Lėtinė vaikų mieloleukemija

Lėtinė mielogeninė vaikų leukemija (LML) yra lėtinės leukemijos forma, kuriai būdingas padidėjęs ir nereguliuojamas mieloidinių ląstelių kloninis dauginimasis kaulų čiulpuose, pasireiškiantis naviko, kurį sudaro lėtinė subrendusių granulocitų ir jų pirmtakų fazė, formavimusi.

Liga siejama su vadinamosios Filadelfijos chromosomos – translokacijos t(9;22) susidarymu, su chimerinio geno BCR/ABL susidarymu.

Lėtinė mielogeninė leukemija vaikui buvo aprašyta XIX amžiaus pradžioje kaip pirmoji tarp kitų onkohematologinių ligų. XX amžiaus viduryje LML tapo pirmąja onkologine liga, kurios patogenezės molekulinis pagrindas buvo iššifruotas, o XX amžiaus pabaigoje – viena pirmųjų, kuriai buvo sukurta vadinamoji taškinė (taikinio) terapija, kai vaistas selektyviai veikia naviko ląstelėje esantį molekulinį taikinį, o tai sukelia nekontroliuojamos reprodukcijos procesus.

[ 1 ], [ 2 ]

Lėtinės mielogeninės leukemijos epidemiologija vaikams

Lėtinė mielogeninė leukemija dažna visose amžiaus grupėse, tačiau dažniausiai pasitaiko vyresniems vaikams ir suaugusiesiems. Dažniausiai ja serga 50–60 metų amžiaus žmonės. Sergamumas yra 1–2 atvejai 100 000 gyventojų per metus, vyrai serga dažniau nei moterys. Vaikams KML dažnis yra 0,1–0,5 atvejo 100 000 vaikų, tai sudaro 3–5 % visų leukemijos formų. Dažniausiai ji pasireiškia vyresniems nei 10 metų vaikams.

Lėtinės mieloidinės leukemijos dažnis yra 0,12 iš 100 000 vaikų per metus, t. y. lėtinė mieloidinė leukemija sudaro 3 % visų vaikų leukemijų.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Lėtinės mieloidinės leukemijos priežastys vaikams

Vaikų lėtinės mielogeninės leukemijos priežastis nežinoma. Vienintelis aprašytas LML rizikos veiksnys yra jonizuojančioji spinduliuotė. Pavyzdžiui, padidėjęs LML atvejų skaičius buvo nustatytas tarp Hirošimos ir Nagasakio atominio bombardavimo išgyvenusiųjų 1945 m., taip pat tarp spondiloartritu sergančių pacientų, kuriems buvo taikoma rentgeno terapija.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Kaip lėtinė mielogeninė leukemija vystosi vaikams?

Lėtinė mielogeninė leukemija vaikams yra pirmoji onkologinė liga, kurios atveju buvo įrodytas genetinis defektas, žinomas kaip Filadelfijos chromosoma. Ši aberacija gavo pavadinimą pagal atradimo vietą – Filadelfijos miestą JAV, kur 1960 m. ją pirmą kartą pastebėjo ir aprašė Peteris Nowellas (Pensilvanijos universitetas) ir Davidas Hungerfordas (Fox Chase vėžio centras).

Dėl šios translokacijos 9 ir 22 chromosomų dalys yra sujungtos. Šiuo atveju dalis BCR geno iš 22 chromosomos yra sujungta su 9 chromosomos tirozino kinazės genu (ABL). Susidaro nenormalus BCR/ABL genas, kurio produktas yra nenormali tirozino kinazė – baltymas, kurio molekulinė masė yra 210 kDa (žymimas p210). Šis baltymas aktyvuoja sudėtingą fermentų kaskadą, kuri kontroliuoja ląstelės ciklą, taip pagreitindama ląstelių dalijimąsi, slopindama DNR atkūrimo (reparacijos) procesus. Tai lemia ląstelės genomo nestabilumą, todėl jis tampa jautrus tolesnėms mutacijoms.

Lėtinės mieloidinės leukemijos simptomai vaikams

Lėtinės mieloidinės leukemijos simptomai vaikams skiriasi priklausomai nuo ligos fazės. Lėtinė fazė ilgą laiką yra besimptomė. Vienintelis jos pasireiškimas gali būti padidėjusi blužnis. Šiuo laikotarpiu diagnozę galima nustatyti atlikus bendrą kraujo tyrimą. Pacientams pasireiškia silpnumas, padidėjęs nuovargis, skausmas ir sunkumo jausmas kairiajame hipochondrijoje, kuris ypač sustiprėja pavalgius. Kartais pastebimas dusulys, susijęs su plaučių ekskursijos sumažėjimu, kurį riboja didelė blužnis. Kepenų padidėjimas lėtinėje LML fazėje yra antrinis dėl padidėjusios blužnies ir stebimas ne visiems pacientams.

Akceleracijos fazė (ligos progresavimas, pagreitėjimas) kliniškai mažai skiriasi nuo lėtinės fazės. Blužnies tūris sparčiai didėja. Bazofilija kraujyje gali kliniškai pasireikšti reakcijomis, susijusiomis su histamino išsiskyrimu (odos niežulys, karščio pojūtis, skystos išmatos). Šiai fazei būdingas periodiškas kūno temperatūros padidėjimas, polinkis į infekcines ligas. Fazės pabaigoje gali atsirasti kaulų ir sąnarių skausmas.

Blastinės krizės fazė (galutinė, blastinė fazė) savo klinikinėmis apraiškomis panaši į ūminę leukemiją. Išsivysto ryškus intoksikacijos sindromas. Aneminis sindromas susijęs su nepakankama eritropoeze. Trombocitopenijos sukeltas hemoraginis sindromas pasireiškia mikrocirkuliacinio (petechinio-dėmėtojo) tipo kraujavimu – daugybinėmis petechijomis, ekchimozėmis, kraujavimu iš gleivinių. Hiperplazinis sindromas pasireiškia kepenų ir blužnies masės padidėjimu, blastų infiltracija įvairiuose organuose ir audiniuose, limfadenopatija, kaulų skausmu. Padidėjusios kepenys, panašios į padidėjusią blužnį, sergant LML stebimos tik blastinės krizės fazėje; ankstesniais laikotarpiais blužnies tūris visada viršydavo kepenis. Štai kodėl padidėjusios kepenys gali būti vienas iš nepalankių ligos simptomų.

Jaunatvinis lėtinės mielogeninės leukemijos tipas

Paprastai pasireiškia jaunesniems nei 2–3 metų vaikams ir pasižymi aneminių, hemoraginių, intoksikacijos, proliferacinių sindromų deriniu. Anamnezėje ir dažnai priimant į kliniką pastebimi egzeminiai bėrimai. Kraujo tyrimas atskleidžia įvairaus laipsnio anemiją (su polinkiu į makrocitozę), trombocitopeniją, padidėjusį ESR ir leukocitozę su staigiu poslinkiu iki mieloblastų (nuo 2 iki 50 % ar daugiau), esant visoms pereinamosioms formoms (promielocitams, mielocitams, jauniesiems, juostiniams neutrofilams), ryškiai išreikštai monocitozei. Leukocitozė paprastai svyruoja nuo 25 iki 80 x 10 /l. Kaulų čiulpuose – padidėjęs ląstelių skaičius, megakariocitinio gemalo slopinimas; blastinių ląstelių procentas yra mažas ir atitinka periferinio kraujo procentą, tačiau visos jos turi anaplazijos požymių. Būdingi juvenilinės formos laboratoriniai požymiai taip pat yra Ph' chromosomos nebuvimas kaulų čiulpų ląstelių kultūroje, didelis vaisiaus hemoglobino kiekis (30–70 %), kuris skiria šią formą nuo suaugusiųjų tipo mieloidinės leukemijos vaikams. Kai kuriems vaikams nustatomas vienos iš 7-osios chromosomų poros nebuvimas.

Suaugusiųjų lėtinė mielogeninė leukemija

Kartais ji diagnozuojama atliekant įprastinius tyrimus, atliekant kraujo tyrimus mokyklinio amžiaus vaikams, t. y. liga vystosi palaipsniui. Suaugusiųjų lėtinė mieloidinė leukemija yra dvigubai dažnesnė nei jaunatvinė. Manoma, kad maždaug 40 % pacientų, sergančių lėtine mieloidine leukemija, diagnozės metu neturi jokių klinikinių simptomų ir diagnozuojama tik hematologiškai. 20 % pacientų serga hepatosplenomegalija, 54 % – tik splenomegalija. Kartais lėtinė mieloidinė leukemija prasideda svorio kritimu, silpnumu, karščiavimu, šaltkrėčiu. Yra trys lėtinės mieloidinės leukemijos fazės:

1. lėtas, lėtinis (trunka apie 3 metus);
2. akceleracija (trunka apie 1–1,5 metų), tačiau tinkamai gydant liga gali grįžti į lėtinę fazę;
3. galutinis (galutinis paūmėjimas, greito akceleravimo fazė, trunkanti 3–6 mėnesius ir paprastai pasibaigianti mirtimi).

Išplėstinio klinikinio ir hematologinio ligos vaizdo pagreičio laikotarpiu paprastai stebimas bendras negalavimas, padidėjęs nuovargis, silpnumas, padidėjęs pilvas, skausmas kairiajame hipochondriume ir skausmas perkusijant kaulus. Blužnis paprastai būna labai didelė. Hepatomegalija yra mažiau ryški. Limfadenopatija paprastai būna minimali. Kraujo tyrimai rodo vidutinio sunkumo anemiją, normalų arba padidėjusį trombocitų skaičių ir hiperleukocitozę (dažniausiai daugiau nei 100 x 109 ^/ l). Leukocitų formulėje vyrauja promielocitai ir mielocitai, tačiau taip pat yra mieloblastų (apie 5–10 %) ir metamielocitų, juostinių ir segmentinių formų, t. y. nėra leukeminės „gaping“ formos. Yra daug eozinofilinių ir bazofilinių serijų formų, limfopenija ir padidėjęs ESR. Kaulų čiulpuose, padidėjusio ląstelių skaičiaus fone, pastebimas nedidelis blastinių elementų padidėjimas, ryškios metamielocitinės ir mielocitinės reakcijos. Kariotipavimo metu 95 % pacientų 22-osios poros grupėje aptinkama papildoma maža chromosoma – vadinamoji Filadelfijos chromosoma (Ph' chromosoma) – subalansuotos medžiagos translokacijos tarp 9-osios ir 22-osios chromosomų rezultatas. Šios translokacijos metu pernešamas protoonkogenas, ir būtent šis genas sukelia lėtinės mieloidinės leukemijos vystymąsi. Ph' chromosoma aptinkama 5 % vaikų, sergančių ūmine limfoblastine leukemija, ir 2 % vaikų, sergančių ūmia limfoblastine leukemija.

Galutinis lėtinės mielogeninės leukemijos paūmėjimas pasireiškia kaip ūminė blastinė krizė su hemoraginiu sindromu ir intoksikacija: pilkšvai žemiška odos spalva, generalizuota limfadenopatija, kaulų pažeidimas, hipertermija, ne visada susijusi su infekcija.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Lėtinės mielogeninės leukemijos klasifikacija

Pagal šiuolaikinę Pasaulio sveikatos organizacijos 2001 m. priimtą klasifikaciją, lėtinė mielogeninė leukemija vaikams priskiriama lėtinių mieloproliferacinių ligų (LML) grupei, kuriai taip pat priklauso lėtinė neutrofilinė leukemija, hipereozinofilinis sindromas (lėtinė eozinofilinė leukemija), tikroji policitemija, esencialinė trombocitemija, lėtinė idiopatinė mielofibrozė ir neklasifikuojama LML, kurios vaikystėje yra itin retos. Tai kloninės (navikinės) ligos, kurių metu naviko substratą sudaro subrendusios, diferencijuotos, funkciškai aktyvios mieloidinės kilmės ląstelės. Šiuo atveju nėra displazijos, kraujodaros nepakankamumo (anemijos, trombocitopenijos, leukopenijos) požymių. Pagrindinės ligos apraiškos daugiausia susijusios su hiperplaziniu sindromu (hepatosplenomegalija, naviko infiltracija į organus), tam tikrų (priklausomai nuo lėtinio hepatito C tipo) ląstelių skaičiaus padidėjimu bendrame kraujo tyrime (eritrocitai, trombocitai, neutrofilai, eozinofilai).

Visų KMPD pagrindinė savybė yra lėtinė eiga, kurios trukmės kiekvienu konkrečiu atveju nustatyti negalima. Liga gali toliau progresuoti, viename ar keliuose mikrobuose atsiranda hematopoetinės displazijos simptomų. Sutrinka kraujo ląstelių brendimas, atsiranda naujų mutacijų, naujų nesubrendusių navikų klonų, dėl kurių KMPD palaipsniui transformuojasi į mielodisplazinį sindromą, o vėliau į ūminę leukemiją. Taip pat galima „gerybiškesnė“ eiga, kai kaulų čiulpai pakeičiami jungiamuoju audiniu (mielofibrozė) ir įvyksta mieloidinė blužnies metaplazija.

Lėtinės mielogeninės leukemijos vystymosi mechanizmai vaikams yra gerai ištirti. LML eigos metu išskiriami trys etapai:

• lėtinė fazė;
• pagreičio fazė;
• sprogimo krizė.

Lėtinė fazė turi visus lėtinės MPD požymius. Granulocitopoezės ir megakariocitopoezės hiperplazija kaulų čiulpuose pasireiškia bendro kraujo tyrimo pokyčiais – leukocitoze su poslinkiu į kairę, lydima trombocitozės. Klinikiniame paveiksle šiuo laikotarpiu būdingiausias padidėjęs blužnis.

Perėjimo į greitėjimo fazę kriterijai yra šie:

• blastinių ląstelių atsiradimas bendrame kraujo tyrime >10%, bet <30%;
• blastų ir promielocitų suma bendrame kraujo tyrime yra >20%;
• bazofilų skaičius bendrame kraujo tyrime yra >20%;
• trombocitų skaičiaus sumažėjimas iki mažiau nei 100 000/μl, nesusijęs su gydymu;
• blužnies dydžio padidėjimas 50% per 4 savaites;
• papildomos chromosomų aberacijos (pvz., 2-oji Filadelfijos chromosoma, Y chromosomos išnykimas, 8-oji trisomija, 17-oji izochromosoma ir kt.).

Perėjimo į sprogimo krizės fazę kriterijai yra šie:

• blastinių ląstelių skaičius bendrame kraujo tyrime ir (arba) kaulų čiulpuose viršija 30 %;
• blastinė organų ir audinių infiltracija už kaulų čiulpų, kepenų, blužnies ar limfmazgių ribų.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Lėtinės mielogeninės leukemijos diagnozė vaikams

Daugeliu atvejų lėtinę mielogeninę leukemiją vaikams galima įtariami atlikus bendrą kraujo tyrimą. Anamnezė ir klinikinės apraiškos paprastai nėra labai specifinės. Didžiausias dėmesys tyrimo metu turėtų būti skiriamas blužnies ir kepenų dydžio įvertinimui. Bendro kraujo tyrimo pokyčiai sergant LML skiriasi skirtingais ligos laikotarpiais.

Biocheminio kraujo tyrimo metu nustatomas laktatdehidrogenazės aktyvumas, šlapimo rūgšties kiekis ir elektrolitai. Šie rodikliai yra būtini norint įvertinti ląstelių irimo procesų intensyvumą, kuris yra neatsiejama bet kurio navikinio proceso dalis. Įvertinami likutinio azoto rodikliai – karbamido ir kreatinino kiekis, taip pat kepenų fermentų (ALT, AST, gama-GTP, ŠF) aktyvumas, tiesioginio ir netiesioginio bilirubino kiekis.

Norint nustatyti galutinę lėtinės mielogeninės leukemijos diagnozę vaikams, būtina atlikti kaulų čiulpų tyrimus – punkcijos biopsiją ir trepanobiopsiją. Punkcijos metu paimta medžiaga tiriama citologiškai ir genetiniais tyrimais.

Mielogramoje (citologinėje kaulų čiulpų analizėje) lėtinėje fazėje atskleidžiama granulocitinių ir megakariocitinių hematopoetinių mikrobų hiperplazija. Akceleracijos fazėje pastebimas nesubrendusių formų kiekio padidėjimas, blastų atsiradimas, kurių skaičius neviršija 30%. Blastinės krizės fazėje kaulų čiulpų vaizdas panašus į ūminės leukemijos vaizdą.

Kaulų čiulpų genetinis tyrimas turėtų apimti kariotipavimą (standartinį citogenetinį tyrimą), kurio metu morfologiškai įvertinamos metafazinių branduolių chromosomos. Tai gali patvirtinti diagnozę ne tik nustatant Filadelfijos 1-ąją (9;22) chromosomą, bet ir papildomas aberacijas, kurios laikomos ligos perėjimo iš lėtinės fazės į akceleracijos fazę kriterijumi.

Be to, molekuliniai genetiniai tyrimai, naudojant in situ hibridizaciją (FISH) ir multipleksinę polimerazės grandininę reakciją, gali aptikti ne tik chimerinį BCR/ABL geną, kuris patvirtina LML diagnozę, bet ir nustatyti įvairius splaisingo variantus (BCR/ABL geno molekulines ypatybes – specifinius taškus, kur susijungė 9 ir 22 chromosomos).

Kartu su punkcijos biopsija, KML diagnozei atlikti būtina atlikti kaulų čiulpų trefino biopsiją ir vėlesnį biopsijos histologinį tyrimą. Tai leidžia įvertinti kaulų čiulpų ląstelingumą ir fibrozės laipsnį bei nustatyti galimus displazijos požymius, kurie gali būti ankstyvieji transformacijos požymiai.

Pagrindinių histosuderinamumo komplekso (HLA tipizavimo) antigenų nustatymas pacientui ir jo šeimos nariams (broliams ir seserims bei tėvams) atliekamas kaip pagrindinių diagnostinių priemonių, skirtų nustatyti potencialų kraujodaros kamieninių ląstelių donorą, dalis.

Būtini KML tyrimai taip pat apima pilvo organų ir retroperitoninės erdvės ultragarsinį tyrimą, elektrokardiografiją ir krūtinės ląstos rentgenogramą.

[ 19 ]

Diferencinė diagnostika

KML diferencinė diagnostika atliekama naudojant neutrofilines leukemoidines reakcijas, kurios dažnai nustatomos pacientams, sergantiems sunkiomis bakterinėmis infekcijomis. Skirtingai nuo KML, ūminėje uždegimo fazėje bazofilų kiekis niekada nepadidėja, o leukocitozė yra mažiau ryški. Be to, padidėjusi blužnis nėra būdinga pacientams, sergantiems leukemoidinėmis reakcijomis. Mieloproliferacinės ligos ir neutrofilinės leukemoidinės reakcijos diferencinei diagnostikai sudėtingiausiais ir prieštaringiausiais atvejais rekomenduojama nustatyti šarminės fosfatazės kiekį neutrofiluose (aptinkama leukemoidinės reakcijos metu).

Galutinė išvada apie KML buvimą ar nebuvimą pacientui gali būti padaryta remiantis genetiniu tyrimu, nustatant Filadelfijos chromosomos ir BCR/ABL geno buvimą.

Suaugusiesiems atliekama KML diferencinė diagnostika su kitomis KMPZ. Dėl kazuistinio kitų KMPZ retumo vaikų populiacijoje, KML diferencijuojama tik su jaunatvine mielomonocitine leukemija (JMML). Tai gana reta liga (dažnis 1,3 iš 1 000 000 vaikų per metus arba 2–3 % vaikų leukemijos atvejų). Ji pasireiškia vaikams nuo 0 iki 14 metų (75 % atvejų – iki 3 metų). Kaip ir KML atveju, atsiranda nekontroliuojama granulocitinio gemalo proliferacija, išsivysto hepatosplenomegalija.

Iki šiol rusų literatūroje JMML buvo laikoma LML variantu. Tačiau JMML būdinga iš esmės kitokia, piktybinė eiga, nestabilumas LML terapijai ir itin nepalanki prognozė. 2001 m. PSO klasifikacijoje JMML buvo išskirta kaip ypatinga mieloproliferacinių/mielodisplazinių ligų grupė, kuriai kartu su nekontroliuojama mieloidinės kilmės ląstelių proliferacija būdingi displazijos požymiai – kaulų čiulpų ląstelių diferenciacijos defektai. Skirtingai nuo LML, JMML trūksta Filadelfijos chromosomos (arba BCR/ABL geno). JMML būdinga monocitozė periferiniame kraujyje (daugiau nei 1x109/l). Blastų skaičius kaulų čiulpuose sergant JMML yra mažesnis nei 20 %. JMML diagnozei patvirtinti taip pat reikalingi 2 ar daugiau iš šių kriterijų: padidėjęs vaisiaus hemoglobino kiekis, nesubrendusių granulocitų buvimas periferiniame kraujyje, leukocitozė, didesnė nei 10x109 ^/ l, chromosomų aberacijų nustatymas (dažniausiai monosomija 7), mieloidinių pirmtakų padidėjęs jautrumas kolonijas stimuliuojančių faktorių (GM-CSF) veikimui in vitro.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Lėtinės mielogeninės leukemijos gydymas vaikams

Mitybos ir režimo principai, pacientų priežiūros organizavimas yra tokie patys kaip ir esant ūminei leukemijai. Blužnies pašalinimas (splenektomija) nerekomenduojamas. Blastinės krizės metu gydymas atliekamas pagal ūminės mieloidinės leukemijos gydymo programas. Jaunatvinis variantas yra daug atsparesnis terapijai, o jo gydymo schema nėra sukurta. Gydymas skiriamas pagal VAMP, CAMP ir kt. schemas.

Pirmieji bandymai gydyti lėtinę mielogeninę leukemiją vaikams buvo atlikti XIX amžiuje. Vienintelis vaistas tuo metu buvo arsenas, kuris trumpam sumažino naviko dydį, blužnies dydį ir leukocitozę. XX amžiuje pagrindiniai vaistai LML gydymui buvo hidroksiurėja, citarabinas, mielosanas ir interferonas. Jų pagalba buvo galima pasiekti ne tik hematologinę (klinikinių ligos simptomų ir požymių nebuvimas bendrame kraujo tyrime ir kaulų čiulpuose), bet ir citogenetinę (BCR/ABL mutacijos nebuvimas) remisiją. Tačiau remisijos buvo trumpalaikės, o mutantinio geno išnykimas buvo pastebėtas nedideliu procentu atvejų. Pagrindinis tokios terapijos tikslas buvo pereiti iš akceleracijos fazės į lėtinę fazę, padidinti lėtinės fazės trukmę ir užkirsti kelią ligos progresavimui.

Praktiškai įdiegus alogeninę kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos (HSCT) metodą, pavyko pasiekti didelę sėkmę gydant KML. Įrodyta, kad HSCT iš HLA suderinamo giminingo donoro (brolio ar sesers) lėtinės ligos fazės pradžioje leidžia išgydyti 87 % vaikų. Rezultatai yra šiek tiek blogesni, kai HSCT atliekama iš negiminingo ir (arba) HLA nesuderinamo donoro, gydant akceleracijos ar blastinės krizės fazėse, taip pat vėlesniuose etapuose nuo diagnozės nustatymo ir taikant konservatyvų gydymą.

HSCT metodas leidžia ne tik pakeisti naviko pažeistą paciento kraujodaros sistemą sveika, bet ir užkirsti kelią ligos atsinaujinimui, aktyvuojant priešnavikinį imunitetą, pagrįstą imunologiniu „transplantato prieš leukemiją“ reiškiniu. Tačiau reikėtų pažymėti, kad šio metodo naudojimo nauda turėtų būti vertinama atsižvelgiant į pačios HSCT procedūros komplikacijų, kurios dažnai baigiasi mirtimi, riziką.

Naujos KML gydymo galimybės atsirado po to, kai XXI amžiaus pradžioje į klinikinę praktiką buvo pradėti naudoti BCR/ABL tirozino kinazės inhibitoriai, iš kurių pirmasis (ir kol kas vienintelis Rusijoje) yra vaistas imatinibas (Gleevec). Skirtingai nuo konservatyviam gydymui skirtų vaistų, parinktų empiriškai, šiuo atveju jie naudoja molekulinį veikimo mechanizmą, nukreiptą į pagrindinę ligos patogenezės grandį – patologinę BCR/ABL tirozino kinazę. Būtent šis fermentas, atpažįstamas kaip chimerinio geno BCR/ABL substratas, sukelia nekontroliuojamo ląstelių dalijimosi procesus ir DNR reparacijos sistemos sutrikimus. Toks onkologinių ligų gydymo metodas vadinamas taškine (taikinio) terapija.

Vaikų lėtinės mielogeninės leukemijos gydymas imatinibu leidžia daugumai pacientų pasiekti stabilų visišką hematologinį ir citogenetinį atsaką. Tačiau laikui bėgant kai kuriems pacientams išsivysto atsparumas vaistui, dėl kurio liga sparčiai progresuoja. Atsparumui imatinibui įveikti bus galima vartoti kitus tirozino kinazės inhibitorius (dasatinibą, nilotinibą ir kt.), kurie šiuo metu yra klinikinių tyrimų stadijoje. Taip pat kuriami vaistai, turintys kitų molekulinių taikinių LML patogenezėje, kurie ateityje leis LML terapiją padaryti daugiakryptę. 2005 m. buvo paskelbti pirmieji padrąsinantys duomenys apie vakcinaciją specialia vakcina, veikiančia BCR/ABL.

Nors kai kuriems suaugusiems pacientams buvo pasiūlyta atsisakyti HSCT ir pasirinkti tirozino kinazės inhibitorius, ši problema vaikams nebuvo iki galo išspręsta dėl riboto imatinibo veikimo laiko. Šiuo metu atliekami daugiacentriai tyrimai padės išsiaiškinti HSCT ir tirozino kinazės inhibitorių, taip pat kitų tradicinių LML vaistų (interferono, hidroksiurėjos ir kt.) vaidmenį vaikų gydymui.

Lėtinės ir akceleracijos fazės pacientų gydymas daugiausia skiriasi vartojamų vaistų dozėmis. Blastinės krizės fazėje, kai liga primena ūminę leukemiją, skiriama didelė polichemoterapijos dozė, taikant ūminės limfoblastinės leukemijos arba ūminės nelimfoblastinės leukemijos gydymo režimą (priklausomai nuo vyraujančio blastinių ląstelių klono). Pasaulinė patirtis rodo, kad akceleracijos arba blastinės krizės fazėje po preliminaraus konservatyvaus gydymo alternatyvos HSCT nėra. Nepaisant to, kad šiais ligos laikotarpiais HSCT duoda žymiai mažesnį poveikį, palyginti su jos vartojimo lėtinėje LML fazėje rezultatais.

Lėtinės mieloidinės leukemijos prognozė vaikams

Ligos prognozė priklauso nuo daugelio veiksnių, įskaitant pasireiškimo amžių, blužnies dydį, blastų skaičių, trombocitų skaičių, eozinofilų skaičių ir bazofilų skaičių periferiniame kraujyje. Be to, terapija šiuo metu laikoma svarbiu prognostiniu veiksniu. Paskelbtuose tyrimuose vidutinė išgyvenamumo trukmė po LML diagnozės patvirtinimo svyruoja nuo 42 iki 117 mėnesių. Reikėtų pažymėti, kad šiuose tyrimuose nebuvo atsižvelgta į tirozino kinazės inhibitorių vartojimą LML gydymui, kurie klinikinėje praktikoje pradėti taikyti tik neseniai ir, kaip tikimasi, smarkiai padidins LML sergančių pacientų išgyvenamumą.

Jaunatvinio tipo prognozė nepalanki – pacientai miršta pirmaisiais gydymo metais. Suaugusiojo tipo atveju liga trunka kelerius metus. Kai kurie pacientai gyvena 10 metų ar ilgiau. Po sėkmingos kaulų čiulpų transplantacijos ir visiškos spindulinės terapijos pasveikimas yra įmanomas abiem lėtinės mieloidinės leukemijos formoms.

Ambulatorinis stebėjimas ir rekomendacijos

Lėtinė mielogeninė leukemija vaikams yra lėtinė liga, todėl visus pacientus visą gyvenimą turi stebėti hematologas. Pacientai, vartojantys imatinibą, pirmuosius 3 gydymo mėnesius apžiūrimi kartą per savaitę, o vėliau – kartą per 2 savaites. Klinikinio tyrimo metu būtinai įvertinamas blužnies dydis, nustatomi LML simptomai ir imatinibo šalutinis poveikis. Nustatomas bendras kraujo tyrimas, nustatant retikulocitų ir leukocitų kiekį, bei biocheminis kraujo tyrimas, įvertinant laktatdehidrogenazės aktyvumą.

Periferinio kraujo leukocitų molekuliniai genetiniai tyrimai chimerinio BCR/ABb geno kiekiui nustatyti atliekami kas mėnesį. Kartą per 3 mėnesius skiriama kaulų čiulpų punkcija su morfologiniais ir citogenetiniais tyrimais ankstyvai perėjimo iš lėtinės fazės į akceleracijos fazę diagnostikai. Kas šešis mėnesius reikalinga kaulų čiulpų trepanobiopsija mielofibrozės laipsniui nustatyti. Stebėjimas trečiaisiais gydymo metais ir vėliau atliekamas priklausomai nuo klinikinio, hematologinio ir molekulinio genetinio gydymo poveikio.

Po HSCT pacientai paprastai stebimi specializuotame transplantacijos centre pagal specialiai parengtas schemas, priklausomai nuo naudojamo HSCT metodo. Be diagnostinių ir terapinių procedūrų, būtinų stebėti pagrindinės ligos remisijos būseną, įvertinamas transplantato gyvybingumas, infekcinė būklė ir imunologinės reakcijos „transplantatas prieš šeimininką“ aktyvumas.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]