Galaktozemijos priežastys ir patogenezė

I tipo galaktozemija

Autosominiu recesyviniu būdu paveldimas sutrikimas, susijęs su galaktozės-1-fosfato uridiltransferazės (GALT) geno mutacijomis. GALT genas priskiriamas 9p13. Iki šiol aprašyta daugiau nei 180 skirtingų mutacijų, daugiausia misensinių mutacijų. Dažniausios yra Q188R ir K285N mutacijos, kurios kartu sudaro daugiau nei 70 % visų mutantinių alelių Europos populiacijose ir sukelia klasikinės galaktozemijos formą. GALT gene taip pat aprašyta daug tiek intraintroninių, tiek intraegzoninių nukleotidų pakeitimų, kurių buvimas, vienas arba įvairiais deriniais su mutantiniais aleliais, gali paveikti likusį fermento aktyvumą. Vienas iš labiausiai tirtų intrageninių pakeitimų yra N314D mutacija, vadinamasis Duarte variantas. Vien N314D buvimas, net ir homozigotinėje būsenoje, paprastai nesukelia ligos išsivystymo, tačiau keičia fermento aktyvumo lygį. N314D/normalus alelis ir N314D/Q188R deriniai atitinkamai sukelia 75 ir 25 % normalaus fermentų aktyvumo. Literatūros duomenimis, N314D alelio dažnis tarp sveikų asmenų įvairiose populiacijose yra 6–8 %.

II tipo galaktozemija

Liga paveldima autosominiu recesyviniu būdu. Daugumai pacientų aprašytos GK1 geno mutacijos, susijusios su 17q24, įskaitant P28T mutaciją, nustatytą čigonams.

III tipo galaktozemija

Liga paveldima autosominiu recesyviniu būdu. UDP-galaktozės-4-epimerazės (GALE) genas yra susietas su 1p36 chromosoma. Aprašytos kelios mutacijos, įskaitant V94M mutaciją, kuri siejama su sunkia ligos forma.

Galaktozemijos patogenezė

I tipo galaktozemija

Galaktozės-1-fosfato uridiltransferazė kartu su kitais galaktozės metabolizme dalyvaujančiais fermentais – galaktokinazė ir galaktoepimeraze – paverčia galaktozę, kuri yra pieno cukraus dalis, gliukoze. Galaktozės-1-fosfato uridiltransferazės trūkumo pasekmė yra galaktozės ir galaktozės-1-fosfato kaupimasis. Šios medžiagos turi toksinį poveikį daugelio audinių – smegenų, kepenų, inkstų ir žarnyno – metabolizmui. Viena iš toksiškumo sindromo apraiškų yra leukocitų baktericidinio aktyvumo slopinimas, kuris prisideda prie sepsio išsivystymo. Hiperchloreminę acidozę gali sukelti tiek intoksikacija, lydima inkstų kanalėlių disfunkcijos, tiek antrinė reakcija dėl lėtinių virškinimo trakto sutrikimų.

Galaktitolis ir galaktozonas kaupiasi audiniuose kartu su galaktozės-1-fosfatu. Kataraktos išsivystymas esant galaktozės-1-fosfato uridiltransferazės trūkumui atsiranda dėl galaktitolio kaupimosi. Nepakankamas dietos be galaktozės veiksmingumas sergant I tipo galaktozemija paaiškinamas pacientų savarankiško apsinuodijimo mechanizmu, įskaitant nuolatinę galaktozės (iš gliukozės) biosintezę dėl galaktozės-1-fosfato susidarymo iš uridino difosfogalaktozės. Uridino difosfogalaktozės koncentracijos sumažėjimas sutrikdo galaktozidų sintezę; tai gali būti neurologinių sutrikimų priežastis.

II tipo galaktozemija

Kai fermento trūksta, sutrinka galaktozės fosforilinimo stadija. Katarakta atsiranda dėl galaktotitolio kaupimosi lęšyje, kuris sutrikdo jo skaidulų struktūrą ir veda prie baltymų denatūracijos.

III tipo galaktozemija

UDP-galaktozės-4-epimerazė kartu su kitais fermentais – galaktokinaze ir galaktozės-1-fosfato uridiltransferaze – paverčia galaktozę, kuri yra pieno cukraus dalis, gliukoze. Šis fermentas yra bifunkcinis ir taip pat dalyvauja UDP-N-acetilgalaktozamino ir UDP-N-acetilgliukozamino – svarbių polisacharidų ir galaktolipidų komponentų – tarpusavio konversijoje. Fermentų trūkumas sukelia UDP-galaktozės ir galaktozės-1-fosfato kaupimąsi. Sisteminio UDP-galaktozės-4-epimerazės trūkumo patogenezė yra panaši į I tipo galaktozemijos, tačiau toksiškumo reiškinys yra mažiau ryškus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]