Idiopatinis fibrozinis alveolitas - Priežastys ir patogenezė

Idiopatinio fibrozinio alveolito priežastys

Idiopatinio fibrozinio alveolito priežastys nėra iki galo nustatytos. Šiuo metu aptariami šie galimi etiologiniai veiksniai:

• virusinė infekcija – vadinamieji latentiniai, „lėtieji“ virusai, pirmiausia hepatito C virusas ir žmogaus imunodeficito virusas. Taip pat daroma prielaida apie galimą adenovirusų, Epstein-Barr viruso, vaidmenį (Egan, 1995). Yra nuomonė apie dvejopą virusų vaidmenį idiopatinio fibrozinio alveolito vystymesi – virusai yra pagrindiniai plaučių audinių pažeidimo vystymosi veiksniai, be to, viruso replikacija vyksta jau pažeistame audinyje, o tai natūraliai prisideda prie ligos progresavimo. Taip pat nustatyta, kad virusai sąveikauja su ląstelių augimą reguliuojančiais genais ir taip stimuliuoja kolageno gamybą, fibroformaciją. Virusai taip pat gali sustiprinti esamą lėtinį uždegimą;
• aplinkos ir profesiniai veiksniai – yra įrodymų apie ryšį tarp idiopatinio fibrozinio alveolito ir ilgalaikio profesinio kontakto su metalo ir medžio dulkėmis, žalvariu, švinu, plienu ir kai kuriomis neorganinių dulkių rūšimis – asbestu, silikatu. Neatmetama agresyvių etiologinių veiksnių etiologinio vaidmens galimybė. Tačiau reikėtų pabrėžti, kad minėti profesiniai veiksniai sukelia pneumokoniozę, o idiopatinio fibrozinio alveolito atveju juos tikriausiai galima laikyti sukeliančiais veiksniais;
• genetinis polinkis – šio veiksnio vaidmenį patvirtina šeiminės ligos formos. Manoma, kad genetinio polinkio į idiopatinį fibrozuojantį alveolitą pagrindas yra paveldimas genų, koduojančių baltymus, dalyvaujančius antigenų apdorojime ir pateikime T limfocitams, polimorfizmas. Pastaraisiais metais didelį vaidmenį idiopatinio fibrozuojančio alveolito vystymesi atliko genetinis defektas – α1-antitripsino trūkumas (tai prisideda prie interalveolinių pertvarų, intersticinio audinio irimo, plaučių emfizemos vystymosi) ir T limfocitų T slopinamosios funkcijos sumažėjimas (tai skatina autoimuninių reakcijų vystymąsi).

Idiopatinio fibrozinio alveolito patogenezė

Pagrindiniai idiopatinio fibrozinio alveolito patologiniai procesai yra difuzinis plaučių intersticinio audinio uždegimas ir vėlesnis intensyvaus išplitusio fibrozinio proceso vystymasis.

Plaučių intersticinis audinys yra alveolės sienelės jungiamojo audinio matrica, daugiausia sudaryta iš I tipo kolageno ir apsupta epitelio bei endotelio pamatinių membranų. Alveolių sienelės yra bendros dviem greta esančioms alveolėms, alveolės epitelis dengia sienelę iš abiejų pusių. Tarp dviejų epitelio gleivinės sluoksnių yra intersticinis audinys, kuriame yra kolageno, tinklinių ir elastinių skaidulų pluoštai, taip pat ląstelės – histiocitai, limfocitai, neutrofilai, fibroblastai ir kraujo kapiliarų tinklas. Alveolės epitelis ir kapiliarų endotelis yra ant pamatinės membranos.

Šiuo metu žinomi šie pagrindiniai idiopatinio fibrozinio alveolito patogenetiniai veiksniai.

Nuolatinių autoimuninių procesų vystymasis plaučių intersticiume

Veikiant nežinomam etiologiniam veiksniui, antigenai yra ekspresuojami plaučių alveolių ir intersticinio audinio ląstelių membranose. Kaip autoantigenai gali veikti:

• 70–90 kDa masės plaučių audinio baltymas. Jis lokalizuotas alveolių epitelio ląstelėse, ypač 2 tipo alveolocituose;
• natūralus kolagenas.

Antikūnai gaminami prieš autoantigenus. 80 % pacientų, sergančių idiopatiniu fibrozuojančiu alveolitu, kraujyje aptinkami autoantikūnai prieš plaučių audinių baltymus ir I, II, III bei IV tipo kolageną. Tuomet plaučiuose susidaro imuniniai kompleksai (autoantigenai + autoantikūnai), plaučių intersticiume išsivysto imuninis-uždegiminis procesas, įgyjantis nuolatinę eigą.

Alveolinių makrofagų proliferacija ir aktyvacija

Šiuo metu alveolių makrofagai laikomi centrine uždegimo ląstele. Alveolių makrofagus aktyvuoja imuniniai kompleksai, ir jie atlieka tokį vaidmenį idiopatinio fibrozinio alveolito vystymesi:

• aktyviai dalyvauja uždegiminio proceso vystymesi plaučių intersticiniame audinyje, gamindami interleukiną-1 ir chemoatraktantus neutrofiliniams leukocitams, sukeldami jų kaupimąsi ir padidėjusį aktyvumą, taip pat išskirdami leukotrieną B4, kuris turi ryškų uždegimą skatinantį poveikį;
• skatina fibroblastų ir kitų mezenchiminių ląstelių augimą ir proliferaciją, fibrozės vystymąsi plaučių intersticiniame audinyje. Alveoliniai makrofagai išskiria augimo faktorius (trombocitus, insuliną panašų augimo faktorių, transformuojantį augimo faktorių), taip pat fibronektiną. Veikiant augimo faktoriams, vyksta fibroblastų aktyvacija ir proliferacija, fibronektinas turi chemotaksinį poveikį fibroblastams. Aktyvuoti fibroblastai intensyviai sintetina matricos kolageną, elastiną, proteolitinių fermentų inhibitorių, ir tokiu būdu sukelia fibrozės vystymąsi;
• išskiria deguonies radikalus, kurie kenkia plaučių parenchimai.

Neutrofilų, eozinofilų, putliųjų ląstelių aktyvacija ir proliferacija

Be alveolinių makrofagų aktyvacijos, aktyvuojasi ir proliferuoja ir kitos ląstelės, kurios vaidina svarbų vaidmenį IFA patogenezėje:

• neutrofilinių leukocitų aktyvacija – neutrofilai kaupiasi alveolių pertvarose, tiesiai pačiuose alveoliuose, jie laikomi pagrindinėmis efektorinėmis ląstelėmis idiopatinio fibrozinio alveolito atveju. Neutrofilai išskiria daug žalingų veiksnių – proteazes (kolagenazę, elastazę), deguonies radikalus;
• eozinofilų aktyvacija - kartu su daugelio medžiagų, turinčių uždegimą skatinantį ir žalingą poveikį (leukotrienų, proteazių, deguonies radikalų, eozinofilų katijoninio baltymo, didelio bazinio baltymo ir kt.), išsiskyrimu;
• putliųjų ląstelių kaupimasis ir aktyvavimas – fibrozės srityse putliųjų ląstelių skaičius smarkiai padidėja, o tai rodo jų vaidmenį fibrozės formavime; be to, putliosios ląstelės degranuliuoja ir išskiria daugybę uždegimo mediatorių – leukotrienų, histamino, uždegimą skatinančių prostaglandinų ir kt.

Alveolių epitelio ląstelių pažeidimas

Adamson ir kt. (1991) darbe nustatyta, kad alveolių epitelio ląstelių pažeidimas skatina jungiamojo audinio ir intersticinės fibrozės vystymąsi. Taip yra dėl to, kad kartu su alveolocitų pažeidimu vyksta regeneracijos procesai ir regeneruojančios epitelio ląstelės, pirmiausia 2 tipo alveolocitai, gamina fibrogeninius faktorius: transformacinį faktorių, naviko nekrozės faktorių.

Limfocitų vaidmuo ligos vystymesi ir progresavime

Limfocitai dalyvauja patogenezėje taip:

• T-pagalbininkų ir T-slopintojų santykio disbalansas išsivysto, o pastarųjų aktyvumas smarkiai sumažėja. Dėl to aktyvuojami T-pagalbininkų limfocitai ir B-limfocitai, todėl susidaro palankios sąlygos autoantikūnų gamybai ir autoimuninių reakcijų vystymuisi;
• Citotoksiniai T limfocitai yra žymiai aktyvuojami; jie susidaro iš ramybės būsenos T pirmtakų ląstelių, veikiami T pagalbininkų gaminamo interleukino-2 ir T ląstelių diferenciacijos faktoriaus. Aktyvuoti citotoksiniai T limfocitai tiesiogiai sąveikauja su intersticinio audinio autoantigenais, palaiko uždegiminį procesą ir skatina fibrozės vystymąsi. T limfocitų gaminamas gama interferonas taip pat aktyvina makrofagus, kurių vaidmuo ELISA kūrime buvo aptartas aukščiau;
• limfocitų vaidmuo plaučių fibrozės vystymesi didėja. Normaliai limfocitai išskiria migruojantį slopinamąjį faktorių, kuris 30–40 % slopina kolageno sintezę. ELISA metodu šio faktoriaus gamyba žymiai sumažėja arba visiškai sustabdoma. Kartu su tuo limfocitai gamina daug limfokinų, kurie skatina fibroblastų proliferaciją ir aktyvina alveolių makrofagų gebėjimą sintetinti kolageną.

Sistemos „proteolitinis aktyvumas - antiproteolizė“ sutrikimai

Didelis proteolitinių fermentų aktyvumas būdingas idiopatiniam fibrozuojančiam alveolitui. Neutrofilai yra pagrindiniai proteazių šaltiniai – jie išskiria kolagenazę, kuri skaido kolageną, ir elastazę. Kolagenolitinį aktyvumą taip pat turi ląstelės, dalyvaujančios fibrozės procese – alveolių makrofagai, monocitai, fibroblastai, eozinofilai. Intensyvus kolageno skaidymas, pirmiausia veikiant neutrofilų kolagenazės veikimui, skatina padidėjusią patologinio kolageno resintezę plaučių intersticiniame audinyje. Antiproteolitinė sistema nesugeba inaktyvuoti didelio proteazių, ypač kolagenazės, kiekio, juolab kad slopinamasis α1-antitripsino poveikis pirmiausia nukreiptas į elastazę, o daug mažesniu mastu – į kolagenazę.

Dėl proteazės-antiproteazės sistemos disbalanso susidaro sąlygos kolageno skaidymui ir dar didesniu mastu fibrozės vystymuisi plaučių intersticiniame audinyje.

Lipidų peroksidacijos aktyvavimas

Lipidų peroksidacijos (LPO) aktyvacija yra itin būdinga idiopatiniam fibrozuojančiam alveolitui. Dėl intensyvios LPO susidaro laisvieji deguonies radikalai ir peroksidai, kurie kenkia plaučių audiniui, padidina lizosomų membranų pralaidumą ir skatina proteolitinių fermentų išsiskyrimą iš jų, stimuliuoja fibrozės vystymąsi. Kartu su LPO aktyvacija žymiai sumažėja LPO slopinančios antioksidacinės sistemos aktyvumas.

Dėl minėtų patogenetinių veiksnių poveikio išsivysto plaučių parenchimos epitelio ir endotelio ląstelių pažeidimas ir uždegimas, po kurio seka fibroblastų proliferacija ir fibrozės vystymasis.

Patomorfologija

Šiuolaikinėje Katzensteino (1994, 1998) klasifikacijoje išskiriamos 4 morfologinės formos:

1. Dažniausia intersticinė pneumonija (90 % visų idiopatinio fibrozinio alveolito atvejų) yra įprasta intersticinė pneumonija. Ankstyvosiose patologinio proceso stadijose morfologiniam vaizdui būdinga edema, ryški limfocitų, monocitų, plazminių ląstelių, eozinofilų infiltracija į alveolių sieneles ir fibroblastų sankaupų, sintetinančių kolageną, atsiradimas. Vėlesnėse ligos stadijose pažeistų alveolių viduje randama baltymų detrito, mucino, makrofagų, cholesterolio kristalų, susidaro cistiškai išsiplėtę oro laukai, iškloti kubo formos alveolių epiteliu, 1 tipo alveolocitus pakeičia 2 tipo alveolocitai. Normalią plaučių parenchimą pakeičia šiurkštus jungiamasis audinys. Makroskopinio tyrimo metu matomas plaučių audinio sutankinimas, raukšlėjimasis ir „korio plaučių“ vaizdas.
2. Deskvamacinė intersticinė pneumonija – šios formos dažnis yra 5 % tarp visų idiopatinio fibrozuojančio alveolito formų. Pagrindinis šios formos patomorfologinis požymis yra didelis alveolių makrofagų skaičius alveolių ertmėje, alveolės išklotos 2 tipo hiperplaziniais alveolocitais. Tarpalveolinės pertvaros yra infiltruotos limfocitais, eozinofilais, fibroblastais, tačiau fibrozė yra išreikšta mažiau intensyviai, palyginti su kitomis idiopatinio fibrozuojančio alveolito formomis. Deskvamacinė intersticinė pneumonija pasižymi geru atsaku į gydymą gliukokortikoidais, mirtingumas neviršija 25 %.
3. Ūminė intersticinė pneumonija – šią formą pirmą kartą aprašė Hammanas ir Richas 1935 m. ir būtent ši forma paprastai vadinama šių tyrėjų vardu (Hammano-Richo sindromas). Morfologiniai šios formos pokyčiai tam tikru mastu yra panašūs į įprastą intersticinę formą (ryškus plaučių intersticinio audinio uždegimas ir edema, difuzinis alveolių pažeidimas, 2 tipo alveolocitų proliferacija, intersticinės fibrozės išsivystymas). Tačiau ligai būdinga sunki žaibiška eiga, labai prasta prognozė, o mirtingumas siekia 90 %.
4. Nespecifinė intersticinė pneumonija/fibrozė – aprašyta Katzenstein ir Fiorell 1994 m. ir sudaro 5 % visų idiopatinio fibrozinio alveolito formų. Šiai formai būdingas morfologinio vaizdo homogeniškumas, uždegimo ir fibrozės intensyvumas plaučių intersticyje išreiškiamas gana tolygiai, t. y. jie yra toje pačioje vystymosi stadijoje, kitaip nei, pavyzdžiui, dažniausia idiopatinio fibrozinio alveolito forma – įprasta intersticinė pneumonija, kurios ankstyvosiose stadijose vyrauja uždegimas, o vėlyvosiose – intensyvi fibrozė. Tikriausiai dėl tokių morfologinių ypatybių nespecifinei intersticinei pneumonijai būdinga poūmė eiga, 80 % pacientų patologinis procesas stabilizuojasi arba net regresuoja, mirtingumas siekia 11–17 %.

Apibendrinant idiopatinio fibrozinio alveolito morfologinį vaizdą, kaip siūlo M. M. Ilkovich ir L. N. Novikova (1998), plaučių parenchimos pokyčiai sergant šia liga gali būti pateikiami trimis tarpusavyje susijusiais etapais (fazėmis): intersticine (mažesniu mastu alveolinė) edema, intersticiniu uždegimu (alveolitu) ir intersticine fibroze, kurioje pagrindinį vaidmenį atlieka alveolitas. Ryškiausi patomorfologiniai pokyčiai aptinkami periferinėse (subpleurinėse) plaučių dalyse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]