Kaip gydoma aplastinė anemija?

Įgimtos aplazinės anemijos formų gydymas

Fanconi anemija

• Kaulų čiulpų transplantacija.

Tai yra pasirinktas Fanconi anemijos gydymo metodas.

Kaulų čiulpų transplantacija iš HLA identiško brolio ar sesers atliekama taikant sušvelnintą sąlygojimo metodą – krūtinės ląstos ir pilvo srities apšvitą 6 Gy doze ir ciklofosfamidą 20 mg/kg doze. Šis metodas leidžia išgydyti apie 70–75 % pacientų, sergančių Fanconi anemija.

• Nesant donoro kaulų čiulpų transplantacijai, skiriamas konservatyvus gydymas – androgenai (steroidiniai anaboliniai vaistai).

Steroidiniai anaboliniai vaistai, vartojami pacientams, sergantiems Fanconi anemija

Vaisto pavadinimas	Dozė mg/kg/parą	Vartojimo būdas	Vartojimo dažnumas
Metandrostenolonas (nerobolis, dianabolis)	0,2–0,4	Enterališkai	Kasdien
Retabolilis (deka-durabolinas; nandrolonas)	1–1,5	Į raumenis	1 kartą per 7–14 dienų
Fenobolinas (Durabolinas; Nerobolinas)	0,25–0,4	Į raumenis	1 kartą per 7–10 dienų
Oksimetolonas (dihidrotestosteronas)	0,5–2	Enterališkai	Kasdien
Testosterono enantatas	4	Į raumenis	1 kartą per 7 dienas
Testosterono propionatas (Oreton)	1-2	Po liežuviu	Kasdien

Androgenų terapija atliekama 3–6 mėnesius, per pirmuosius 1,5–2 mėnesius skiriama visa vaistų dozė, o vėliau pereinama prie palaikomosios dozės, kuri yra 1/2 visos terapinės dozės. Hematologinių parametrų pagerėjimas įvyksta praėjus 6–8 savaitėms nuo gydymo pradžios – padidėja retikulocitų ir hemoglobino skaičius, o vėliau – leukocitų. Trombocitų skaičius ilgą laiką nedidėja.

Terapija paprastai pradedama oksimetolonu, vartojamu per burną po 0,5–2 mg/kg per parą kasdien. Atsakas į gydymą pastebimas praėjus 4–8 savaitėms nuo gydymo pradžios. Maždaug 50 % pacientų pastebimas reikšmingas hematologinių parametrų pagerėjimas. Atsakas į androgenų terapiją turi prognozinę reikšmę: vidutinė pacientų, kurie reagavo į androgenus, išgyvenamumas yra apie 9 metus, o tų, kurie nereagavo – 2,5 metų.

• Pakaitinė hemotransfuzijos terapija.

Pakaitinės terapijos indikacijos nustatomos pagal hematologinius parametrus:

• hemoglobino kiekis < 80 g/l;
• absoliutus neutrofilų skaičius < 1,0 x 109 ^/ l;
• trombocitų skaičius < 20 x 109 ^/ l.

Eritrocitų perpylimai ir trombų suspensijos pradedami tik tada, kai rodikliai pasiekia nurodytą lygį. Norint diagnozuoti galimą hemosiderozę, būtina kartą per 6 mėnesius nustatyti feritino kiekį, kad laiku būtų paskirta desferalinė terapija.

• Hematopoetiniai augimo faktoriai.

Jie gali būti skiriami kaip bandomoji terapija, kai įprastinis gydymas yra neveiksmingas ir nėra suderinamo donoro. Aptariamas augimo faktorių, tokių kaip G-CSF ir GM-CSF, vartojimas. Nustatyta, kad eritropoetino ir G-CSF vartojimas pacientams, sergantiems Fanconi anemija, padidina absoliutų neutrofilų, trombocitų, eritrocitų ir CD 34+ ląstelių skaičių.

• Pastaraisiais metais buvo pranešta apie bandymus taikyti genų terapiją pacientams, sergantiems Fanconi anemija.

Aplazinės anemijos gydymas sergant įgimta diskeratoze

Atliekama kaulų čiulpų transplantacija (paramos režimas toks pat kaip ir įgytos aplazinės anemijos atveju), tačiau vėlyvas mirtingumas po kaulų čiulpų transplantacijos šioje grupėje yra apie 90 %. Androgenų terapija veiksminga kai kuriems pacientams.

Aplazinės anemijos gydymas sergant Švachmano sindromu

Aplazinės anemijos gydymas sergant Švachmano sindromu dar neišvystytas. Malabsorbcijos sindromui gydyti skiriama pakaitinė fermentų terapija. Jei atsiranda infekcinių komplikacijų, privaloma taikyti antibakterinį gydymą. Kai kuriems pacientams mažų prednizolono dozių vartojimas padeda padidinti neutrofilų skaičių.

Blackfan-Diamond anemija (BDA)

• Kortikosteroidų terapija yra pagrindinis ABD gydymo metodas; būtent kortikosteroidais terapija pradedama ligos pradžioje. Prednizolonas skiriamas 2 mg/kg per parą doze, padalytu į 3 dozes, 4 savaites; vėliau pacientams, kuriems pasireiškia teigiamas atsakas (Hb padidėjimas iki 100 g/l), paros dozę reikia palaipsniui mažinti, kol bus pasiekta minimali palaikomoji paros dozė (kasdien arba kas antrą dieną, siekiant palaikyti stabilų atsaką).

Atsakas į gydymą prednizolonu dažniausiai pasireiškia per 2 savaites, tačiau gali būti uždelstas. Kartais būtina padidinti pradinę dozę. Gydymą reikia nutraukti tiek nereaguojantiems į gydymą, tiek pacientams, kuriems yra aukštas atsako slenkstis, kai norint palaikyti stabilų atsaką, ilgą laiką reikia vartoti didesnę nei 0,5 mg/kg/parą dozę. Atsakingų vaikų, sergančių ABD, prednizolono vartojimo trukmę riboja sunkios steroidų terapijos komplikacijos. Visiems pacientams reikia stebėti fizinį vystymąsi (augimą), o jei yra vėlavimas, steroidų gydymą reikia laikinai nutraukti ir reguliariai atlikti kraujo perpylimus. Tai gali atkurti vaiko augimą. Reikėtų nepamiršti, kad šiuo atžvilgiu pažeidžiamiausi laikotarpiai yra pirmieji gyvenimo metai ir brendimas. Remiantis literatūros duomenimis, pacientų, kuriems pasireiškia geras pirminis atsakas, dalis yra apie 70 %, tačiau kai kurie pacientai ligos eigoje tampa atsparūs gydymui arba nutraukia gydymą dėl aukšto atsako slenksčio ir (arba) sunkaus šalutinio poveikio.

Rodikliai, apibūdinantys vaikų, sergančių Blackfan-Diamond anemija, atsaką į gydymą

Atsakas į terapiją	Padidėjęs retikulocitų skaičius	Nepriklausomybė nuo kraujo perpylimo	Sumažėjęs kraujo perpylimų poreikis	Reguliarus kraujo perpylimų poreikis (kas 3–6 savaites)
Pilnas	+	+	-	-
Dalinis	+	-	+	-
Blogas dalinis	+	-	-	+
Nėra atsakymo	-	-	-	+

• Hemotransfuzijos terapija yra pakaitinė terapija ir yra įprasta alternatyva pacientams, atspariems steroidams, arba pacientams, kuriems yra aukštas atsako į gydymą prednizolonu slenkstis.

Eritrocitų perpylimai atliekami kas 4-5 savaites, kūdikiams – kas 2-3 savaites, siekiant palaikyti hemoglobino kiekį, užtikrinantį optimalų vaiko augimą. Rimčiausios kraujo perpylimo terapijos komplikacijos yra hemosiderozės išsivystymas ir virusinių ligų priepuolis.

• Kaulų čiulpų transplantacija. Tai svarbi terapinė alternatyva steroidams atspariems pacientams, sergantiems ABD, kuriems reikalingi kraujo perpylimai, jei yra HLA suderinamas donoras. Yra pranešimų apie sėkmingą virkštelės kraujo ląstelių transplantaciją iš HLA suderinamo brolio ar sesers, o tai tikriausiai rodo, kad pacientų, sergančių ABD, brolių ir seserų virkštelės kraują yra tikslinga užšaldyti.
• Didelės dozės metilprednizolono (HDMP) terapija yra dar viena alternatyva pacientams, sergantiems ABD.

Rekomenduojama metilprednizolono skirti 100 mg/kg per parą doze į veną arba pagal šią schemą:

1–3 dienomis – 30 mg/kg per parą; 4–7 dienomis – 20 mg/kg per parą; 8–14 dienomis – 10 mg/kg per parą; 15–21 dienomis – 5 mg/kg per parą; 22–28 dienomis – 2 mg/kg per parą. Leidžiama į veną, lėtai, 20 ml 0,9 % NaCl tirpalo.

Nuo 29 dienos enteriniu būdu vartoti po 1 mg/kg kūno svorio per parą, padalijus į 3 dozes, 3–6 mėnesius, kol hemoglobino kiekis pakyla iki daugiau nei 100 g/l. Būtina stebėti terapiją:

1. Krūtinkaulio punkcija – prieš kursą ir 30-tą dieną.
2. Klinikinis kraujo tyrimas su retikulocitais kartą per 5 dienas.
3. Vaisiaus hemoglobinas – prieš kursą ir 30-tą dieną.
4. Biochemija - (ALT, AST, FMPA, cukrus, elektrolitai) kartą per 7 dienas.
5. Šlapimo analizė 2 kartus per savaitę (gliukozurijos kontrolė).
6. EKG – prieš kursą, vėliau – kartą per 14 dienų.
7. Kraujospūdis – kasdien 45 dienas.

• Esant atsparumui steroidams, gali būti skiriami androgenai, 6-merkaptopurinas, ciklofosfamidas, ciklosporinas A, ATG/ALG.

Įgytos aplazinės anemijos gydymas

• Kaulų čiulpų transplantacija (KMT)

Kaulų čiulpų transplantacija iš visiškai histologiškai suderinamo donoro laikoma pasirinkimo gydymu naujai diagnozuotai sunkiai aplazinei anemijai ir turėtų būti atliekama nedelsiant, nes šis gydymo būdas yra veiksmingiausias vaikams.

Literatūros duomenimis, ilgalaikis išgyvenamumas vaikams, kuriems ankstyvose ligos stadijose buvo atlikta kaulų čiulpų transplantacija iš visiškai HLA suderinamo donoro, yra 65–90 %. Dažniausias kaulų čiulpų transplantacijos tipas yra alogeninis, kai naudojami brolių ir seserų, t. y. tikrų brolių ar seserų, kurie yra labiausiai antigeniškai artimi recipientui, kaulų čiulpai. Jei neįmanoma gauti kaulų čiulpų iš brolių ir seserų, bandoma naudoti kitų giminaičių arba HLA suderinamų negiminingų donorų kaulų čiulpus. Deja, tinkamą donorą pavyksta rasti tik 20–30 % pacientų. Galima persodinti nepilnai suderinamas kamienines ląsteles iš donoro virkštelės kraujo.

Kaulų čiulpų transplantacijai reikalingas kruopštus pasiruošimas veiksmingai imunosupresijai. Pasiruošimas („kondicionavimas“) prieš kaulų čiulpų transplantaciją apima didelių ciklofosfamido dozių (200 mg/kg) skyrimą su antitimocitų globulinu (ATG) arba be jo, frakcinį viso kūno apšvitinimą. Galima alogeninės kaulų čiulpų transplantacijos komplikacija yra „transplantato prieš šeimininką“ reakcija, kurios dažnis yra 25 %, kai naudojami giminaičių kaulų čiulpai, ir 50 %, kai persodinami kaulų čiulpai iš negiminingų donorų.

• Alternatyvūs gydymo būdai

Jie apima imunosupresinio gydymo (anti-IgG/anti-IgG, ciklosporino A, didelių metilprednizolono dozių) ir hematopoetinių augimo faktorių skyrimą.

• Imunosupresinė terapija

1. Antilimfocitinis (antitimocitinis) globulinas (ALG).

Jis vartojamas gydant pacientus, sergančius aplazine anemija, kai nėra HLA suderinamo donoro. Naudojamas ALG, išskirtas iš krūtinės ląstos latakų limfocitų, ir ATG, išskirtas iš žmogaus užkrūčio liaukos ląstelių. Mūsų šalyje labiausiai paplitęs vaistas yra „Antilimfolinas“, gaunamas imunizuojant triušius ar ožkas žmogaus limfocitais.

ALG leidžiamas į veną per centrinį kateterį infuzijos būdu per 12 valandų, vartojant 15 mg/kg per parą dozę 10 dienų arba 40 mg/kg per parą dozę 4 dienas. Pastarasis režimas yra lengviau taikomas ir sukelia mažiau sunkią seruminę ligą. Kartu su ALG skiriamos vidutinės kortikosteroidų dozės, siekiant sumažinti alergines reakcijas.

Tiems, kurie reagavo į gydymą, granulocitų skaičius padidėja per 1-2 mėnesius, o priklausomybė nuo transfuzijų išnyksta po 2-3 mėnesių. Nepakankamas vieno ALG terapijos kurso veiksmingumas yra indikacija pakartotiniams kursams, tačiau vaistas skiriamas didesne doze.

2. Ciklosporinas A (smėlio imuninis atsakas).

Ciklinis polipeptidas, sudarytas iš 11 aminorūgščių; sintetinamas dviejų grybų padermių.

Aplazine anemija sergantiems pacientams vartojamų vaistų veikimo mechanizmas ir pagrindinis šalutinis poveikis

Vaistų grupė	Veikimo mechanizmas	Pagrindinis šalutinis poveikis
Antilimfocitinių globulino	Limfocitotoksinis poveikis aktyvuotiems T-supresoriams. Imunostimuliuojantis poveikis granulocitopoezei (padidėjusi GM-CSF ir IL-3 gamyba) Poveikis kamieninėms ląstelėms	Cheminis flebitas, kai vaistas suleidžiamas į periferinę veną. Alerginės reakcijos: anafilaksija (per pirmąsias 1–3 dienas), seruminė liga (7–10 dieną po pirmosios dozės). CNS: karščiavimas, traukuliai ŠKS: hipertenzija, širdies nepakankamumas, plaučių edema Infekcinės (bakterinės) komplikacijos Hematologinės komplikacijos: hemolizė, DIC sindromas, neutropenijos pablogėjimas, trombocitopenija
Kortikosteroidai (prednizolonas, metilprednizolonas)	Imunosupresinis poveikis (T ir B limfocitų kiekio sumažėjimas, serumo imunoglobulinų titro ir specifinių antikūnų titro sumažėjimas). Sumažėjęs kamieninių ląstelių, dalyvaujančių eritropoezėje ir granulocitopoezėje, skaičius. Kamieninių ląstelių migracijos iš kaulų čiulpų į kraują slopinimas. Hemostatinis poveikis	Endokrininė sistema: Itsenko-Kušingo sindromas Metabolizmas: angliavandenių apykaitos sutrikimas, svorio padidėjimas, osteoporozė. Virškinimo traktas: skrandžio ir žarnyno opos CNS: psichikos sutrikimai, padidėjęs akispūdis KKK: hipertenzija Imuniteto deficito sindromas
Anaboliniai steroidai (androgenai)	Padidėjusi eritropoetino gamyba inkstuose. Poveikis kamieninėms ląstelėms G o - G 1 fazėje ir jų patekimo į mitozinę fazę stimuliavimas, jautrios eritropoetinui. Granulocitopoezės stimuliavimas skatinant kolonijas stimuliuojančio faktoriaus gamybą kaulų čiulpų makrofaguose	Endokrininė sistema: virilizacija, priešlaikinis kaulų augimo plokštelių užsidarymas, svorio padidėjimas. Virškinimo traktas: hepatotoksinis poveikis, galintis sukelti kepenų navikus, cholestazę.
Ciklosporinas A (smėlio imuninis)	Slopina ląstelių reakcijų vystymąsi ir nuo T limfocitų priklausomų antikūnų susidarymą. Ląstelių lygmenyje jis blokuoja ląstelių ciklo G0 ir G1 limfocitus, slopina aktyvuotų T limfocitų limfokinų (interleukinų 1, 2, beta ir γ-interferono) sekreciją ir gamybą.	Sutrikusi inkstų funkcija (padidėjusi karbamido ir kreatinino koncentracija serume). Virškinimo trakto dalis: hepatotoksinis poveikis, apetito praradimas, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pankreatitas. KKK: hipertenzija. CNS: galvos skausmas, parestezija, traukuliai. Endokrininė sistema: grįžtama dismenorėja ir amenorėja, hirsutizmas. Alerginės reakcijos: anafilaksinės ir anafilaktoidinės reakcijos, bėrimai, niežulys. Dantenų hipertrofija. Infekcinės komplikacijos

Vaistas tiekiamas dviem formomis: ampulėmis, skirtomis vartoti į veną, ir peroraliniam vartojimui. Vaistai, skirti vartoti per burną:

• Neoral geriamasis tirpalas – tirpalas, 100 mg/ml
• Neoral kapsulės arba Sandimmun kapsulės Nr. 10, 25, 50 ir 100 mg kapsulėje

Tirpalą galima maišyti su pienu arba apelsinų sultimis kambario temperatūroje.

Ciklosporinas skiriamas po 5 mg/kg per parą per visą gydymo kursą arba po 8 mg/kg per parą 1–14 gydymo dienomis, vėliau dozė vaikams didinama iki 15 mg/kg per parą (2 dozėmis), o suaugusiesiems – iki 12 mg/kg per parą (2 dozėmis). Terapinės dozės kiekis kraujyje yra 200–400 ng/ml. Būtina stebėti terapiją: kasdien matuoti kraujospūdį, biocheminius tyrimus (ALT, AST, FMPA, bilirubiną, cukrų, šlapalą, kreatininą, cholesterolį, elektrolitus) – kartą per 7 dienas. Ciklosporino kiekis kraujo serume nustatomas radioimuniniu metodu kartą per savaitę pirmąsias dvi gydymo savaites, vėliau – kartą per 2 savaites.

Svarbu stebėti kreatinino kiekį plazmoje: jei kreatinino kiekis padidėja daugiau nei 30 % normos, ciklosporino dozę reikia mažinti 2 mg/kg per parą kas savaitę, kol kreatinino kiekis normalizuosis. Jei ciklosporino kiekis yra > 500 ng/ml, gydymas nutraukiamas. Kai kiekis sumažėja iki 200 ng/ml ar mažiau, gydymas atnaujinamas 20 % mažesne doze nei pradinė.

Maksimalus ciklosporino poveikis stebimas praėjus 3–6 mėnesiams nuo gydymo pradžios.

3. Kortikosteroidų terapija – didelės metilprednizolono (HDMP) dozės.

Metilprednizolonas leidžiamas į veną po 20 mg/kg per parą 3 dienas, po to dozė palaipsniui mažinama per 1 mėnesį.

Ciklosporino ir kitų vaistų sąveika

Farmakokinetika

Sumažina ciklosporino kiekį serume	Padidina ciklosporino kiekį serume
Karbamazepinas	Eritromicinas
Fenobarbitalis	Flukonazolas
Rifampinas	Ketokonazolas
Trimetotrienas (į veną)	Nifedipinas
Metoklopramidas (Raglan)	Imipenemas-celastinas
Fenitoinas	Metilprednizolonas
	Prednizolonas

Farmakologinė sąveika

• Aminoglikozidai, amfotericinas B, NVNU, trimetoprimas – padidina nefrotoksinį poveikį
• Metilprednizolonas - traukuliai
• Azatioprinas, kortikosteroidai, ciklofosfamidas – sustiprina imunosupresiją, padidina infekcijos ir piktybinių navikų riziką.

Metilprednizolonas gali būti leidžiamas į veną arba į veną pagal šią schemą: 1–9 dienos: 1 mcg/kg/parą; 10–11 dienos: 0,66 mg/kg/parą; 12–13 dienos: 0,5 mg/kg/parą; 14–16 dienos: 0,33 mg/kg/parą; 17–18 dienos: 0,16 mg/kg/parą; 19 diena: 0,04 mg/kg/parą; 20 diena: 0,33 mg/kg/parą; 21 diena: nevartojama; 22 diena: 0,16 mg/kg/parą; 23 diena: nevartojama; 24 diena: 0,08 mg/kg/parą; 25 diena: nutraukti (kursas baigtas).

Be metilprednizolono, ypač ATG vartojimo dienomis, skiriamos trombocitų koncentrato perpylimai, siekiant užtikrinti, kad trombocitų skaičius būtų didesnis nei 20 x 109 ^/ l. 4.

Didelės ciklofosfamido dozės.

Skiriama pacientams, sergantiems sunkia AA forma ir neturintiems histologiškai suderinamo donoro. Dažniausia schema yra tokia:

1–3 dienomis – 45 mg/kg per parą į veną; 4–9 dienomis – 5 mg/kg per parą į veną; 10–20 dienomis – 3,75 mg/kg per parą į veną; 21–27 dienomis – 2,5 mg/kg per parą į veną; 28–31 dienomis – 1,5 mg/kg per parą į veną; 32 dieną – 5 mg/kg per parą per burną; 33–56 dienomis – 10 mg/kg per parą per burną; 57–100 dienomis – 7,5 mg/kg per parą per burną.

• Hematopoetiniai augimo faktoriai

Rekombinantiniai žmogaus kraujodaros augimo faktoriai naudojami tik sudėtingam pacientų, sergančių aplazine anemija, gydymui, nes jie sukelia tik trumpalaikį leukocitų skaičiaus padidėjimą ir neturi įtakos natūraliai ligos eigai, tačiau sumažina infekcinių komplikacijų riziką.

1. Granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius (GM-CSF).

Vartojant GM-CSF, padidėja neutrofilų, monocitų, eozinofilų kiekis ir kaulų čiulpų ląstelių skaičius. Reikšmingas gydymo poveikis pasireiškia po 2 savaičių, paprastai gydymas trunka ilgiau. Poveikis geresnis pacientams, kurių pradinis neutrofilų kiekis yra didelis. Jis skiriamas 5 mcg/kg per parą doze nuo pirmos imunosupresinio gydymo dienos.

2. Granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius (G-CSF).

Vartojant, neutrofilų skaičius padidėja, gydymo poveikis pastebimas po 2 savaičių. Vaikai, kurių iš pradžių neutrofilų kiekis yra mažas, į gydymą reaguoja blogiau. Dozė yra 5 mcg/kg/parą.

3. Interleukinas 3 (IL-3).

Nuo 1990 m. buvo pranešimų apie IL-3 veiksmingumą pacientams, sergantiems aplazine anemija. Atsižvelgiant į tai, kad IL-3 veikia pluripotentines ląsteles, skiriant vaistą buvo tikimasi dvilypio arba trilypio jo vartojimo poveikio. Tačiau hematologinis poveikis apsiribojo mieloidiniu komponentu, o IL-3 buvo mažiau veiksmingas koreguojant neutropeniją nei GM-CSF ir G-CSF. Vaistas pasižymi ryškiu toksiškumu, dažniausi šalutiniai poveikiai yra karščiavimas, kraujavimas ir galvos skausmas. Šiuo metu padaryta išvada apie mažą IL-3 terapinę vertę.

4. Kiti hematopoetiniai augimo faktoriai.

Literatūroje yra pranešimų apie interleukino 1 (IL-1) vartojimą, tačiau įrodytas didelis vaisto toksiškumas ir nepakankamas hematologinis poveikis. Eritropoetinas paprastai skiriamas kartu su G-CSF, atsakas į gydymą pastebimas po 10 dienų ar ilgiau. Klinikiniai trombopoetino (megakariocitų augimo faktoriaus) tyrimai yra labai ankstyvos stadijos ir juose nedalyvauja pacientai, sergantys aplazine anemija.

Kombinuotas imunosupresinio gydymo ir augimo faktorių vartojimas apsaugo nuo ankstyvo mirtingumo nuo infekcijų agranulocitozės atveju. Padidinus neutrofilų kiekį jau gydymo augimo faktoriais kurso pradžioje, galima pakankamai ilgai pailginti pacientų išgyvenamumą, kol imunosupresiniais vaistais bus atkurta kaulų čiulpų funkcija (arba iki kaulų čiulpų transplantacijos).

Šiuo metu geriausi rezultatai gauti taikant kombinuotą ATG, ciklosporino A ir G-CSF vartojimą. Momentiniai kombinuoto imunosupresinio gydymo rezultatai nesiskiria nuo kaulų čiulpų transplantacijos rezultatų, tačiau pastebėta, kad po sėkmingos imunosupresijos didelė tiek aplazijos atsinaujinimo rizika, tiek vėlyvųjų kloninių anomalijų – mielodisplazinio sindromo ir ūminės mieloidinės leukemijos – išsivystymo rizika.

Hematopoetiniai augimo faktoriai

Faktoriaus pavadinimas	Veikimo mechanizmas	Išleidimo forma	Gamintojas	Pagrindinis šalutinis poveikis
Granocitas (lenograstimas)	G-CSF	33,6 milijono TV (263 mcg) buteliukas	Ronos-Poulenko-Rorėro regionas, Prancūzija	Virškinimo trakto anafilaksija: anoreksija, pykinimas, vėmimas, viduriavimas.
Neupogen (filgrastimas)	G-CSF	Buteliukas arba švirkšto vamzdelis, kuriame yra 30 milijonų TV (300 mcg) ir 48 milijonų VD (480 mcg)	Hoffman LaRoche, Šveicarija	CCC: arterinė hipotenzija, širdies aritmija, širdies nepakankamumas, perikarditas. CNS: karščiavimas, smegenų kraujotakos sutrikimas, sumišimas, traukuliai, padidėjęs intrakranijinis slėgis.
Leukomax (molgramosgym)	G-CSF	Buteliukas su 150, 300, 400 mcg veikliosios medžiagos	Šering-Plough, JAV	Reakcijos injekcijos vietoje (po oda). Parenchiminių organų padidėjimas, edema (vartojant dideles GM-CSF dozes)

• Androgenai

Jie nenaudojami atskirai, tačiau yra iš dalies veiksmingi, kai naudojami kartu su ALG.

• Simptominė terapija

Apima hemokomponentinės (pakaitinės) terapijos, antibakterinio gydymo, simptominio hemostatinio gydymo ir desferalio skyrimą pacientams, sergantiems aplazine anemija.

• Hemokomponentinė terapija

Jis vartojamas aneminiams ir hemoraginiams sindromams gydyti. Naudojami nuplauti (EMOLT) arba atšildyti eritrocitai, trombokoncentratas ir šviežiai užšaldyta plazma.

Šiuo metu aplastine anemija sergančių pacientų hemoterapija grindžiama šiais principais:

• atsisakymas naudoti sukauptą kraują;
• griežtai diferencijuotos kraujo komponentų naudojimo indikacijos;
• veiksmingų kraujo komponentų dozių naudojimas;
• maksimalus donoro ir recipiento kraujo imunologinio suderinamumo laikymasis;
• komponentų, gautų daugiausia iš donorų, kurie yra paciento giminaičiai, naudojimas;
• laikomasi nuostatos „vienas donoras – vienas gavėjas“.

Aneminiam sindromui gydyti naudojami nuplauti arba atšildyti eritrocitai. Jiems būdingas mažas leukocitų, plazmos baltymų antigenų, antikūnų, natrio citrato ir trombocitų kiekis, todėl žymiai sumažėja po transfuzijos komplikacijų rizika. Jų vartojimo dažnumas priklauso nuo paciento būklės ir anemijos sunkumo. Sunkiam aneminiam sindromui (hemoglobino kiekis mažesnis nei 60 g/l, eritrocitų kiekis mažesnis nei 2,0 x 1012 ^/ l) palengvinti nuplauti arba atšildyti eritrocitai perpilami 10 ml/kg kūno svorio per parą greičiu. Vėliau, pagerėjus eritrocitų skaičiui, perpylimai atliekami du kartus per savaitę, siekiant palaikyti bent 90 g/l hemoglobino kiekį kraujyje, kurio pakanka audinių hipoksijai pašalinti.

Trombocitų koncentrato perpylimas skirtas:

• trombocitų skaičius < 5,0 x ¹⁰⁹ /l, nepriklausomai nuo kraujavimo buvimo ar nebuvimo;
• trombocitų skaičius 5–10 x 10 ^{9 /l net ir esant minimaliam kraujavimui ir (arba) 38°} C ar aukštesnei hipertermijai;
• trombocitų skaičius 20 x ¹⁰⁹, l su savaiminiu kraujavimu;
• trombocitų skaičius < 30 x ¹⁰⁹ /l su ryškiais kraujavimo požymiais (kraujavimas iš burnos, nosies, lytinių organų gleivinių; vietiniai visceraliniai – virškinimo trakto, urogenitalinės sistemos ir smegenų kraujavimai);
• trombocitų skaičius vaikams 20–50 x 10 ^{9 /l ar mažesnis prieš punkcijas (krūtinkaulinės, juosmeninės ir kitas), didelių veninių kamienų kateterizaciją ir kitas traumines procedūras;}
• Staigus trombocitų skaičiaus sumažėjimas daugiau nei 50 x 109 ^/ l per 24 valandas arba 2,5 x 109 ^/ l per 1 valandą, nepriklausomai nuo kraujavimo buvimo ar nebuvimo.

Perpylimams 10 kg kūno svorio naudojama 1 trombocitų koncentrato dozė (0,5–0,7 x 10 ^{9 ląstelių), gauta iš 500 ml konservuoto kraujo, arba 4 dozės 1 m2} vaiko kūno paviršiaus.

Perpilant trombocitų koncentratus, svarbu stebėti terapinį veiksmingumą: hemoraginio sindromo palengvinimą, trombocitų skaičiaus nustatymą periferiniame kraujyje.

Pagrindinės šviežiai šaldytos plazmos perpylimo indikacijos pacientams, sergantiems aplazine anemija, yra hemoraginės komplikacijos, kurias sukelia kraujo krešėjimo faktorių trūkumas, pastebėtas DIC sindromo ir kepenų funkcijos sutrikimo atvejais.

• Antibakterinis gydymas

Jis skiriamas kylančioms infekcinėms komplikacijoms palengvinti. Infekcijos rizika žymiai padidėja, kai neutrofilų skaičius yra mažesnis nei 0,5 x 109 ^/ l, ir tiesiogiai priklauso nuo neutropenijos trukmės. Esant sunkiai neutropenijai, infekcijos požymiai gali būti neryškūs, todėl tokiems pacientams gali būti skiriami profilaktiniai antibiotikai. Absoliučios antibakterinio gydymo indikacijos pacientui, sergančiam aplazine anemija ir 0,5 x 109 ^/ l neutropenija, yra karščiavimas iki 38 ^° C, kuris turėtų būti laikomas infekcijos požymiu. Atliekant fizinę apžiūrą, būtina pabandyti nustatyti infekcijos šaltinį, ypatingą dėmesį skiriant veninio kateterio įvedimo vietai, prienosiniams ančių, burnos ertmei ir anorektalinei sričiai. Prieš pradedant gydymą, privaloma atlikti kraujo pasėlį iš periferinės venos (iš dviejų skirtingų vietų), šlapimo, išmatų, skreplių, tepinėlio iš gerklės ir nosies, taip pat medžiagos pasėlį iš galimų infekcijos židinių; atliekama krūtinės ląstos rentgenograma. Empirinis gydymas antibiotikais pradedamas iš karto po medžiagos surinkimo pasėliui. Jei infekcijos šaltinio nustatyti nepavyksta, skiriami plataus spektro antibiotikai, kurie veiksmingai veikia gramneigiamas lazdeles ir gramteigiamus kokius. Skiriamas kombinuotas gydymas trečios kartos aminoglikozidais: amikacinu, tobramicinu, sisomicinu, netilmicinu ir trečios kartos cefalosporinais cefotaksimu (klaforanu), ceftriaksonu (rocefinu), ceftazidimu (fortazu, tazidimu, tazicefu), ceftizoksimu (cefisoksu, epocilinu) ir kt. arba ureidopenicilinaminu: azlocilinu, mezlocilinu, piperacilinu, galima monoterapija trečios kartos cefalosporinais arba karbapenemais: tienamu, imipenemu, meropinemu. Gavus pasėlio rezultatus arba jei gydymas neefektyvus, gali tekti keisti antibiotikų terapijos režimą. Jei karščiavimas trunka ilgiau nei 72 valandas, skiriami priešgrybeliniai vaistai (amfotrecinas B 0,5–1 mg/kg/d.). Nustojus infekcijai, gydymas antibiotikais tęsiamas tol, kol neutrofilų skaičius viršija 0,5x10 ⁹ /l.

Norint išvengti infekcijos pacientams, sergantiems aplazine anemija su neutropenija, būtina pacientą paguldyti į atskirą kambarį, jį kvarcizuoti, kasdien keisti patalynę, skalauti gerklę ir atlikti selektyvų žarnyno dekontaminavimą.

• Simptominė hemostatinė terapija

Apima adroksono, dicinono, epsilon-aminokaprono rūgšties skyrimą atitinkamomis amžiaus dozėmis; vietinių hemostatinių vaistų (hemostatinės kempinės, trombino) vartojimą.

• Chelatinė terapija

Jis skiriamas hemosiderozės, išsivystančios pacientams, sergantiems aplazine anemija, apraiškoms mažinti. Desferalis (deferoksaminas) jungiasi ir pašalina trivalentę geležį iš audinių su šlapimu. Vaistas skaido geležį iš feritino, hemosiderino, transferino ir neišskiria jos iš hemo junginių. Desferalo skyrimo indikacijos yra padidėjęs feritino kiekis > 1000 ng/ml ir teigiami desferalo testo rezultatai (padidėjęs geležies išsiskyrimas su šlapimu). Desferalis skiriamas 20 mg/kg per parą doze į veną lašinant kasdien 30 dienų. Po keturių savaičių pertraukos gydymo kursai kartojami.

• Blužnies pašalinimas

Anksčiau ji dažnai buvo atliekama kaip „desperacijos terapija“, šiuo metu ji neturi savarankiškos vertės, tai yra pagalbinis gydymo metodas. Ji praktiškai netaikoma paveldimai aplazinei anemijai. Splenektomijos indikacijos pacientams, sergantiems įgyta aplazine anemija, gali būti gili refrakterinė trombocitopenija, sunkus hemoraginis sindromas ir dažnų trombocitų perpylimų poreikis, hipersplenizmas.

Norint įvertinti pacientų, sergančių aplazine anemija, gydymo rezultatus, remisijos buvimui apibūdinti naudojami šie kriterijai.

1. Visiška klinikinė ir hematologinė remisija.
   • Klinikinių ligos simptomų nebuvimas ir hemoraginio sindromo apraiškos.
   • Hemoglobino kiekis kraujyje yra didesnis nei 110 g/l.
   • Granulocitų kiekis yra didesnis nei 2 x 109 ^/ l.
   • Trombocitų skaičius yra didesnis nei 100 x 109 ^/ l.
   • Hematokritas yra didesnis nei 0,35.
   • Nėra infekcinių komplikacijų rizikos.
2. Dalinė klinikinė ir hematologinė remisija.
   • Klinikinių ligos simptomų nebuvimas ir hemoraginio sindromo apraiškos.
   • Hemoglobino kiekis kraujyje yra didesnis nei 80 g/l.
   • Granulocitų kiekis yra didesnis nei 0,5 x 109 ^/ l.
   • Trombocitų skaičius yra didesnis nei 20 x 109 ^/ l.
   • Infekcinių komplikacijų nebuvimas.
   • Pacientai nėra priklausomi nuo kraujo komponentų perpylimų.
3. Klinikinis ir hematologinis pagerėjimas.
   • Periferinio kraujo parametrai leidžia pacientus gydyti ambulatoriškai.
   • Ryškių hemoraginių apraiškų nebuvimas.
   • Granulocitų kiekis yra didesnis nei 0,5 x 109 ^/ l.
   • Trombocitų skaičius yra didesnis nei 20 x 109 ^/ l.
   • Hemokomponentinės terapijos poreikis išlieka.
4. Jokio poveikio.

Klinikinių ir hematologinių simptomų progresavimas, hemoraginių apraiškų padidėjimas, infekcinių komplikacijų atsiradimas.

Ambulatorinis stebėjimas

Ambulatorinį pacientų, sergančių aplazine anemija remisijos stadijoje, stebėjimą atlieka hematologas.

• Klinikinis kraujo tyrimas atliekamas kartą per 10 dienų.
• Nuolatinis atleidimas nuo skiepijimo dėl medicininių priežasčių.
• Atleidimas nuo kūno kultūros pamokų.
• Mokyklos pamokos yra leidžiamos, tačiau, atsižvelgiant į situaciją, galimos individualios pamokos ir pamokos namuose.
• Šie vaistai yra draudžiami: chloramfenikolis, salicilatai ir kiti nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, antitrombocitiniai vaistai (kurantilis ir kt.); FTL yra kontraindikuotinas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]