Fiziologinis skydliaukės hormonų poveikis ir jų veikimo mechanizmas

Skydliaukės hormonai turi platų veikimo spektrą, bet daugiausia jų poveikis veikia ląstelių branduolį. Jie gali tiesiogiai paveikti procesus mitochondrijose, taip pat ir ląstelių membranoje.

Žinduoliams ir žmonėms skydliaukės hormonai yra ypač svarbūs centrinės nervų sistemos vystymuisi ir viso kūno augimui.

Ji buvo žinoma stimuliuojančio poveikį šių hormonų dėl deguonies suvartojimo (kalorijų-geno įtaka) po visą kūną rodiklį, taip pat atskirų audinių ir Subląsteliniam frakcijas. Svarbu vaidmuo fiziologinio kalorijų-geno įtaka T mechanizmo ₄ ir T ₃ gali žaisti tokių fermentų baltymų, kurie savo veikimo metu naudoja adenozino trifosfato energiją (ATP), pavyzdžiui, jautrių oubainu membranos natrio-kalio-ATPazės, kad apsaugo nuo ląstelės viduje natrio jonų kaupimu sintezės stimuliacija. Skydliaukės hormonai kartu su adrenalino ir insulino, tiesiogiai didinti paėmimą į ląstelę kalcio ir jų koncentracija ciklinio adenozino monofosforo rūgšties (cAMP) padidėjimą, taip pat amino rūgščių ir cukrų transportą visoje ląstelių membranos.

Ypatingą vaidmenį atlieka skydliaukės hormonai, reguliuojantys širdies ir kraujagyslių sistemos funkciją. Tachikardija su tirotoksikoze ir bradikardija su hipotiroze yra būdingi skydliaukės sutrikimo požymiai. Šios (taip pat ir daugelis kitų) skydliaukės ligų apraiškos jau seniai priskiriamos simpatinio tono padidėjimui skydliaukės hormonų įtaka. Tačiau šiuo metu jis įrodė, kad yra susidaręs perviršinis turinys pastarasis organizme sukelia sintezės adrenalino ir noradrenalino sumažėjimo antinksčių ir mažinti koncentracijos katecholaminų kiekį kraujyje. Su hipotiroze padidėja katecholaminų koncentracija. Duomenys apie katecholamino skilimo lėtėjimą, esant padidėjusio skydliaukės hormono kiekiui organizme, nebuvo patvirtinti. Labiausiai tikėtina, kad dėl tiesioginio (be adrenerginių mechanizmų dalyvavimo) skydliaukės hormonų poveikio audiniui pasikeičia jo jautrumas katecholaminams ir parasimpatinių veiksnių tarpininkams. Iš tikrųjų, pasireiškus hipotirozei, aprašytas beta adrenoreceptorių skaičiaus padidėjimas daugelyje audinių (įskaitant širdį).

Skydliaukės hormonų skverbimosi į ląsteles mechanizmai nebuvo pakankamai ištirti. Nepaisant to, ar čia vyksta pasyvi difuzija ar aktyvus transportas, šie hormonai greitai patenka į tikslinę ląstelę. Įrišimo svetainių T ₃ ir T ₄ randama ne tik citoplazmoje, mitochondrijas ir branduolio, bet ir ant ląstelės membranos, bet tai branduolinės chromatino ląstelių yra sritis, kuri geriausiai atitinka hormoninių receptorių kriterijus. Atitinkamų baltymų afinitetas įvairiems T ₄ analogams paprastai yra proporcingas pastarųjų biologiniam aktyvumui. Tam tikrais atvejais tokių teritorijų įdarbinimo laipsnis yra proporcingas ląstelių reakcijos į hormoną dydžiui. Jungiasi skydliaukės hormonų (daugiausia Ts) gabenamų pagrindinių ne-Histonas Chromatinas baltymų, kurių molekulinė masė po soliubilizavimo maždaug 50000 daltonų. Branduolinėje srityje skydliaukės hormonų, visose tikimybę, nereikalaujama iš anksto sąveiką su baltymų citozolyje, kaip aprašyta už steroidinių hormonų. Koncentracija branduolio receptorius paprastai ypač didžiųjų audiniuose žinomų būti jautrūs skydliaukės hormono (priekinės skilties hipofizės, kepenų), ir labai mažai blužnies ir sėklidžių, jų, apie kuriuos ne reaguoti į T ₄ ir T ₃.

Po to, kai sąveikos su receptorių skydliaukės hormonų chromatino RNR polimerazės veiklą, didėja pakankamai greitai ir padidina didelės molekulinės masės RNR išsidėstymą. Parodyta, kad, be to, generalizuota poveikio genomo, TS gali selektyviai skatinti RNR sintezę, koduojančią specifinių baltymų, pavyzdžiui, alfa-2 macroglobulin kepenyse augimo hormono hipofizės dalies ląstelių ir galbūt mitochondrijų fermentų alfa-glicerofosfatas dehidrogenazės, ir citoplazminio obuolių fermento gamybą . Esant fiziologiniam koncentracijos hormono branduolinių receptorius daugiau nei 90% prisijungia prie T ₃, o T4 yra pateikti į komplekse su receptorius labai mažais kiekiais. Tai pateisina vaizdą kaip prohormoniniai T4 ir T ₃ kaip tikras skydliaukės hormono.

Išskyros reguliavimas. T ₄ ir T ₃ gali priklausyti ne tik nuo hipofizio TTG, bet ir nuo kitų faktorių, visų pirma nuo jodido koncentracijos. Tačiau pagrindinis skydliaukės veiklos reguliatorius vis dar yra TSH, kurio sekrecija yra dvigubai kontroliuojama: iš hipotalaminio TGH ir periferinių skydliaukės hormonų pusės. Jei jo koncentracija didėja, TSH reakcija į TRH yra slopinama. TSH sekrecija slopina ne tik T ₃ ir T ₄, bet ir hipotalaminiai faktoriai - somatostatinas ir dopaminas. Visų šių veiksnių sąveika lemia labai gerą fiziologinį skydliaukės funkcijos reguliavimą, atsižvelgiant į besikeičiančius organizmo poreikius.

TSH yra glikopeptidas, kurio molekulinė masė yra 28 000 daltonų. Jis susideda iš 2 peptidų grandinių (subvienetų), sujungtų ne kovalentinėmis jėgomis, ir yra 15% angliavandenių; TSH alfa-subvienetas nesiskiria nuo kitų polipeptidinių hormonų (LH, FSH, chorioninis gonadotropinas). TSH biologinis aktyvumas ir specifiškumas yra dėl jo beta subvieneto, kuris atskirai sintezuojamas skydliaukės hipofizės ir vėliau prijungtas prie alfa subvieneto. Ši sąveika po sintezės susidaro gana greitai, nes sekrecijos granulės tirotrofuose iš esmės yra paruoštas hormonas. Tačiau nedidelis skaičius atskirų subvienetų gali būti paleistas TRH įtakos nekeičiamame santykyje.

Hipofizės TSH sekrecijos yra labai jautrus pokyčių T koncentraciją ₄ ir T ₃ serume. Šios koncentracijos sumažėjimas ar padidėjimas net 15-20% sukelia abipusį TSH sekrecijos pasikeitimą ir jo reakciją į egzogeninę TRH. Veikla T ₄ 5-deiodinase hipofizės yra ypač didelis, todėl serumo T ₄ jame yra transformuojamas į T ₃ stipresnis nei kitų organų. Tai turbūt todėl sumažinimas T ₃ (išlaikant normalų koncentraciją T ₄ serume), in sunkių netireoidnyh ligų registruotojas retai veda prie padidėjusios sekrecijos TSH. Skydliaukės hormonai sumažinti TRH receptorius hipofizės skaičių, ir jų slopinantis poveikis TSH sekreciją tik iš dalies užblokuotas inhibitoriai baltymų sintezę. Maksimalus TSH sekrecijos slopinimas pasireiškia ilgą laiką, kai serume pasiekiama maksimali T ₄ ir T ₃ koncentracija. Priešingai, staigų skydliaukės hormonų pašalinus skydliaukės veda prie baziniam gydymui sekrecijos TSH atkūrimo ir jos reaguojant į TRH tik keletą mėnesių ar net vėliau. Į tai reikia atsižvelgti vertinant hipofizės ir skydliaukės ašį pacientams, kuriems atliekamas skydliaukės sutrikimų gydymas.

Pagumburio sekrecijos stimuliatorius TTG - tireoliberin (tripeptidas piroglyutamilgistidilprolinamid) - yra pateikti į didžiausią koncentraciją vidurinės eminence ir arkinės branduolio. Tačiau jis randamas ir kitose smegenų dalyse, taip pat virškinimo trakte ir kasos salelėse, kur jo funkcija yra silpnai suprantama. Kaip ir kiti peptidiniai hormonai, TRH sąveikauja su hipofizės ląstelių membraniniais receptoriais. Jų skaičius mažėja ne tik pagal skydliaukės hormonų įtaką, bet ir pačio paties TRH lygio padidėjimą ("mažėjantis reguliavimas"). Exogeninė TGH stimuliuoja ne tik TSH, bet ir prolaktino sekreciją, o kai kuriems pacientams, sergantiems akromagalia ir lėtinėmis kepenų ir inkstų ligomis, bei augimo hormono formavimu. Tačiau TRH vaidmuo fiziologiniu šių hormonų sekrecijos reguliavimu nėra nustatytas. Egzogeninio TRH pusperiodis žmogaus serume yra labai mažas - 4-5 minutes. Skydliaukės hormonai tikriausiai neturi įtakos jo sekrecijai, tačiau pastarųjų reguliavimo problema išlieka praktiškai neištirta.

Be minėto slopinamojo somatostatino ir dopamino poveikio TSH sekrecijai, jį moduliuoja daug steroidinių hormonų. Tokiu būdu, estrogenai ir geriamieji kontraceptikai padidinti reakciją TTG apie TRH (galbūt didinant receptorių skaičių ant membranos TRH priekinės hipofizės dalies ląstelių), siekiant apriboti stabdymo veiksmą dopaminerginių vaistų ir skydliaukės hormonų. Gliukokortikoidų farmakologinės dozės sumažina TSH bazinę sekreciją, jos reakciją į TGH ir jos padidėjimą vakare. Tačiau visų šių TSH sekreto moduliatorių fiziologinė reikšmė nėra žinoma.

Taigi, skydliaukės funkcijos reguliavimo sistemoje hipofizio priekinės skilties tirotrofos užima centrinę vietą, išskiriančią TSH. Pastaroji kontroliuoja daugumą medžiagų apykaitos procesų skydliaukės parenchimoje. Jo pagrindinis ūmus poveikis yra sumažintas iki stimuliuojant skydliaukės hormonų gamybą ir sekreciją, o lėtines - į skydliaukės hipertrofiją ir hiperplaziją.

Ant membranos paviršiaus thyrocytes pateikti konkrečių alfa-subvienetą TSH receptorių. Po to, kai sąveika su hormono išsiskleidžia jiems daugiau ar mažiau standartą polipeptidas hormonai reakcijos sekoje. Hormonas-receptoriaus kompleksas aktyvina adenilatciklazę, esantį ant vidinio paviršiaus ląstelės membranos. Surišantis baltymas guanino nukleotidų, tikriausiai vaidina tam tikrą vaidmenį sąveikos jungiantys gormonretseptornogo kompleksas ir fermentas. Determinantas stimuliatorinE receptoriaus įtaka ciklazę, gali būti, kad (3-subvienetą TSA hormono. Daugelis TTG poveikis, matyt, medijuoja cAMP susidarymą iš ATP Iki adenilatciklazę veiksmų. Nors vėl TTG toliau jungiasi prie receptorių thyrocytes, skydliaukės dėl tam tikrą laikotarpį yra atsparus pakartotinis hormonas. Autoreguliavimo mechanizmo šiai reakcijai į TSH cAMP nežinomas.

Suformuotas TSH cAMP veiksmų sąveikauja su citozolinio cAMP surišantis subvienetą proteinkinazių, todėl jų atskyrimo nuo katalizinių subvienetų ir aktyvacijos pastarosios, ty. E. Atsižvelgiant į keletą baltymų substratų, kad pakeičia savo veiklą ir tokiu būdu visų ląstelių medžiagų apykaitą fosforilinimo. Skydliaukės yra ir fosfoproteinu fosfatazės, atkurti atitinkamų baltymų būklę. Lėtinis TTH veiksmų padidina apimtį ir aukštį skydliaukės epitelio; tada taip pat padidėja folikulinių ląstelių skaičius, dėl kurio jų išstumiama į koloidinę erdvę. Tireocitų kultūroje TSH skatina mikrofunkcinių struktūrų susidarymą.

TSH pirmasis yodidkontsentriruyuschuyu sumažina skydliaukės gebėjimą, tikriausiai dėl medijuojamos cAMP padidėjimą membranos pralaidumu, kuris pridedamas prie membranos depoliarizaciją. Tačiau lėtinis TSH poveikis žymiai padidina jodido absorbciją, o tai, matyt, yra netiesiogiai paveikta nešiklio molekulių sintezės didinimo. Didelės dozės jodido yra ne tik patys slopina transportą ir organification pastarasis, bet taip pat sumažinti cAMP atsaką į TSH, o ne keičia savo poveikį baltymų sintezei skydliaukės.

TTG tiesiogiai stimuliuoja tiroglobulino sintezę ir jodavimą. Pagal TTH veiksmų greitai ir žymiai padidina deguonies suvartojimą skydliaukės, kuris yra tikriausiai dėl ne tiek su į aktyvumo oksiduojančiomis fermentų padidėjimas, bet su didėjančia prieinamumas adenindifosfornoy rūgšties - ADA. TTG padidina bendrą lygį piridino į skydliaukės audinio, pagreitina grandinės ir fosfolipidus sintezę į jį, padidina fosfolipazės Ag, kuris paveikia pirmtakas prostaglandinų kiekį veiklą - arachidono rūgšties.

Katecholaminai skatinti adenilatciklazę ir baltymų kinazės aktyvumą skydliaukės, bet jų Specifinis poveikis (stimuliaciją koloidinio lašelių ir sekrecijos T formavimo ₄ ir T ₃ ) yra akivaizdu, tik sumažintą turinio TTG fone. Be to, dėl thyrocytes poveikio, katecholaminai įtakos kraujo tekėjimą į skydliaukės ir pakeisti skydliaukės hormonų keistis periferijoje, kuri, savo ruožtu, gali turėti įtakos jo sekrecijos funkciją.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]