Kas sukelia cistinę fibrozę?

Cistinės fibrozės priežastis yra cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus (CFTR) geno, esančio 7 chromosomos ilgosios atšakos viduryje, mutacija. Dėl geno mutacijos egzokrininių liaukų gaminamas sekretas tampa pernelyg klampus, o tai ir sukelia ligos patogenezę. Aptikta daugiau nei 1000 skirtingų mutacijų variantų, dėl kurių išsivysto liga, pasižyminti įvairaus sunkumo simptomais.

Homozigotinėje būsenoje esančio geno mutacijos sutrikdo baltymo, kuris sudaro chlorido kanalą epitelio ląstelių membranose ir užtikrina pasyvų chlorido jonų pernašą, sintezę. Dėl šios patologijos egzokrininės liaukos išskiria klampų sekretą su didele elektrolitų ir baltymų koncentracija.

Sunkiausi pažeidimai yra bronchų ir plaučių sistemos bei kasos pažeidimai. Kvėpavimo takų pažeidimas būdingas cistinei fibrozei, tačiau ankstyvieji plaučių pokyčiai paprastai pasireiškia po 5–7 vaiko gyvenimo savaičių bronchų gleivinės liaukų hipertrofijos ir taurinių ląstelių hiperplazijos pavidalu. Sutrinka bronchų savaiminio apsivalymo mechanizmas, o tai prisideda prie patogeninės mikrofloros dauginimosi ir uždegimo – bronchiolito ir bronchito – atsiradimo. Vėliau išsivysto gleivinės edema, antrinis bronchų spazmas ir bronchų spindžio sumažėjimas, padidėja klampaus bronchų sekreto gamyba, palaipsniui blogėja mukociliarinis klirensas – susidaro užburtas bronchų obstrukcijos ratas.

Virškinimo trakto sutrikimų patogenezėje pagrindinį vaidmenį atlieka sekrecijos sutrikimai, kurie atsiranda dėl vandens-elektrolitų komponento sumažėjimo ir kasos sulčių sutirštėjimo, nutekėjimo pasunkėjimo ir stagnacijos, dėl kurios išsiplečia šalinimo latakėliai, atrofuojasi liaukinis audinys ir vystosi fibrozė. Šių pokyčių kasoje vystymasis vyksta palaipsniui, per 2–3 metus pasiekiant visiško randėjimo stadiją. Sutrinka kasos fermentų (lipazės, tripsino ir amilazės) išsiskyrimas į žarnyno ertmę.

Ankstyviausias ir rimčiausias žarnyno simptomas yra mekonijusis žarnų nepraeinamumas (obstrukcinė žarnos galo obstrukcija dėl klampaus mekonijaus susikaupimo), kuris išsivysto dėl kasos nepakankamumo ir plonosios žarnos liaukų disfunkcijos. Literatūros duomenimis, mekonijusis žarnų nepraeinamumas pasireiškia 5–15 % pacientų (vidutiniškai 6,5 %) ir laikomas sunkios cistinės fibrozės formos požymiu.

Kepenų ir tulžies sistemos pokyčiai, dažniausiai ilgą laiką besimptomiai, stebimi beveik visiems skirtingo amžiaus pacientams.

Kas nutinka sergant cistine fibroze?

Bronchų sistema

Kvėpavimo takų gleivinės taurinės ląstelės ir liaukos gamina didelį kiekį sekreto. Sergant cistine fibroze, gaminamam sekretui būdingas padidėjęs klampumas, dėl kurio jis kaupiasi bronchų ir bronchiolių spindyje ir visiškai arba iš dalies užsikemša. Sergant cistine fibroze, jau vaikystėje, dažnai pirmaisiais gyvenimo metais, plaučiuose susidaro sąlygos patogeninėms ir oportunistinėms bakterijoms daugintis. Antimikrobinės apsaugos mechanizmai, įskaitant aktyvų mukociliarinį klirensą, paprastai gebantys atsispirti išoriniams patogeniniams agentams, slopinti ir užkirsti kelią infekcijos vystymuisi, cistinės fibrozės atveju yra neefektyvūs. Vietiniai gynybos mechanizmai ypač smarkiai susilpnėja kvėpavimo takų virusinių infekcijų fone, „atveriant vartus“ patogeninių mikroorganizmų – Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa – prasiskverbimui. Klampių gleivių kaupimasis yra mikroorganizmų maistinė terpė, todėl dėl jų dauginimosi išsivysto pūlingas uždegimas. Sutrikus mukociliariniam klirensui, padidėja obstrukcija, dėl kurios būklė pablogėja, padidėja audinių pažeidimas ir susidaro užburtas ratas – „obstrukcija-infekcija-uždegimas“.

Dažniausiai pirmasis bakterinis sukėlėjas, pažeidžiantis apatinius kvėpavimo takus, yra S. aureus (dažniausiai jis išskiriamas iš vaikų, sergančių cistine fibroze, skreplių pirmaisiais gyvenimo metais). Vėliau patogeninėje mikrofloroje atsiranda P. aeruginosa. Jei vaikų iki 6 mėnesių skrepliuose aptinkama P. aeruginosa ir S. aureus bei kitų patogeninių bakterijų, galime užtikrintai kalbėti apie lėtinę vaiko apatinių kvėpavimo takų kolonizaciją šiais mikroorganizmais. Lėtinio infekcinio proceso, kurį sukelia P. aeruginosa, progresavimą paprastai lydi apatinių kvėpavimo takų pažeidimo simptomų sunkumo padidėjimas ir laipsniškas plaučių funkcijos blogėjimas. Kai kurie patogenai geba transformuotis į mukoidines (gleivines) formas, kurios yra atsparios imuninės gynybos faktoriams ir antimikrobiniams vaistams. Vystantis lėtiniam apatinių kvėpavimo takų infekciniam procesui, P. aeruginosa beveik neįmanoma visiškai pašalinti.

Sergant cistine fibroze, pacientams, sergantiems kvėpavimo takų virusine infekcija, dažnai užsikrečiama ir H. influenzae, o tai sukelia sunkius kvėpavimo takų sutrikimus. Padidėjo Burkholderia cepacia vaidmuo pažeidiant cistine fibroze sergančių pacientų apatinius kvėpavimo takus. Maždaug 1/3 pacientų, užsikrėtus Burkholderia cepacia, dažnai paūmėja infekcinis ir uždegiminis procesas bronchopulmoninėje sistemoje. Atsiranda vadinamasis seraaa sindromas, kuriam būdinga žaibinė pneumonija ir septicemija (rodanti blogą prognozę). Kitiems pacientams Burkholderia cepacia reikšmingai nepaveikia ligos eigos. B. cepacia buvimas skrepliuose rodo didelę superinfekcijos P. aeruginosa, S. aureus ir H. influenzae riziką.

Kartais cistine fibroze sergančių pacientų skrepliuose aptinkami ir kiti patogeninės mikrofloros atstovai – Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., kurių vaidmuo cistinės fibrozės patogenezėje nėra galutinai nustatytas.

Grybelinė plaučių infekcija taip pat gana dažnai išsivysto sergant cistine fibroze. Aspergillus fumigatus sukelia sunkiausią ir kliniškai akivaizdžiausią cistinės fibrozės plaučių mikozės formą – alerginę bronchopulmoninę aspergiliozę, kurios dažnis svyruoja nuo 0,6 iki 11 %. Laiku nediagnozavus ir neskyrus tinkamo gydymo, grybelinė infekcija komplikuojasi proksimalinės bronchektazės susidarymu, dėl kurio sparčiai didėja ventiliacijos sutrikimų sunkumas.

Pasak S. Verhaeghe ir kt. (2007), vaisiaus, sergančio cistine fibroze, plaučių audinyje padidėja uždegimą skatinančių citokinų koncentracija, o tai rodo ankstyvą uždegiminių procesų pradžią prieš infekcijos išsivystymą. Imunologinius sutrikimus sunkina ilgalaikė apatinių kvėpavimo takų kolonizacija P. aeruginosa. Dauginimosi procese šie mikroorganizmai gamina virulentiškumo faktorius:

• apatinių kvėpavimo takų epitelio pažeidimas;
• stimuliuoja uždegiminių mediatorių gamybą;
• didėjantis kapiliarų pralaidumas;
• stimuliuoja leukocitų infiltraciją į plaučių audinį.

Kasa

Kasos latakai gali užsikimšti sekreto krešuliais, o tai dažnai įvyksta dar prieš gimstant kūdikiui. Dėl to acinarinių ląstelių gaminami kasos fermentai nepasiekia dvylikapirštės žarnos ir laikui bėgant kaupiasi bei aktyvuojasi užsikimšusiuose latakuose, sukeldami kasos audinio autolizę. Dažnai jau pirmąjį gyvenimo mėnesį kasa atrodo kaip cistų ir skaidulinio audinio sankaupa (todėl ir kitas ligos pavadinimas – cistinė fibrozė). Dėl egzokrininės kasos dalies sunaikinimo sutrinka virškinimo ir absorbcijos (pirmiausia riebalų ir baltymų) procesai, atsiranda riebaluose tirpių vitaminų (A, D, E ir K) trūkumas, kuris, netinkamai gydant, lemia vaiko fizinio vystymosi vėlavimą. Esant kai kurioms cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus geno mutacijoms, kasos pokyčiai formuojasi lėtai, o jos funkcija išlieka daugelį metų.

Virškinimo traktas

Mekonijus – tai distalinės plonosios žarnos užsikimšimas tirštu ir klampiu mekonijumi. Tai cistinės fibrozės komplikacija, išsivystanti naujagimiams dėl sutrikusio natrio, chloro ir vandens transportavimo plonojoje žarnoje ir dažnai sukelianti jos atreziją. Pernelyg išsipūtusi žarnyno sienelė gali plyšti, sukeldama mekonijusį peritonitą (dažnai tai įvyksta dar prieš vaiko gimimą).

Labai klampus žarnyno liaukų sekretas kartu su išmatomis gali užkimšti žarnyno spindį tiek vaikams, tiek suaugusiesiems. Dažniausiai ūminė, poūmė ar lėtinė obstrukcija, dėl kurios išsivysto žarnyno nepraeinamumas, pasireiškia distalinėse plonosios žarnos ir proksimalinėse storosios žarnos dalyse. Plonosios žarnos invaginacija dažnai sukelia žarnyno nepraeinamumą vaikams, sergantiems cistine fibroze.

Sergant cistine fibroze, gastroezofaginį refliuksą dažnai sukelia uždelstas skrandžio turinio išsituštinimas, padidėjusi druskos rūgšties gamyba ir sutrikusi skrandžio peristaltika. Gastroezofaginio refliukso vystymąsi taip pat skatina tam tikrų vaistų, mažinančių apatinio stemplės sfinkterio tonusą (teofilinas, salbutamolis), vartojimas arba tam tikros rūšies fizioterapija. Pasikartojantis arba nuolatinis skrandžio turinio refliuksas į stemplę sukelia įvairaus sunkumo ezofagito, kartais – Bareto stemplės, vystymąsi. Esant dideliam gastroezofaginio refliukso kiekiui, galima skrandžio turinio aspiracija ir aspiracinės pneumonijos išsivystymas.

Oda

Sergant cistine fibroze, natrio chlorido kiekis prakaito liaukų sekrete viršija normą maždaug 5 kartus. Tokie prakaito liaukų funkcijos pokyčiai gali būti nustatyti jau gimimo metu ir išlieka visą paciento gyvenimą. Karšto klimato sąlygomis per didelis natrio chlorido netekimas su prakaitu sukelia elektrolitų disbalansą ir metabolinę alkalozę, todėl padidėja polinkis į šilumos smūgį.

Reprodukcinė sistema

Vyrams, sergantiems cistine fibroze, pirminė azoospermija išsivysto dėl įgimto sėklinio virželio nebuvimo, atrofijos ar obstrukcijos. Panašios lytinių liaukų struktūros ir funkcionavimo anomalijos nustatomos ir kai kuriems vyrams, kurie yra heterozigotiniai cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus geno mutacijos nešiotojai.

Moterų vaisingumo sumažėjimą lemia padidėjęs gimdos kaklelio gleivių klampumas, dėl kurio spermatozoidams sunkiau pasišalinti iš makšties.