Leukocitų sukibimo defektai

Leukocitų sukibimas su endoteliu, kitais leukocitais ir bakterijomis yra būtinas pagrindinėms fagocitinėms funkcijoms atlikti – judėjimui į infekcijos židinį, bendravimui tarp ląstelių, uždegiminės reakcijos formavimuisi. Pagrindinės adhezijos molekulės yra selektinai ir integrinai. Pačių adhezijos molekulių arba baltymų, dalyvaujančių signalo perdavime iš adhezijos molekulių, defektai lemia ryškius fagocitų antiinfekcinio atsako defektus. Pastaraisiais metais aprašyta keletas panašių defektų, tačiau pirmasis iš aprašytųjų šioje grupėje ir tipiškiausias savo klinikinėmis apraiškomis yra leukocitų adhezijos defektas I.

Leukocitų adhezijos defektų patogenezė

LAD I yra autosominis recesyvinis sutrikimas, kurį sukelia beta-2 integrinų šeimos bendrosios grandinės geno CD18 mutacija. Šis genas vadinamas ITGB2 ir yra 21 chromosomos ilgojoje rankoje. Integrinai yra transmembraniniai baltymai, esantys visų leukocitų paviršiuje. Jie būtini, kad leukocitai (daugiausia neutrofilai) tvirtai priliptų prie endotelio ir vėlesnei jų transendotelinei migracijai į infekcijos vietą. CD18 integrinų beta grandinės defektas lemia viso receptoriaus raiškos trūkumą, todėl neutrofilų migracija yra nepakankama.

Leukocitų adhezijos defektų simptomai

Iki šiol aprašyta daugiau nei 600 ligos atvejų. Infekcijos daugiausia pažeidžia odą ir gleivines. Pacientams pasireiškia pararektaliniai abscesai, piodermija, otitas, opinis stomatitas, gingivitas, periodontitas, dėl kurių netenkama dantų. Pacientai taip pat serga kvėpavimo takų infekcijomis, aseptiniu meningitu ir sepsiu. Pirmasis ligos požymis dažnai yra vėlyvas virkštelės kelmo netekimas (daugiau nei 21 diena) ir omfalitas. Paviršinės infekcijos dažnai sukelia nekrozę, būdingas ligos požymis – pūlių susidarymo nebuvimas su ryškia neutrofilija periferiniame kraujyje. Dažnai susidaro lėtiniai, ilgai negyjantys opiniai pažeidimai. Pagrindiniai patogenai yra S. aureus ir gramneigiamos bakterijos. Kai kuriems pacientams pasireiškia sunkios grybelinės infekcijos. Virusinių infekcijų dažnis nepadidėja.

Klinikiniai požymiai yra žymiai silpnesni pacientams, turintiems kai kurias misensines mutacijas, kurioms būdinga maža CD18 raiška (2,5–10 %). Šiems pacientams diagnozė paprastai nustatoma vėliau ir jie gali nesirgti gyvybei pavojingomis infekcijomis. Tačiau net ir lengvais atvejais stebima leukocitozė, prastas žaizdų gijimas ir sunki periodonto liga.

Mutacijos nešiotojai turi 50 % CD18 ekspresijos, kuri kliniškai nėra akivaizdi.

Leukocitų adhezijos defektų diagnostika

Patognominis ligos požymis yra leukocitozė (15–160 x 109 ^/ l), kai neutrofilų yra 50–90 %. Atliekant funkcinius tyrimus, nustatomi neutrofilų migracijos sutrikimai (odos langas), granulocitų sukibimas su plastiku, stiklu, nailonu ir kt., taip pat reikšmingas komplemento priklausomos fagocitozės sumažėjimas. Kiti neutrofilų funkcijų tyrimai paprastai būna normalūs.

Neutrofilų srauto citometrinis tyrimas atskleidžia CD18 ir susijusių molekulių CD11a, CD11b ir CD11c raiškos nebuvimą arba reikšmingą sumažėjimą neutrofiluose ir kituose leukocituose. Tačiau aprašyti keli atvejai, kai CD18 raiška buvo normali esant visiškam jo disfunkcijai.

Leukocitų adhezijos defektų gydymas

HSCT yra pasirinkimo gydymo metodas. Be to, pacientai, sergantys LAD sindromu, bent jau I tipo, tam tikru mastu yra idealūs kandidatai transplantacijai, nes adhezijos molekulės vaidina pagrindinį vaidmenį transplantato atmetimo procese. Atitinkamai, šių molekulių defektas apsunkina transplantato atmetimą ir užtikrina jo prigijimą. LAD I esmės supratimas 1990-ųjų pradžioje paskatino sukurti farmakologinę atmetimo profilaktiką, naudojant monokloninius antikūnus (MAb) prieš LFA1 – metodą, kuris pasirodė esąs veiksmingas pacientams, kuriems yra įvairios HSCT indikacijos. Taigi, anti-LFAl MAb įvedimas sukelia dirbtinį adhezijos defektą, t. y. iš tikrųjų „mėgdžioja“ LAD sindromą paciente, sumažindamas atmetimo tikimybę. Šis metodas ypač sėkmingas pacientų grupei, kuriai a priori yra didelis atmetimo potencialas, pavyzdžiui, sergant hemofagocitine limfohistiocioze. Be HSCT, vienas iš būdų gydyti pacientus, sergančius LAD, yra kovoti su infekcijomis, kurioms reikalingas ankstyvas ir masinis antibakterinis gydymas. Prevencinis antibakterinis gydymas reikšmingai nesumažina infekcijų dažnio.

Dviem pacientams genų terapija buvo nesėkminga.

Prognozė

Be HSCT, 75 % vaikų, sergančių sunkia LAD I forma, neišgyvena ilgiau nei 5 metų.

[ 1 ], [ 2 ]