Kas sukelia Icenko-Kušingo ligą?

Itsenko-Kušingo ligos priežastys nėra nustatytos. Moterims Itsenko-Kušingo liga dažniausiai pasireiškia po gimdymo. Abiejų lyčių pacientų anamnezėje yra galvos traumų, smegenų sukrėtimo, kaukolės traumų, encefalito, arachnoidito ir kitų CNS pažeidimų.

Itsenko-Kušingo ligos patogenezinis pagrindas yra AKTH sekrecijos reguliavimo mechanizmo pasikeitimas. Dėl dopamino aktyvumo, atsakingo už slopinamąjį poveikį CRH ir AKTH sekrecijai, sumažėjimo ir serotonerginės sistemos tonuso padidėjimo sutrinka pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemos reguliavimo mechanizmas ir CRH-AKTH-kortizolio sekrecijos paros ritmas; nustoja veikti „grįžtamojo ryšio“ principas, kai vienu metu padidėja AKTH ir kortizolio kiekis; išnyksta reakcija į stresą – kortizolio padidėjimas veikiant insulinui ir hipoglikemijai.

Daugeliu atvejų aptinkamos hipofizės adenomos. Makroadenomos aptinkamos 10 % pacientų, o likusiems – mikroadenomos, kurių įprastinė turkio gumbelio rentgenografija neaptinka ir kurias galima diagnozuoti tik kompiuterine tomografija chirurginės diagnostinės adenomektomijos metu (nedidelei daliai pacientų navikai nerandami, tačiau histologinio tyrimo metu aptinkama hipofizės bazofilinių ląstelių hiperplazija).

Iš pašalintų hipofizės adenomų, sergančių Itsenko-Kušingo liga, naviko ląstelės teigiamai reaguoja į AKTH, beta-lipotropiną, beta-endorfiną, alfa-MSH ir met-enkefaliną.

Šiuo metu nėra galutinai įrodyta, ar hipofizės navikai, sergant Itsenko-Kušingo liga, yra pirminis hipofizės pažeidimas, ar jų išsivystymas susijęs su sutrikimu centrinės nervų sistemos viršutinėse dalyse. Centrinės adenomų kilmės tikimybę rodo ne tik AKTH ir kortizolio, bet ir somatotropinio hormono bei prolaktino sekrecijos ritmo sutrikimas, atsparumas egzogeniniams kortikosteroidams ir III bei IV stadijų nebuvimas lėtos miego fazėje; tam prieštarauja AKTH ir kortizolio paros sekrecijos atkūrimas po hipofizės naviko pašalinimo daugeliui pacientų. Dauguma AKTH išskiriančių adenomų yra lokalizuotos priekinėje hipofizės skiltyje (60 %), likusios – užpakalinėje ir vidurinėje dalyse.

Itsenko-Kušingo ligos patogenezė pagrįsta tiek padidėjusia AKTH sekrecija hipofizėje, tiek kortizolio, kortikosterono, aldosterono ir androgenų išsiskyrimu antinksčių žievėje. Lėtinė ilgalaikė kortizolemija sukelia hiperkorticizmo simptomų komplekso – Itsenko-Kušingo ligos – atsiradimą.

Ligos metu hipotalamo-hipofizės-antinksčių santykio sutrikimai derinami su kitų hipofizės tropinių hormonų sekrecijos pokyčiais. Somatotropinio hormono sekrecija žymiai sumažėja, sumažėja gonadotropinų ir TSH kiekis, padidėja prolaktinas.

Raumenų audinio atrofija ir raudonų juostelių atsiradimas ant pilvo ir šlaunų odos yra susijęs su baltymų apykaitos sutrikimu. Atrofiniai procesai veikia strijuotus raumenis ir ypač pastebimi viršutinių ir apatinių galūnių raumenyse. Tiriant raumeninį audinį, nustatomas didelis mitochondrijų pažeidimas.

Kušingo ligai būdingas odos paraudimas, marmuringumas, plonėjimas ir sausumas yra susiję tiek su policitemija, tiek su odos atrofija, kurią sukelia padidėjęs katabolizmas ir sumažėjusi kolageno sintezė, dėl ko kapiliarai tampa permatomi. Dėl odos plonėjimo ir greito riebalų kaupimosi atsiranda strijų (strijos). Jos aptinkamos 77 % pacientų ir paprastai atsiranda anksčiau arba kartu su kitais simptomais ir yra labai būdingos šiai ligai. Jų nebuvimas neatmeta Kušingo ligos.

Pagrindinio kortikosteroido – kortizolio – pertekliaus poveikis organizme yra tas, kad sutrikus fermentų sistemoms, pagreitėja aminorūgščių disimiliacijos ir deamininimo procesai. Dėl šių procesų padidėja baltymų skaidymo greitis ir sulėtėja jų sintezė. Sutrikus baltymų apykaitai, padidėja azoto išsiskyrimas su šlapimu ir sumažėja albuminų kiekis.

Būdingas ligos simptomas yra raumenų silpnumas, kurį lemia distrofiniai raumenų pokyčiai ir hipokalemija. Hipokaleminė alkalozė yra susijusi su gliukokortikoidų poveikiu elektrolitų apykaitai. Hormonai skatina natrio susilaikymą organizme, dėl ko išsiskiria kalio druskos. Kalio kiekis plazmoje, eritrocituose, raumenų audinyje ir širdies raumenyje žymiai sumažėja.

Itsenko-Kušingo ligos arterinės hipertenzijos patogenezė yra sudėtinga ir menkai suprantama. Neabejotiną vaidmenį atlieka centrinių kraujagyslių tonuso reguliavimo mechanizmų sutrikimai. Taip pat svarbi gliukokortikoidų, turinčių ryškų mineralokortikoidinį aktyvumą, ypač kortikosterono ir aldosterono, hipersekrecija. Renino-angiotenzino sistemos disfunkcija sukelia nuolatinę hipertenziją. Ilgalaikė kortizolio hiperprodukcija padidina renino kiekį, kuris dalyvauja angiotenzino I formavime ir sukelia arterinio slėgio padidėjimą. Kalio netekimas raumenų ląstelėse sukelia kraujagyslių reaktyvumo pokyčius ir kraujagyslių tonuso padidėjimą. Gliukokortikoidų sustiprintas katecholaminų ir biogeninių aminų, ypač serotonino, poveikis taip pat vaidina tam tikrą vaidmenį hipertenzijos patogenezėje.

Itsenko-Kušingo ligos osteoporozės patogenezėje didelę reikšmę turi gliukokortikoidų katabolinis poveikis kauliniam audiniui. Mažėja paties kaulinio audinio masė, taip pat organinių medžiagų ir jų komponentų (kolageno ir mukopolisacharidų) kiekis jame, sumažėja šarminės fosfatazės aktyvumas. Dėl masės išsaugojimo ir baltymų matricos struktūros sutrikimo sumažėja kaulinio audinio gebėjimas fiksuoti kalcį. Reikšmingą vaidmenį osteoporozės vystymesi atlieka kalcio absorbcijos sumažėjimas virškinimo trakte, kuris yra susijęs su kalciferolio hidroksilinimo procesų slopinimu. Kaulų baltymų komponentų irimas ir antrinė demineralizacija sukelia osteoporozę. Didelis kalcio kiekis, išsiskiriantis per inkstus, sukelia nefrokalcinozę, inkstų akmenų susidarymą, antrinį pielonefritą ir inkstų nepakankamumą. Angliavandenių apykaitos sutrikimai sergant Itsenko-Kušingo liga yra lydimi kasos alfa, beta ir 6 ląstelių funkcijų padidėjimo. Steroidinio diabeto patogenezėje didelę reikšmę turi santykinis insulino trūkumas, atsparumas insulinui ir padidėjęs priešinsulinių hormonų kiekis.

Itsenko-Kušingo ligos patologinė anatomija

Sergant Itsenko-Kušingo liga, pažeidimas dažnai lokalizuojasi pagumburio paraventrikuliniuose ir supraoptiniuose branduoliuose ir sukelia difuzinę arba židininę kortikotropų hiperplaziją ir (arba) jų hiperfunkciją, kurią rodo ląstelių ir jų organelių hipertrofija. Daugiau nei 50 % atvejų tai lemia mikroadenomų susidarymą iš AKTH gaminančių ląstelių, kurios funkcionuoja pusiau autonomiškai. Kai kurios iš jų yra pirminės hipofizės adenomos. 5–15 % pacientų adenomos yra bazofilinės-ląstelinės ir yra maži pavieniai priekinės skilties navikai su specifinėmis 250–700 nm skersmens neurosekrecinėmis granulėmis, išsidėsčiusiomis palei ląstelės membraną, ir mikrofilamentų pluoštais aplink branduolį. Dauguma adenomų yra mišrios ląstelės (iš bazofilų ir chromofobų), rečiau – chromofobinės-ląstelinės. Navikiniai chromofobai akivaizdžiai yra tarpinės hipofizės skilties bazofilų variantas, specializuojantis AKTH formavime. Kai kurios kortikotropinomos yra tarpinės skilties navikai. Jie dažnai būna daugybiniai ir juose yra nervinio audinio. Priekinės skilties audinyje, supančiame naviką, stebima bazofilų hialinizacija, būdinga bet kokios kilmės kortikosteroidų pertekliui. Kai kuriose paradenomatozinio audinio ląstelėse yra degeneracinių pokyčių, o stroma dažnai fibrozinė. Galimi piktybiniai kortikotropinomų variantai su agresyviu augimu.

AKTH hiperprodukcija sukelia antinksčių audinio masės padidėjimą ir ląstelių funkcinio aktyvumo padidėjimą dėl jų skaičiaus padidėjimo (hiperplazijos) ir hipertrofijos. Šie reiškiniai labiausiai ryškūs esant ektopiniam AKTH sindromui. Vaikams vyrauja padidėjusio antinksčių ląstelių funkcinio aktyvumo požymiai, vyresniems nei 30 metų žmonėms – organo hiperplazija ir hipertrofija. II chirurginio gydymo etape pašalinti antinksčiai visada yra didesni nei pašalinti I etape. Antinksčių masė nepriklauso nuo pacientų amžiaus ar anksčiau pašalinto antinksčio masės. Mikroskopiškai jiems būdingas fascikulinės zonos ir, mažesniu mastu, tinklinės zonos sustorėjimas. Glomerulų zonos pokyčiai yra įvairūs: nuo atrofinės iki židininės hiperplazijos. 30 % pacientų hiperplazija yra difuzinė-mazginė. Mazgeliai susidaro daugiausia fascikulinėje zonoje, dažnai išauga pro antinksčių kapsulę ir sudaro grybo formos išaugas paviršiuje. Jų funkcinis aktyvumas yra panašus į visos žievės aktyvumą. Vyresniems nei 40 metų žmonėms susidaro pseudotubulinių struktūrų mazgeliai, pasižymintys mažu funkciniu aktyvumu, kurių ląstelės yra perpildytos lipidais. Difuzinė-mazginė hiperplazija 1/3 pacientų taip pat išsivysto pagalbiniame antinksčių audinyje.

Sergant brendimo-jaunatvinės, dažnai šeiminės Itsenko-Kušingo ligos forma su pigmentine daugiamazge antinksčių žievės displazija, pastarieji yra normalaus dydžio ir masės. Juos lengva patikrinti pagal daugybę tamsiai rudos spalvos mazginių intarpų pjūvio paviršiuje; mikroskopiškai jiems būdingas daugybės mazginių darinių, apsuptų atrofuotos žievės ir sudarytų iš didelių ląstelių su hipertrofuotais, dažnai polimorfiniais branduoliais, citoplazma yra oksifilinė, joje yra rudo pigmento. Pastarieji pasižymi neįprastai dideliu funkciniu aktyvumu. Mazgelių stromą infiltruoja limfoidiniai elementai ir riebalų ląstelės.

Itsenko-Kušingo ligos menstruacijų ir reprodukcinės funkcijos sutrikimai atsiranda dėl anksti prasidedančių, bet grįžtamų atrofinių endometriumo pokyčių, kai suplonėja funkcinis sluoksnis, sumažėja liaukų skaičius ir likusių degeneracija. Vėliau atsiranda pakitimų kiaušidėse. Jie redukuojasi iki atrofinių pokyčių dėl folikulinio aparato žūties, likusių folikulų brendimo sutrikimų, intersticinio audinio atrofijos, hilus ląstelių išnykimo ir kiaušidžių tinklo elementų sumažėjimo.

Atrofiniai pokyčiai, mažėjant funkciniam aktyvumui, išsivysto ir kitose endokrininėse liaukose: sėklidėse, prieskydinėse liaukose ir kt.