Keitimasis bilirubinu

Bilirubinas yra galutinis hemos skilimo produktas. Didžioji dalis (80-85%) bilirubino susidaro iš hemoglobino ir tik nedidelė dalis iš kitų hemosą turinčių baltymų, pavyzdžiui, citochromo P450. Bilirubino susidarymas yra retikuloendothelinės sistemos ląstelėse. Kasdien susidaro apie 300 mg bilirubino.

Hemo perskaičiavimas į bilirubiną atsiranda dalyvaujant mikrosominės fermentų hemoksigenazei, kuriai reikalingas deguonis ir NADPH. Porfirino žiedo skilimas atsiranda selektyviai metano grupėje padėtyje a. Anglies atomas, kuris yra a-metano tilto dalis, oksiduojamas iki anglies monoksido, o vietoj tilto dvigubos jungtys suformuojamos iš deguonies molekulių. Gautas linijinis tetrapirrolis yra IX-alfa-biliverdinas. Be to, ji yra konvertuojama biliverdino reduktazės, citozolinio fermento, į IX-alfa-bilirubiną. Šios struktūros linijinis tetrapirrolis turi ištirpti vandenyje, o bilirubinas yra riebaluose tirpi medžiaga. Lipidų tirpumas nustatomas pagal IX-alfa-bilirubino struktūrą - esant 6 stabiliems tarpmiestinių vandenilinių jungčių. Šie ryšiai gali būti sunaikinti alkoholiu diazoreakcijos būdu (Van den Berg), kuriame nekonjuguotas (netiesioginis) bilirubinas paverčiamas konjuguotu (tiesioginiu) bilirubinu. In vivo, stabilios vandenilio jungtys sunaikinamos esterifikavus gliukurono rūgštimi.

Apie 20% cirkuliuojančio bilirubino susidaro ne iš brandžių eritrocitų heme, bet iš kitų šaltinių. Mažas kiekis gaunamas iš nesubrendusių blužnies ir kaulų čiulpų ląstelių. Su hemolizija ši suma didėja. Likusi bilirubino koncentracija kepenyse susidaro iš heme turinčių baltymų, pavyzdžiui, mioglobino, citochromų ir kitų nenustatytų šaltinių. Ši frakcija didėja su pernicious anemija, eritropoetiniu uroporfyrinu ir Kriegler-Nayyar sindromu.

Bilirubino transportavimas ir konjugacija kepenyse

Nekonjuguotas bilirubino kiekis plazmoje yra tvirtai susietas su albuminu. Tik labai nedidelė dalis bilirubino gali būti dializuojama, tačiau veikiant medžiagoms, kurios konkuruoja su bilirubinu, prisijungus prie albumino (pvz., Riebalų rūgščių arba organinių anijonų), jis gali padidėti. Tai svarbu naujagimiams, kur daug narkotikų (pvz., Sulfonamidai ir salicilatai) gali palengvinti bilirubino difuziją į smegenis ir taip prisidėti prie branduolinės gelta.

Kepenų išskiria daug organinių anijonus, įskaitant riebalų rūgščių, tulžies rūgšties ir kitų tulžies komponentų, nesusijusių su zholchnym rūgščių, pavyzdžiui, bilirubino (nepaisant jos tvirtą ryšį su albumino). Tyrimai parodė, kad bilirubinas yra atskirtas nuo albumino sinusoiduose, skleidžiamas per vandens sluoksnį ant hepatocitų paviršiaus. Anksčiau minėta prielaida apie albuminų receptorių buvimą nebuvo patvirtinta. Perdavimas bilirubino per membraną plazmos į hepatocitų naudojant transporto baltymus, tokius kaip baltymų transporto organinių anijonų ir / arba mechanizmo "trigerio". Užfiksuoti bilirubino yra labai efektyvus dėl prie greito jo metabolizmo kepenų glyukuronidizatsii reakcijos ir izoliacijos į tulžį, o taip pat dėl to, kad citozolyje buvimo prijungiantys baltymai, pavyzdžiui, ligandiny (8 glutationo transferazės).

Nekonjuguotas bilirubinas yra poliarinė (riebaluose tirpaus) medžiaga. Konjugacijos reakcijoje jis virsta poline (vandenyje tirpi medžiaga), todėl gali išsiskirti į tulžį. Ši reakcija gautos per mikrosominių fermentų uridindifosfatglyukuroniltransferazy (UDFGT) konvertuojančio nekonjuguotą konjuguoto bilirubino koncentracijos mono- ir diglucuronide bilirubino. UDFGT yra viena iš kelių fermentų izoformų, užtikrinančių endogeninių metabolitų, hormonų ir neuromediatorių konjugaciją.

Žmogaus UDFGT bilirubinas yra antruoju chromosomų pora. Geno struktūra yra sudėtinga. Visoms UDPGT izoformoms pastovios sudedamosios dalys yra eksonai 2-5 geno DNR 3 'galuose. Norint išreikšti geną, turi būti įtrauktas vienas iš pirmųjų kelių egzonų. Taigi, norint susidaryti bilirubino-UDPGT izofermentus 1 * 1 ir 1 * 2, reikia dalyvauti atitinkamai 1S ir 1Z eksonai. Isozimas 1 * 1 dalyvauja beveik visu bilirubino konjugavimu, o izoenzyme 1 * 2 beveik ar visiškai neatsižvelgia į tai. Kiti egzonai (IF ir 1G) koduoja fenolio-UDPGT izoformus. Taigi, vieno iš 1 egzono sekų pasirinkimas lemia substrato specifiškumą ir fermentų savybes.

Tolesnis UDPGT 1 * 1 išraiškymas taip pat priklauso nuo 5'-galo promotoriaus srities, susietos su kiekvienu iš pirmųjų egzempliorių. Promotero regione yra TATAA seka.

Informacija apie geno struktūra yra svarbu suprasti nekonjuguoto hiperbilirubinemiją (Gilbert sindromas ir Crigler-Najjar) patogenezę, kai kiekis kepenų fermentų, atsakingų už konjugacijos, jie yra sumažėjimas ar nebuvimas.

UDFGT aktyvumas kepenų ląstelių gelmėje palaikomas pakankamu lygiu ir net padidėja cholestazei. Naujagimiams UDFGT veikla yra maža.

Žmogaus tulžyse bilirubinas daugiausia yra diglukuronidas. Bilirubino pavertimas monoglikoronidu ir diglukuronidu vyksta toje pačioje mikrosominės gliukuroniltransferazės sistemoje. Kai perkrovos bilirubino, pavyzdžiui, hemolizės, pageidautina suformuota monoglyukuronida ir kiekis didėja mažėjant diglucuronide bilirubino Priimamojo arba Fermentų indukcija.

Svarbiausia yra konjugacija su gliukurono rūgštimi, bet nedidelis bilirubino kiekis yra konjuguotas su sulfatais, ksilozė ir gliukozė; su cholestaze, šie procesai intensyvėja.

Vėlyvuose cholestazių ar kepenų ląstelių geltaus stadijose, nepaisant didelio plazmos kiekio, nenustatomas bilirubino kiekis šlapime. Akivaizdu, kad tokia priežastis yra III tipo bilirubino, kuris yra monokonjuguotas, kuris kovalentiškai yra susijęs su albuminu, susidarymas. Jis nefiltruojamas glomeruluose ir todėl šlapime nepasirodo. Tai sumažina praktinę reikšmę mėginiams, naudojamiems nustatyti bilirubino kiekį šlapime.

Bilirubino išsiskyrimas į kanaletes įvyksta su ATP priklausomų multispecifinių transporto baltymų, skirtų organinėms anijoms, šeimos pagalba. Bilirubino transportavimo iš plazmos į tulžį greitis nustatomas gliukuronido bilirubino ekskrecijos etapu.

Tulžies rūgštys transportuojamos į tulžį, naudojant kitą transporto baltymą. Skirtingų mechanizmų transporto bilirubino ir tulžies rūgščių buvimas gali būti matyti iš Dubinas-Johnson sindromas, kuris nesiliečia su Konjuguotos bilirubino išsiskyrimą, tačiau išlieka normalus išsiskyrimą tulžies rūgščių. Didžioji dalis konjugatuoto bilirubino tulžies yra mišriuose micelose, kurių sudėtyje yra cholesterolio, fosfolipidų ir tulžies rūgščių. Golgi aparato reikšmė ir hepatocitų citoskeleto mikrofilamentai konjuguotam bilirubinui transfekcijai nėra dar nustatyti.

Diglukuronidinis bilirubinas, esantis tuliejaus, yra vandenyje tirpus (poliarinė molekulė), todėl maža žarna nėra absorbuojama. Plonojoje žarnoje konjuguotas bilirubinas b-gliukuronidazės bakterijų hidrolizuoja su urobilinogenų susidarymu. Kai bakterinis cholangitas, dalis diglukuronido bilirubino jau yra hidrolizuojamas jau tulžies takuose, po to susidaro bilirubino nusėdimas. Šis procesas gali būti svarbus bilirubino tulžies akmenų susidarymui.

Urolilinogenas, turintis nepolarinę molekulę, gerai absorbuojamas plonojoje žarnoje ir minimalus kiekis - storu. Nedaug urobilinogeno, kuris paprastai absorbuojamas, vėl išskiria kepenys ir inkstai (enterohepatinė cirkuliacija). Kai sutrinka hepatocitų funkcija, urobilinogeno kepenų pakartotinis išnykimas yra sutrikęs ir išsiskiria pro inkstus. Šis mechanizmas paaiškina urobilinogenuriją alkoholio kepenų liga, karščiavimą, širdies nepakankamumą, taip pat ankstyvuoju viruso hepatitu.