Įgimtos antinksčių žievės disfunkcijos gydymas

Įgimto adrenogenitalinio sindromo gydymas susideda iš gliukokortikoidų trūkumo ir kortikosteroidų, kurie turi anabolinį ir virilizuojantį poveikį, hiperprodukcijos pašalinimo.

Įgimto adrenogenitalinio sindromo gliukokortikoidų terapija yra pakaitinė terapija. Atkuriamas hipofizės-antinksčių žievės sistemos grįžtamasis ryšys, todėl slopinama padidėjusi AKTH sekrecija hipofizėje, o tai savo ruožtu slopina androgenų sekreciją antinksčių žievėje. Dėl to sumažėja tarpinių biosintezės produktų – 17-hidroksiprogesterono ir progesterono – susidarymas, taigi ir androgenų biosintezė, ir sekrecija. Ilgai vartojant gliukokortikoidus (prednizoloną ir kt.), sumažėja organizmo virilizacija. Pašalinus „androgenų stabdį“ iš „taikinių“ organų, mergaitėms ir moterims atsiranda feminizacija, pieno liaukos vystosi veikiant jų pačių kiaušidžių hormonams, atsistato menstruacinis ciklas. Papildomo lytinių hormonų vartojimo paprastai nereikia. Berniukams įvyksta tikras lytinis vystymasis, atsiranda spermatogenezė, o kartais išnyksta naviko formos dariniai sėklidėse.

Norint greitai slopinti adrenokortikotropinį aktyvumą ir antinksčių žievės androgeninę hiperfunkciją, rekomenduojama pradėti gydymą didelėmis deksametazono dozėmis, naudojamomis diferenciniams diagnostiniams tyrimams atlikti: 2 dienas kas 6 valandas skiriamos 4 tabletės (2 mg) deksametazono, vėliau sumažinamos iki 0,5–1 mg (1–2 tablečių). Tada pacientai paprastai perkeliami į prednizoloną. Jei įgimto adrenogenitalinio sindromo diagnozė nekelia abejonių, prednizolonas skiriamas po 10 mg per parą 7–10 dienų, po to vėl nustatomas 17-KS išsiskyrimas su šlapimu arba 17-hidroksiprogesterono kiekis kraujyje. Priklausomai nuo gautų rezultatų, prednizolono dozė didinama arba mažinama. Kai kuriais atvejais būtinas skirtingų steroidinių vaistų derinys. Pavyzdžiui, jei pacientui pasireiškia antinksčių nepakankamumo požymiai, būtina vartoti gliukokortikoidus, kurių veikimas panašus į natūralaus hormono kortizolio. Tuo pačiu metu taip pat skiriamas deoksikortikosterono acetatas (DOXA), o į maistą pagal skonį dedama valgomosios druskos, paprastai po 6–10 g per dieną. Toks pats gydymas skiriamas ir druską eikvojančiai ligos formai.

Lentelėje parodytas kai kurių sintetinių steroidų analogų pusinės eliminacijos laikas, t. y. pusinės veikimo laikotarpis, atsižvelgiant į jų gliukokortikoidinį ir mineralokortikoidinį aktyvumą. Duomenys apie šį aktyvumą pateikiami kortikosolio atžvilgiu, kurio rodiklis imamas kaip vienetas.

Įvairių gliukokortikoidų vaistų aktyvumas

Paruošimas	Biologinis pusinės eliminacijos laikas, min.	Prisijungimas prie baltymų, %	Veikla
			Gliukokortikoidas	Mineralinis kortikoidas
Kortizolis Kortizonas Prednizolonas Prednizonas Deksametazonas Aldosteronas	80 30 200 60 240 50	79 75 73,5 72 61,5 67	1 0,8 4,0 3,5 30 0,3	1 0,6 0,4 0,4 0 500–1000

Lyginamoji įvairių mūsų vartojamų vaistų įgimtam adrenogenitaliniam sindromui gydyti analizė parodė, kad tinkamiausi vaistai yra deksametazonas ir prednizolonas. Be to, prednizolonas pasižymi tam tikromis natrį sulaikančiomis savybėmis, kurios yra teigiamos gydant pacientus, kuriems yra santykinis mineralokortikoidų trūkumas. Kai kuriais atvejais būtinas vaistų derinys. Taigi, jei 15 mg prednizolono dozė nesumažina 17-KS išsiskyrimo iki normalių verčių, reikia skirti vaistą, kuris stipriau slopina AKTH sekreciją, pavyzdžiui, deksametazoną 0,25–0,5–1 mg per parą, dažniau kartu su 5–10 mg prednizolono. Vaisto dozė nustatoma atsižvelgiant į paciento būklę, kraujospūdį, 17-KS ir 17-OCS išsiskyrimą su šlapimu ir 17-hidroksiprogesterono kiekį kraujyje.

Atsižvelgiant į sunkumus parenkant optimalią vaisto dozę, gydymą patartina pradėti ligoninėje, kontroliuojant 17-KS išsiskyrimą su šlapimu ir 17-hidroksiprogesterono kiekį kraujyje. Vėliau jis tęsiamas ambulatoriškai, nuolat stebint ambulatoriškai.

Pacientų, sergančių įgimtu adrenogenitaliniu sindromu, gydymas turėtų būti nuolatinis ir visą gyvenimą trunkantis. Vidutinės prednizolono dozės paprastai yra 5–15 mg per parą. Jei pacientui pasireiškia gretutinė liga, dozė didinama priklausomai nuo ligos eigos, paprastai 5–10 mg. Gliukokortikoidų šalutinis poveikis yra labai retas, pastebimas tik viršijant fiziologines vaisto dozes ir gali pasireikšti kaip Itsenko-Kušingo ligos simptomų kompleksas (svorio padidėjimas, ryškių strijų atsiradimas ant kūno, matronizmas, hipertenzija). Per didelės gliukokortikoidų dozės kartais sukelia osteoporozę, susilpnėjusį imunitetą, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų susidarymą. Norint atsikratyti šių reiškinių, būtina palaipsniui mažinti dozes, kontroliuojant 17-KS išsiskyrimą su šlapimu arba 17-hidroksiprogesterono kiekį kraujyje. Jokiu būdu negalima nutraukti ar nutraukti gydymo.

Kartais pacientai, sergantys įgimtu adrenogenitaliniu sindromu, gydomi neteisingai – skiriamos didelės gliukokortikoidų dozės, taikomas protarpinis gydymas, o esant gretutinėms ligoms gliukokortikoidai nutraukiami (užuot didinant dozę). Vaisto atsisakymas, net ir trumpam laikui, sukelia ligos atkrytį, kuris pasireiškia padidėjusia 17-KS išsiskyrimu su šlapimu. Be to, esant ilgai gydymo pertraukai ir negydytiems pacientams, gali išsivystyti antinksčių žievės adenomatozė arba navikas, merginoms ir moterims – kiaušidžių mikrocistinė degeneracija, o vyrams – navikiniai sėklidžių dariniai. Kai kuriais atvejais, negydant, pacientams palaipsniui mažėja antinksčių žievė, dėl ilgalaikės AKTH hiperstimuliacijos pasireiškiant lėtiniam antinksčių nepakankamumui.

Gydant hipertenzinę ligos formą, kartu su gliukokortikoidais vartojami hipotenziniai vaistai. Vien tik hipotenzinių vaistų vartojimas yra neveiksmingas. Sergant šia forma, ypač pavojingas periodiškas gydymas gliukokortikoidais, nes jis prisideda prie širdies ir kraujagyslių sistemos bei inkstų komplikacijų, kurios savo ruožtu sukelia nuolatinę hipertenziją.

Skirtingai nuo virilinės (nesudėtingos) ligos formos, gydant pacientus, sergančius įgimtu adrenogenitaliniu sindromu ir turinčius hipertenzinę formą, reikėtų atkreipti dėmesį ne tik į 17-CS išsiskyrimo su šlapimu duomenis, kurie kartais gali būti nelabai dideli net ir esant didelei hipertenzijai. Be klinikinių duomenų, tinkamo gydymo teisingumą lemia dalinio 17-OCS išsiskyrimo su šlapimu, ypač deoksikortizolio, tyrimo rezultatai. Skirtingai nuo kitų formų, pacientų, sergančių hipertenzine įgimto adrenogenitalinio sindromo forma, gydymo rezultatas priklauso nuo savalaikio gydymo pradžios ir hipertenzijos sunkumo jos pradžioje.

Pacientai, sergantys įgimto adrenogenitalinio sindromo druskų eikvojimo forma, miršta ankstyvoje vaikystėje negydomi. Gliukokortikoidų vaistų dozės parenkamos taip pat, kaip ir virilinės (nesudėtingos) ligos formos atveju. Gydymą reikia pradėti parenteriniu (dėl dažno vėmimo ir viduriavimo) {gliukokortikoidų vaistų vartojimu. Kartu su gliukokortikoidais skiriamos mineralokortikoidinės medžiagos: į maistą dedama valgomosios druskos (vaikams – 3–5 g, suaugusiesiems – 6–10 g per dieną).

Pirmaisiais gydymo mėnesiais rekomenduojama kasdien, priklausomai nuo paciento būklės, į raumenis švirkšti 0,5 % deoksikortikosterono acetato (DOXA) aliejaus tirpalo po 1–2 ml 10–15 dienų, palaipsniui mažinant paros dozę (bet ne mažiau kaip 1 ml) arba didinant intervalus tarp injekcijų (kas 1–2 dienas, po 1 ml).

Šiuo metu vietoj DOXA aliejinio tirpalo naudojamas tablečių preparatas „Cortinef“ („Florinef“), kuris pasižymi daugiausia mineralokortikoidiniu poveikiu. Vienoje tabletėje yra 0,0001 arba 0,001 g preparato. Gydymą reikia pradėti nuo % tabletės ryte, palaipsniui didinant dozę, atsižvelgiant į klinikinius ir biocheminius duomenis. Apytikslė maksimali preparato paros dozė yra 0,2 mg. Šalutinis „Cortinef“ poveikis yra skysčių susilaikymas (edema). Jei paros preparato poreikis yra didesnis nei 0,05 mg, būtina sumažinti gliukokortikoidų vaistų (prednizolono) dozę, kad būtų išvengta perdozavimo. Dozė kiekvienam pacientui parenkama individualiai. Dispepsinių simptomų išnykimas, svorio padidėjimas, dehidratacijos pašalinimas, elektrolitų pusiausvyros normalizavimas yra teigiamo preparatų poveikio rodikliai.

Chirurginis įgimto adrenogenitalinio sindromo pacientų gydymas naudojamas siekiant pašalinti ryškią išorinių lytinių organų virilizaciją asmenims, turintiems genetinę ir gonadinę moterišką lytį. Tai lemia ne tik kosmetinis poreikis. Heteroseksuali išorinių lytinių organų struktūra kartais veda prie patologinio asmenybės formavimosi ir gali tapti savižudybės priežastimi. Be to, nenormali išorinių lytinių organų struktūra trukdo normaliam lytiniam gyvenimui.

Gliukokortikoidais gydymas po lytinio brendimo sukelia greitą pacienčių, turinčių moterišką genetinę ir lytinių liaukų lytį, kūno feminizaciją, pieno liaukų, gimdos, makšties vystymąsi ir menstruacijų pradžią. Todėl pageidautina kuo greičiau po gydymo pradžios (ne anksčiau kaip po 1 metų) atlikti išorinių lytinių organų plastinę rekonstrukciją. Veikiant gliukokortikoidų terapijai, žymiai išsiplečia įėjimas į makštį, sumažėja klitorio įtampa, o tai techniškai palengvina operaciją. Atliekant išorinių lytinių organų rekonstrukcines operacijas mergaitėms ir moterims, sergančioms įgimtu adrenogenitaliniu sindromu, būtina laikytis maksimalaus priartėjimo prie normalios moters išorinių lytinių organų konfigūracijos principo, užtikrinant tinkamą kosmetinį efektą ir seksualinės veiklos galimybę, o vėliau ir reprodukcinės funkcijos atlikimą. Net ir esant sunkiai išorinių lytinių organų virilizacijai (varpos formos klitoris su varpos šlaple) taikant kompensacinę terapiją gliukokortikoidais, dirbtinės makšties susidarymo klausimas niekada nekyla; gydymo metu ji išsivysto iki normalaus dydžio.

Įgimto adrenogenitalinio sindromo gydymas nėštumo metu

Tinkamai gydant, net ir pradėjus gydymą suaugus, galimas normalus lytinis vystymasis, nėštumas ir gimdymas. Nėštumo metu būtina atsižvelgti į tai, kad tai pacientės, kurioms yra gliukokortikoidų antinksčių žievės nepakankamumas. Todėl esant bet kokiai stresinei būklei, joms reikia papildomai skirti gliukokortikoidų. Daugumai jų ilgalaikis androgenų poveikis sukelia endometriumo ir miometriumo neišsivystymą. Nedidelis androgenų kiekio padidėjimas esant nepakankamai prednizolono dozei trukdo normaliai nėštumo eigai ir dažnai sukelia savaiminį jo nutraukimą.

Kai kurie tyrėjai nustatė, kad pacienčių, sergančių įgimtu adrenogenitaliniu sindromu, nėštumo metu trūksta estriolio. Tai taip pat sukelia persileidimo riziką. Esant dideliam androgenų kiekiui nėščios moters organizme dėl nepakankamos prednizolono dozės, moteriškos lyties vaisiui galima intrauterininė išorinių lytinių organų virilizacija. Dėl šių ypatybių pacienčių, sergančių įgimtu adrenogenitaliniu sindromu, gydymas nėštumo metu turėtų būti atliekamas griežtai kontroliuojant 17-KS išsiskyrimą su šlapimu arba 17-hidroksiprogesterono kiekį kraujyje, kuris turėtų išlikti normos ribose. Paskutinį nėštumo mėnesį arba gresiančio persileidimo atveju pacientę reikia paguldyti į gimdymo ligoninę ir, jei reikia, padidinti prednizolono dozę arba papildomai skirti estrogenų ir gestagenų. Gresiančio persileidimo dėl gimdos kaklelio nepakankamumo atveju kartais reikia susiūti gimdos kaklelį. Ankstyva skeleto osifikacija lemia siaurą dubenį, dėl kurio paprastai reikia gimdyti cezario pjūvio būdu.

Lyties atranka pacientams, sergantiems įgimtu adrenogenitaliniu sindromu

Kartais gimimo metu vaikui, turinčiam genetinę ir gonadinę lytį, dėl ryškios išorinių lytinių organų maskulinizacijos klaidingai priskiriama vyriška lytis. Esant ryškiai brendimo virilizacijai, paaugliams, turintiems tikrą moterišką lytį, siūloma pasikeisti lytį į vyrišką. Gydymas gliukokortikoidais greitai sukelia feminizaciją, pieno liaukų vystymąsi, menstruacijų atsiradimą, net reprodukcinės funkcijos atkūrimą. Esant įgimtam adrenogenitaliniam sindromui asmenims, turintiems genetinę ir gonadinę moterišką lytį, vienintelis tinkamas pasirinkimas yra moteriška civilinė lytis.

Lyties keitimas klaidingai nustačius lytį yra labai sudėtingas klausimas. Jis turėtų būti išspręstas kuo anksčiau pacientui, atlikus išsamų tyrimą specializuotoje ligoninėje, pasikonsultavus su seksologu, psichiatru, urologu ir ginekologu. Be endokrininių-somatinių veiksnių, gydytojas turėtų atsižvelgti į paciento amžių, jo psichosocialinių ir psichoseksualinių nuostatų stiprumą, nervų sistemos tipą. Keičiant lytį, būtinas nuolatinis ir kryptingas psichologinis pasiruošimas. Preliminarus pasiruošimas ir vėlesnė adaptacija kartais trunka 2–3 metus. Pacientai, kurie išlaikė klaidingai priskirtą vyrišką lytį, yra pasmerkti nevaisingumui, dažnai visiškam gyvenimo negalimumui dėl „varpos“ vystymosi defekto, nuolatinio androgenų vartojimo gliukokortikoidų terapijos fone. Kai kuriais atvejais reikia griebtis vidinių lytinių organų (gimdos su ataugomis) pašalinimo, o tai dažnai sukelia sunkų postkastracijos sindromą. Vyriškos lyties išsaugojimas pacientams, turintiems genetinę ir gonadinę moterišką lytį, gali būti laikomas medicinine klaida arba nepakankamai rimto paciento psichologinio pasiruošimo pasekme.

Laiku gydant, gyvenimo ir darbo prognozė yra palanki. Nereguliariai gydant, ypač hipertenzinėmis ir druskų eikvojimo įgimto adrenogenitalinio sindromo formomis, pacientams gali išsivystyti komplikacijos (pvz., nuolatinė hipertenzija), dėl kurių atsiranda negalia.

Klinikinis pacientų, sergančių įgimtu adrenogenitaliniu sindromu, tyrimas

Norint išlaikyti gydomąjį poveikį, gautą sergant visomis įgimto adrenogenitalinio sindromo formomis, būtina visą gyvenimą vartoti gliukokortikoidus, todėl endokrinologas turi nuolat stebėti pacientus ambulatoriškai. Bent 2 kartus per metus jis juos apžiūri ir organizuoja ginekologo bei urologo apžiūras. Taip pat bent 2 kartus per metus turėtų būti atliekamas 17-KS išsiskyrimo su šlapimu arba 17-hidroksiprogesterono kiekio kraujyje tyrimas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]