentracijos sumažėjimą kraujyje. Sergant hipotireoze, katecholaminų koncentracija padidėja. Duomenų apie katecholaminų skaidymo sulėtėjimą esant per dideliam skydliaukės hormonų kiekiui organizme taip pat nepatvirtinta. Labiausiai tikėtina, kad dėl tiesioginio (nedalyvaujant adrenerginiams mechanizmams) skydliaukės hormonų poveikio audiniams keičiasi pastarųjų jautrumas katecholaminams ir parasimpatinės įtakos tarpininkams. Iš tiesų, sergant hipotireoze, daugelyje audinių (įskaitant širdį) aprašytas beta adrenerginių receptorių skaičiaus padidėjimas.

Skydliaukės hormonų prasiskverbimo į ląsteles mechanizmai nebuvo pakankamai ištirti. Nepriklausomai nuo to, ar vyksta pasyvi difuzija, ar aktyvi pernaša, šie hormonai gana greitai prasiskverbia į tikslines ląsteles. T3 _ir T4 prisijungimo vietos _randamos ne tik citoplazmoje, mitochondrijose ir branduolyje, bet ir ląstelės membranoje; tačiau būtent ląstelių branduolio chromatine yra vietų, kurios geriausiai atitinka hormoninių receptorių kriterijus. Atitinkamų baltymų afinitetas įvairiems T4 analogams paprastai _yra proporcingas pastarųjų biologiniam aktyvumui. Tokių vietų užimtumo laipsnis kai kuriais atvejais yra proporcingas ląstelės atsako į hormoną dydžiui. Skydliaukės hormonų (daugiausia T3) prisijungimą prie branduolio atlieka nehistoniniai chromatino baltymai, kurių molekulinė masė po ištirpinimo yra maždaug 50 000 daltonų. Skydliaukės hormonų veikimui branduolyje greičiausiai nereikia išankstinės sąveikos su citozoliniais baltymais, kaip aprašyta steroidinių hormonų atveju. Branduolinių receptorių koncentracija paprastai būna ypač didelė audiniuose, kurie, kaip žinoma, yra jautrūs skydliaukės hormonams (priekinė hipofizė, kepenys), ir labai maža blužnyje bei sėklidėse, kurios, kaip pranešama, nereaguoja į _T4 ir _T3.

Po skydliaukės hormonų sąveikos su chromatino receptoriais, RNR polimerazės aktyvumas gana greitai padidėja ir sustiprėja didelės molekulinės masės RNR susidarymas. Įrodyta, kad be bendro poveikio genomui, T3 gali selektyviai stimuliuoti RNR, koduojančios specifinių baltymų, pavyzdžiui, alfa2-makroglobulino kepenyse, augimo hormono hipofizėse ir, galbūt, mitochondrijų fermento alfa-glicerofosfato dehidrogenazės ir citoplazminio obuolių rūgšties fermento, susidarymą, sintezę. Esant fiziologinei hormonų koncentracijai, branduolio receptoriai daugiau nei 90 % susijungia su T3 _, o T4 komplekse su receptoriais yra labai mažais kiekiais. Tai pateisina nuomonę apie T4 kaip prohormoną, o T3 _{– kaip} tikrą skydliaukės hormoną.

Sekrecijos reguliavimas. T4 _ir T3 _gali priklausyti ne tik nuo hipofizės TSH, bet ir nuo kitų veiksnių, ypač jodido koncentracijos. Tačiau pagrindinis skydliaukės aktyvumo reguliatorius vis dar yra TSH, kurio sekreciją kontroliuoja dvejopas reguliavimas: pagumburio TSH ir periferiniai skydliaukės hormonai. Padidėjus pastarųjų koncentracijai, TSH reakcija į TRH yra slopinama. TSH sekreciją slopina ne tik T3 _ir T4 _, bet ir pagumburio veiksniai – somatostatinas ir dopaminas. Visų šių veiksnių sąveika lemia labai tikslų fiziologinį skydliaukės funkcijos reguliavimą, atsižvelgiant į kintančius organizmo poreikius.

TSH yra glikopeptidas, kurio molekulinė masė yra 28 000 daltonų. Jį sudaro 2 peptidinės grandinės (subvienetai), sujungtos nekovalentinėmis jėgomis, ir jame yra 15 % angliavandenių; TSH alfa subvienetas nesiskiria nuo kitų polipeptidinių hormonų (LH, FSH, žmogaus chorioninio gonadotropino). TSH biologinį aktyvumą ir specifiškumą lemia jo beta subvienetas, kurį hipofizės tirotrofai sintetina atskirai ir vėliau prisijungia prie alfa subvieneto. Ši sąveika įvyksta gana greitai po sintezės, nes tirotrofų sekrecinėse granulėse daugiausia yra gatavo hormono. Tačiau TRH veikimas gali išskirti nedidelį skaičių atskirų subvienetų nepusiausvyros santykiu.

Hipofizės TSH sekrecija yra labai jautri serumo T4 ir T3 koncentracijų pokyčiams. Šios koncentracijos sumažėjimas arba padidėjimas net 15–20 % sukelia abipusius TSH sekrecijos ir jos reakcijos į egzogeninį TRH pokyčius. T4-5-dejodinazės aktyvumas _{hipofizėjeyra} ypač _didelis, todėl serumo T4 ten aktyviau virsta T3 _neikituose organuose. Tikriausiai todėl T3 lygio sumažėjimas ₍ išlaikant normalią T4 koncentraciją _serume ), užfiksuojamas sergant sunkiomis ne skydliaukės ligomis, retai sukelia TSH sekrecijos padidėjimą. Skydliaukės hormonai mažina TRH receptorių skaičių hipofizėje, o jų slopinamąjį poveikį TSH sekrecijai baltymų sintezės inhibitoriai blokuoja tik iš dalies. Maksimalus TSH sekrecijos slopinimas pasireiškia praėjus ilgam laikui po to, kai serume pasiekiama maksimali T4 ir T3 koncentracija _.Ir atvirkščiai, staigus skydliaukės hormonų lygio sumažėjimas po tiroidektomijos atkuria bazinę TSH sekreciją ir jos reakciją į TRH tik po kelių mėnesių ar net vėliau. Į tai reikėtų atsižvelgti vertinant hipofizės ir skydliaukės ašies būklę pacientams, gydomiems nuo skydliaukės ligos.

Hipotalaminis TSH sekrecijos stimuliatorius tireoliberinas (tripeptidas piroglutamilhistidilprolinamidas) didžiausia koncentracija yra viduriniame eminencijoje ir lankiniame branduolyje. Tačiau jo aptinkama ir kitose smegenų srityse, taip pat virškinamajame trakte ir kasos salelėse, kur jo funkcija mažai tirta. Kaip ir kiti peptidiniai hormonai, TRH sąveikauja su hipotalaminių ląstelių membranų receptoriais. Jų skaičius mažėja ne tik veikiant skydliaukės hormonams, bet ir didėjant paties TRH kiekiui („sumažėjusi reguliacija“). Egzogeninis TRH stimuliuoja ne tik TSH, bet ir prolaktino sekreciją, o kai kuriems pacientams, sergantiems akromegalija ir lėtiniu kepenų bei inkstų funkcijos sutrikimu, – augimo hormono susidarymą. Tačiau TRH vaidmuo fiziologiniame šių hormonų sekrecijos reguliavime nėra nustatytas. Egzogeninio TRH pusinės eliminacijos laikas žmogaus serume yra labai trumpas – 4–5 min. Skydliaukės hormonai greičiausiai neturi įtakos jo sekrecijai, tačiau jo reguliavimo problema lieka praktiškai neištirta.

Be jau minėto slopinamojo somatostatino ir dopamino poveikio TSH sekrecijai, ją moduliuoja ir daugybė steroidinių hormonų. Taigi, estrogenai ir geriamieji kontraceptikai sustiprina TSH reakciją į TRH (galbūt dėl padidėjusio TRH receptorių skaičiaus priekinės hipofizės ląstelių membranoje), riboja dopaminerginių medžiagų ir skydliaukės hormonų slopinamąjį poveikį. Farmakologinės gliukokortikoidų dozės mažina bazinę TSH sekreciją, jo reakciją į TRH ir jo lygio padidėjimą vakaro valandomis. Tačiau visų šių TSH sekrecijos moduliatorių fiziologinė reikšmė nežinoma.

Taigi, skydliaukės funkcijos reguliavimo sistemoje centrinę vietą užima priekinės hipofizės tirotrofai, išskiriantys TSH. Pastarasis kontroliuoja daugumą medžiagų apykaitos procesų skydliaukės parenchimoje. Pagrindinis jo ūminis poveikis sumažėja iki skydliaukės hormonų gamybos ir sekrecijos stimuliavimo, o lėtinis poveikis sumažėja iki skydliaukės hipertrofijos ir hiperplazijos.

Tireocitų membranos paviršiuje yra receptorių, specifinių TSH alfa subvienetui. Hormonui sąveikaujant su jais, vyksta daugiau ar mažiau standartinė polipeptidinių hormonų reakcijų seka. Hormonų-receptorių kompleksas aktyvuoja adenilato ciklazę, esančią vidiniame ląstelės membranos paviršiuje. Baltymas, kuris jungiasi su guanino nukleotidais, greičiausiai atlieka jungiamąjį vaidmenį hormonų-receptorių komplekso ir fermento sąveikoje. Veiksnys, lemiantis receptoriaus stimuliuojantį poveikį ciklazei, gali būti hormono β subvienetas. Daugelį TSH poveikių, matyt, lemia cAMP susidarymas iš ATP, veikiant adenilato ciklazei. Nors pakartotinai vartojamas TSH ir toliau jungiasi prie tirocitų receptorių, skydliaukė tam tikrą laiką yra atspari pakartotiniam hormono vartojimui. Šio cAMP atsako į TSH autoreguliacijos mechanizmas nežinomas.

Veikiant TSH susidaręs cAMP citozolyje sąveikauja su cAMP surišančiais baltymų kinazių subvienetais, todėl jie atsiskiria nuo katalizinių subvienetų ir suaktyvinami, t. y. fosforilina daug baltymų substratų, o tai pakeičia jų aktyvumą ir kartu visos ląstelės metabolizmą. Skydliaukėje taip pat yra fosfoproteinų fosfatazių, kurios atkuria atitinkamų baltymų būklę. Lėtinis TSH veikimas padidina skydliaukės epitelio tūrį ir aukštį; tada taip pat padidėja folikulinių ląstelių skaičius, dėl kurio jos išsikiša į koloidinę erdvę. Tirocitų kultūroje TSH skatina mikrofolikulinių struktūrų susidarymą.

Iš pradžių TSH sumažina skydliaukės jodido koncentravimo pajėgumą, tikriausiai dėl cAMP sukelto membranos pralaidumo padidėjimo, lydinčio membranos depoliarizaciją. Tačiau lėtinis TSH poveikis smarkiai padidina jodido įsisavinimą, kurį, matyt, netiesiogiai veikia padidėjusi nešiklių molekulių sintezė. Didelės jodido dozės ne tik slopina pastarųjų transportavimą ir organizavimąsi, bet ir sumažina cAMP atsaką į TSH, nors jos nekeičia jo poveikio baltymų sintezei skydliaukėje.

TSH tiesiogiai stimuliuoja tireoglobulino sintezę ir jodavimą. Veikiant TSH, skydliaukės deguonies suvartojimas greitai ir staigiai padidėja, o tai greičiausiai susiję ne tiek su oksidacinių fermentų aktyvumo padidėjimu, kiek su adenindifosforo rūgšties (ADP) prieinamumo padidėjimu. TSH padidina bendrą piridino nukleotidų kiekį skydliaukės audinyje, pagreitina fosfolipidų cirkuliaciją ir sintezę jame, padidina fosfolipazės A1 aktyvumą, o tai veikia prostaglandinų pirmtako – arachidono rūgšties – kiekį.

Katecholaminai stimuliuoja skydliaukės adenilato ciklazės ir baltymų kinazių aktyvumą, tačiau jų specifinis poveikis (koloidinių lašelių susidarymo ir T4 _bei T3 sekrecijos stimuliavimas ₎ aiškiai pasireiškia tik esant sumažėjusiam TSH kiekiui. Be poveikio tirocitams, katecholaminai veikia kraujotaką skydliaukėje ir keičia skydliaukės hormonų metabolizmą periferijoje, o tai savo ruožtu gali paveikti jos sekrecinę funkciją.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]