Medicinos ekspertas
Naujos publikacijos
Įgimtos neutropenijos
Paskutinį kartą peržiūrėta: 05.07.2025

Visas „iLive“ turinys yra peržiūrėtas medicinoje arba tikrinamas, kad būtų užtikrintas kuo didesnis faktinis tikslumas.
Mes turime griežtas įsigijimo gaires ir susiejamos tik su geros reputacijos žiniasklaidos svetainėmis, akademinių tyrimų institucijomis ir, jei įmanoma, medicininiu požiūriu peržiūrimais tyrimais. Atkreipkite dėmesį, kad skliausteliuose ([1], [2] ir tt) esantys numeriai yra paspaudžiami nuorodos į šias studijas.
Jei manote, kad bet koks mūsų turinys yra netikslus, pasenęs arba kitaip abejotinas, pasirinkite jį ir paspauskite Ctrl + Enter.
Neutropenija apibrėžiama kaip periferiniame kraujyje cirkuliuojančių neutrofilų skaičiaus sumažėjimas žemiau 1500/mcl (vaikams nuo 2 savaičių iki 1 metų apatinė normos riba yra 1000/mcl). Neutrofilų sumažėjimas iki mažiau nei 1000/mcl laikomas lengva neutropenija, 500–1000/ml – vidutinio sunkumo, mažiau nei 500 – sunkia neutropenija (agranulocitoze).
Skiriama įgimta ir įgyta neutropenija.
Pagrindinės įgimtos neutropenijos formos apima dvi retas ligas, susijusias su pirminiu neutrofilų gamybos defektu – sunkią įgimtą neutropeniją (SCN) ir ciklinę neutropeniją (CN). Per pastarąjį dešimtmetį atliktų molekulinių genetinių tyrimų rezultatai rodo bendrą genetinį defektą, slypintį abiejų ligų fone.
Sunki įgimta neutropenija
Patogenezė
Sunki įgimta neutropenija yra genetiškai heterogeniškas sindromas, paveldimas autosominiu dominantiniu būdu. Abiejų lyčių atstovai serga vienodai dažnai. Dažniausias genetinis defektas pacientams, sergantiems SLN, yra ELA2 geno mutacija (lokalizuota 19 chromosomoje p13.3), koduojančio neutrofilų elastazę ELA-2. Šio geno mutacijos taip pat aptinkamos esant ciklinei neutropenijai. Sergant SLN, mutacijos pasireiškia per visą BLA2 geno ilgį. Molekulinis ELA2 geno patikrinimas pacientams atskleidė apie 30 skirtingų mutacijų. Neutrofilų elastazė, kserino proteazė, yra pirminėse neutrofilų granulėse ir sintetinama promielocitų stadijoje. Tikslus šio fermento vaidmuo lieka neaiškus, tačiau manoma, kad promielocitai su mutavusia neutrofilų elastaze patiria pagreitėjusią apoptozę kaulų čiulpuose.
Be to, retais SLN atvejais aptinkamos GFII (neutrofilų elastazės aktyvinimo faktoriaus) ir 6-CSFR genų, koduojančių G-CSF receptorių, mutacijos. Kostmano sindromas
Kostmano sindromas yra SCN variantas, paveldimas autosominiu recesyviniu būdu.
1956 m. R. Kostmannas vienas pirmųjų aprašė įgimtos agranulocitozės atvejį šešiems vaikams iš kraujomaišos, Švedijos šeimoje, kurioje buvo atsekamas autosominis recesyvinis ligos paveldėjimas. Visiems pacientams neutropenija buvo susijusi su mielopoezės blokada promielocitų stadijoje. 1975 m. buvo paskelbtas dar 10 atvejų Švedijoje aprašymas. Iki šiol žinomas tik vienas išlikęs „Kostmannų šeimos“ atstovas, kurioje po 1975 m. gimė dar 5 vaikai.
X chromosoma susijusi neutropenija (XLN)
Literatūroje aprašyti keli su X chromosoma susijusios neutropenijos atvejai. Dviem iš šių pacientų buvo nustatyta WASP geno mutacija – geno, kuris yra pažeistas pacientams, sergantiems Wiskott-Aldrich sindromu. Įdomu tai, kad nepaisant to paties geno mutacijų, pacientams, sergantiems XLN, trombocitopenija ar kitais Wiskott-Aldrich sindromo požymiais nepasireiškia. Manoma, kad XLIM mutacija sukelia nuolatinį WASP baltymo aktyvavimą. Tačiau pačios neutropenijos patogenezė nežinoma.
X chromosoma susijusios neutropenijos simptomai
Pirmieji sunkios įgimtos neutropenijos požymiai pasireiškia pirmaisiais gyvenimo mėnesiais. Naujagimystės laikotarpiu gali pasireikšti nemotyvuotas karščiavimas, vietiniai odos, poodinio audinio bakterinės infekcijos židiniai, užsitęsęs bambos žaizdos gijimas ir pūlingas omfalitas. Pastebimas limfadenitas ir hepatosplenomegalija. Tipiškas ligos pasireiškimas yra pasikartojantis sunkus opinis stomatitas ir gingivitas. Pacientams pasireiškia pūlingas otitas, sunkios kvėpavimo takų infekcijos, pasikartojanti pneumonija, plaučių abscesai, šlapimo takų infekcijos ir virškinimo trakto infekcijos. Nesant tinkamo gydymo, išsivysto sunkūs septiniai procesai, septicemija, kepenų abscesai ir peritonitas. Tipiški patogenai yra įvairios Staphylococcus, Pseudomonas, E. coli ir Clostridia padermės. Be infekcinių apraiškų, galimas augimo sulėtėjimas ir fizinis vystymasis.
Pirmaisiais gyvenimo mėnesiais atlikti kraujo tyrimai rodo didelę neutronekemiją, daugeliu atvejų neutrofilų skaičius neviršija 200/ml, net ir esant sunkiai infekcijai. Paprastai stebima monocitozė, padidėjęs trombocitų skaičius ir lengva anemija. Bendras leukocitų skaičius dažnai būna normalus dėl monocitozės. Proteinogramoje matyti hipergamaglobulinemija, komplemento lygis daugeliu atvejų normalus. Antineutrofilinių antikūnų neaptikta. Tiriant neutrofilų fagocitinę funkciją, superoksido metabolizmo rodikliai yra artimi normaliems, absorbcijos ir virškinimo pajėgumas nesutrikęs. Skirtingai nuo sveikų donorų, pacientų neutrofilai ekspresuoja CD64+ (FcyR1 receptorių), sumažėja CD16+ FcyIII receptoriaus raiška. Taip pat sumažėja atsakas į IL-8.
Tiriant kaulų čiulpus mieloidinės hiperplazijos fone, nustatomas padidėjęs mieloblastų skaičius, brendimo sutrikimas promielocitų lygmenyje, dažnai pasitaiko eozinofilija. Citogenetinis tyrimas atskleidžia normalų kaulų čiulpų ląstelių kariotipą.
Visiems pacientams, sergantiems sunkia neutropenija (SLN), yra didelė mielodisplazinio sindromo ir ūminės mieloidinės leukemijos išsivystymo rizika, tačiau ryšys tarp šių komplikacijų ir G-CSF terapijos lieka neaiškus. Remiantis Prancūzijos registru, kuriame yra daugiau nei 350 pacientų, sergančių įgimta sunkia neutropenija, transformacijos į ūminę mieloidinę leukemiją dažnis yra maždaug 2 % per metus. Šioje pacientų grupėje nenustatyta jokio ryšio tarp piktybinės ligos transformacijos ir amžiaus, lyties, gydymo trukmės ar G-CSF dozės.
Šie duomenys rodo, kad pacientus reikia nuolat stebėti, įskaitant reguliarų klinikinį tyrimą, laboratorinių parametrų stebėjimą ir mielogramas bent kartą per metus.
X chromosoma susijusios neutropenijos gydymas
Klinikinių tyrimų, kuriuose buvo vartojami gliukokortikosteroidai, androgenai, ličio preparatai, intraveninis imunoglobulinas, rezultatai parodė jų neefektyvumą. Granulocitų kolonijas stimuliuojančio faktoriaus (G-CSF) preparatai, vartojami nuo devintojo dešimtmečio pabaigos, daugumai pacientų žymiai pagerino ligos eigą. Pradinė paros dozė paprastai yra 3–5 mcg/kg, tada parenkama veiksminga vaisto dozė ir vartojimo dažnumas. Kai kuriais atvejais reikia žymiai padidinti dozę, pasiekiant 100 mcg/kg per parą ar daugiau. Ilgalaikiai pacientų, gaunančių G-CSF terapiją, stebėjimai rodo, kad jie nepatiria gydymo veiksmingumo sumažėjimo, susijusio su antikūnų susidarymu, kaulų čiulpų išsekimu. Tarp šalutinių poveikių dažniausiai pasireiškia į gripą panašus sindromas, apie 5 % pacientų išsivysto lengva arba vidutinio sunkumo trombocitopenija. Tačiau kai kuriais atvejais G-CSF terapija yra neefektyvi. Tokie atvejai yra kaulų čiulpų ir periferinių kamieninių ląstelių transplantacijos indikacija.
Svarbi paciento gydymo dalis yra tinkama antibakterinė terapija, skiriama, be kita ko, profilaktiškai.
Prognozė
Ligos eiga sunki; be tinkamos terapijos dauguma pacientų miršta jauname amžiuje, mirtingumas siekia 70%.
Ciklinė neutropenija
Ciklinė neutropenija taip pat yra reta liga, kuriai būdingas reikšmingas (mažiau nei 200/ml) neutrofilų skaičiaus sumažėjimas periferiniame kraujyje, pasireiškiantis maždaug kas 3 savaites. Dažnis populiacijoje yra maždaug 1–2 atvejai milijonui gyventojų. Abiejų lyčių atstovai serga vienodai dažnai.
Ciklinės neutropenijos patogenezė
Liga pasireiškia sporadiškai arba turi autosominį dominantinį paveldėjimo modelį. Kaip minėta pirmiau, ji pagrįsta ELA2 geno mutacija. Sporadiškais ciklinės neutropenijos atvejais mutacijos paprastai lokalizuojasi geno 4 introne. Pagreitinta neutrofilų pirmtakų apoptozė, ryškesnė sergant SLN, yra dažnas šių ligų požymis.
Daugelis šių ligų patofiziologijos aspektų lieka neaiškūs, visų pirma, nėra tikslaus neutropenijos cikliškumo paaiškinimo. Gali būti, kad cikliškumas stebimas esant vidutinio apoptozės pagreitėjimo atvejams, kai neprarandamas reikšmingas pirmtakų skaičius, kaip stebima sergant ūmia neutropenija. Taigi, skirtingi ligų fenotipai gali priklausyti nuo specifinių mutacijų, kurios lemia mieloidinių pirmtakų apoptozės greitį.
Nėra iki galo aišku, kodėl transformacija į AML pasireiškia tik esant sunkiai įgimtai neutropenijai. Galbūt dėl reikšmingo mielocitų netekimo pacientų, sergančių sunkia įgimta neutropenija, kaulų čiulpuose intensyviau išsiskiria kamieninės ląstelės, kurios yra jautresnės leukeminei transformacijai.
Ciklinės neutropenijos simptomai
Lyginant su sunkia įgimta neutropenija, ciklinė neutropenija yra palankesnės eigos. Pirmieji ligos požymiai pasireiškia pirmaisiais gyvenimo metais. Klinikiniam vaizdui būdingos pasikartojančios įvairios lokalizacijos bakterinės infekcijos su tam tikru periodiškumu. Periodiškumas yra nuo 14 iki 36 dienų, 70% pacientų - 21 diena. Neutropenijos epizodai paprastai trunka nuo 3 iki 10 dienų, po to neutrofilų skaičius grįžta į normalias arba subnormalias vertes. Neutropenijos metu monocitų skaičius padidėja. Sergant karščiavimu, pacientams pasireiškia infekciniai ir uždegiminiai odos, giliųjų audinių pažeidimai, limfadenitas, paraproctitas. Išsivysto sunkūs opiniai periodonto pažeidimai, aftinis stomatitas, glositas, gingivitas. Taip pat pažeidžiamos įvairios kvėpavimo takų dalys, kartojasi otitas. Tarp etiologiškai reikšmingų yra: pūlinga flora, oportunistinių infekcijų sukėlėjai, grybeliai. Didžiausią grėsmę gyvybei kelia anaerobinė bakteremija, kurią sukelia Clostridium spp., kuri yra destruktyvaus enterokolito ir peritonito priežastis.
Ciklinės neutropenijos gydymas
Dauguma ciklinės neutropenijos atvejų reaguoja į gydymą G-CSF, skiriamu 2-3 mcg/kg per parą doze, kasdien arba kas antrą dieną (kai kuriems pacientams – 2 kartus per savaitę). G-CSF vartojimas neturi įtakos ligos cikliškumui, tačiau gali sumažinti neutralizuojančių epizodų trukmę ir neutropenijos sunkumą.
Skirtingai nuo pacientų, sergančių sunkia įgimta neutropenija, ligos transformacijos į AML nepastebėta.
Be aprašytų įgimtos sunkios neutropenijos formų, yra daug įgimtų sindromų, kurių viena iš apraiškų yra neutropenija.
Pasirinkti įgimti sindromai, susiję su neutropenija
Sindromas |
Paveldėjimo rūšis |
Genas |
Klinikinis vaizdas |
Gilerio IgM sindromas (HIGM1) |
HS |
39 gr. |
Kombinuotas imunodeficitas, įvairaus sunkumo neutropenija (žinomos ciklinės formos) |
Retikulinė DNR genezė |
Nežinoma |
Kombinuotas imunodeficitas, neutropenija, anemija |
|
WHIM sindromas |
AR |
CXCR4 |
Hipogamaglobupinemija, neutropenija, karpos, pasikartojančios bakterinės infekcijos |
Čediak-Higashi sindromas |
AR |
LYST |
Neutropenija, albinizmas, milžiniškos citoplazminės granulės, limfohistiocitinė infiltracija, trombocitopagija, NK ląstelių disfunkcija |
Švachmano-Damondo sindromas (Schwachmann - Deimantas) |
AR |
Neutropenija, aplazinė anemija, skeleto sutrikimai, augimo sulėtėjimas, kasos nepakankamumas |
|
Barto sindromas |
HS |
TAZ |
Neutropenija, dažnai ciklinė, kardiomiopatija, amoniakinė acidurija |
Koeno sindromo dismorfija |
AR |
COH1 |
Neutropenija, protinis atsilikimas, |
Kokie testai reikalingi?
Использованная литература