Lėtinė mieloleukemija

Lėtinė mielogeninė leukemija (lėtinė granulocitinė leukemija, lėtinė mielogeninė leukemija, lėtinė mieloidinė leukemija) išsivysto, kai dėl piktybinės transformacijos ir kloninės mieloproliferacijos pluripotentinėse kamieninėse ląstelėse prasideda reikšminga nesubrendusių granulocitų hiperprodukcija.

Liga iš pradžių yra besimptomė. Lėtinės mielogeninės leukemijos progresavimas yra latentinis, pasireiškiantis nespecifine, „gerybine“ ligos stadija (negalavimas, apetito praradimas, svorio kritimas), palaipsniui pereinant į akceleracijos fazę ir krizę su ryškesniais ligos simptomais, tokiais kaip blužnies padidėjimas, blyškumas, kraujavimas, polinkis į poodinius kraujavimus, karščiavimas, limfadenopatija ir odos pokyčiai. Diagnozei nustatyti būtina ištirti periferinio kraujo tepinėlį, kaulų čiulpų aspiraciją ir nustatyti Filadelfijos chromosomą. Imatinibo vartojimas žymiai pagerino atsaką į gydymą ir pacientų išgyvenamumą. Šiuo metu tiriamas imatinibo gebėjimas sukelti išgydymą. Gydymui taip pat naudojami mielosupresiniai vaistai (pvz., hidroksiurėja), kamieninių ląstelių transplantacija, interferonas a.

Lėtinė mielogeninė leukemija sudaro maždaug 15 % visų suaugusiųjų leukemijų. Ji pasireiškia bet kuriame amžiuje, tačiau retai išsivysto iki 10 metų amžiaus, o vidutinis diagnozės amžius yra 45–55 metai. Ji vienodai dažna tiek vyrams, tiek moterims.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Lėtinės mielogeninės leukemijos patofiziologija

Dauguma lėtinės mieloidinės leukemijos atvejų, matyt, sukelia translokacija, žinoma kaip Filadelfijos chromosoma, kuri aptinkama 95 % pacientų. Tai abipusė translokacija t(9;22), kai 9 chromosomos dalis, kurioje yra c-abl onkogenas, yra perkeliama į 22 chromosomą ir susilieja su BCR genu. Susiliejęs ABL-BCR genas vaidina svarbų vaidmenį lėtinės mieloidinės leukemijos patogenezėje ir lemia specifinės tirozino kinazės gamybą. Lėtinė mieloidinė leukemija atsiranda dėl granulocitų hiperprodukcijos, kurią atlieka nenormali pluripotentinė hematopoetinė ląstelė, iš pradžių kaulų čiulpuose, o vėliau ekstramedulinėje erdvėje (pvz., kepenyse, blužnyje). Nors vyrauja granulocitų gamyba, neoplastiniame klone taip pat yra eritrocitų, megakariocitų, monocitų ir net kai kurių T ir B limfocitų. Normalios kamieninės ląstelės yra išsaugomos ir gali būti aktyvios po vaistų poveikio lėtinės mielogeninės leukemijos klonui.

Lėtinė mielogeninė leukemija iš pradžių pasireiškia kaip neaktyvi, lėtinė fazė, kuri gali trukti nuo kelių mėnesių iki kelerių metų. Kai kuriais atvejais vėliau išsivysto akceleracijos fazė, pasireiškianti gydymo poveikio stoka, didėjančia anemija ir progresuojančia trombocitopenija, po kurios seka terminalinė fazė – blastinė krizė, kai blastinės naviko ląstelės išsivysto ekstramedulinėse srityse (pvz., kauluose, centrinėje nervų sistemoje, limfmazgiuose, odoje). Ligos progresavimas, kaip ir ūminės leukemijos atveju, lemia greitą komplikacijų, įskaitant sepsį ir kraujavimą, vystymąsi. Kai kuriems pacientams lėtinė fazė iš karto pereina į blastinės krizės fazę.

Lėtinės mieloidinės leukemijos simptomai

Liga iš pradžių dažnai būna klastinga, palaipsniui atsiranda nespecifinių simptomų (pvz., nuovargis, silpnumas, anoreksija, svorio kritimas, karščiavimas, naktinis prakaitavimas, pilvo pilnumo jausmas), kurie gali paskatinti tyrimą. Blyškumas, kraujavimas, lengvi poodiniai kraujavimai ir limfadenopatija ligos pradžioje nėra būdingi, tačiau vidutinio sunkumo ar sunki splenomegalija yra dažna (pasireiškia 60–70 % pacientų). Ligai progresuojant, splenomegalija gali sustiprėti, gali pasireikšti blyškumas ir kraujavimas. Karščiavimas, pastebima limfadenopatija ir odos bėrimas yra grėsmingi pirmtakai.

Lėtinės mielogeninės leukemijos diagnozė

Lėtinė mielogeninė leukemija dažnai diagnozuojama remiantis atsitiktinai atliktu bendruoju kraujo tyrimu arba tiriant splenomegaliją. Granulocitų skaičius yra padidėjęs, besimptomiams pacientams paprastai mažesnis nei 50 000/μl, o simptominiams – 200 000–1 000 000/μl; trombocitų skaičius yra normalus arba šiek tiek padidėjęs; hemoglobino kiekis paprastai yra didesnis nei 100 g/l.

Periferinio kraujo tepinėlis gali padėti atskirti lėtinę mieloidinę leukemiją nuo kitų etiologijų leukocitozės. Sergant lėtine mieloidine leukemija, tepinėlis daugiausia rodo nesubrendusius granulocitus, absoliučią eozinofiliją ir bazofiliją, nors pacientams, kurių leukocitų skaičius yra mažesnis nei 50 000/μl, nesubrendusių granulocitų skaičius gali būti mažas. Leukocitozę pacientams, sergantiems mielofibroze, paprastai lydi branduoliniai raudonieji kraujo kūneliai, ašaros formos raudonieji kraujo kūneliai, anemija ir trombocitopenija. Vėžio ar infekcijų sukeltos leukemoidinės mieloidinės reakcijos retai lydimos absoliučios eozinofilijos ir bazofilijos.

Šarminės fosfatazės kiekis paprastai būna mažas sergant lėtine mieloidine leukemija ir padidėjęs esant leukemoidinėms reakcijoms. Reikėtų atlikti kaulų čiulpų tyrimą, kad būtų galima įvertinti kariotipą, ląstelių kiekį (dažniausiai padidėjusį) ir mielofibrozės mastą.

Diagnozė patvirtinama nustatant Ph chromosomą citogenetiniu arba molekuliniu tyrimu, nors 5 % pacientų jos nėra.

Akceleracijos fazės metu paprastai išsivysto anemija ir trombocitopenija. Gali padidėti bazofilų kiekis ir sutrikti granulocitų brendimas. Padidėja nesubrendusių ląstelių dalis ir leukocitų šarminės fosfatazės kiekis. Kaulų čiulpuose gali išsivystyti mielofibrozė, mikroskopu galima matyti sideroblastus. Neoplastinio klono evoliuciją gali lydėti naujų nenormalių kariotipų atsiradimas, dažnai nustatoma papildoma 8 chromosoma arba 17 izochromosoma.

Tolesnė progresija gali sukelti blastinę krizę, kurios metu atsiranda mieloblastų (60 % pacientų), limfoblastų (30 %) ir megakarioblastų (10 %). Papildomų chromosomų anomalijų aptinkama 80 % pacientų.

[ 6 ], [ 7 ]

Lėtinės mielogeninės leukemijos gydymas

Išskyrus kai kuriuos atvejus, kai kamieninių ląstelių transplantacija yra sėkminga, gydymas nėra išgydomas, tačiau imatinibas gali pailginti išgyvenamumą.

Imatinibas slopina specifinę tirozino kinazę, kurią sintezuoja BCR-ABL genas. Šis vaistas yra labai veiksmingas siekiant visiškos klinikinės ir citogenetinės remisijos sergant Ph teigiama lėtine mielogenine leukemija ir yra veiksmingesnis už kitus režimus (pvz., interferoną ± citozino arabinosidą). Imatinibas taip pat pranašesnis už kitų tipų terapiją akceleracijos fazėje ir blastinėje krizėje. Chemoterapijos ir imatinibo deriniai blastinės krizės metu pasižymi didesniu atsaku nei kiekvienas gydymo metodas atskirai. Gydymas yra puikiai toleruojamas. Ilga visiškos remisijos trukmė gydant imatinibu leidžia tikėtis šios ligos išgydymo galimybės.

Senesni chemoterapijos režimai naudojami BCR-ABL neigiamiems pacientams, kuriems po gydymo imatinibu pasireiškė recidyvas, ir pacientams, ištikusiems energijos krizei, gydyti. Pagrindiniai gydymo būdai yra busulfanas, hidroksiurėja ir interferonas. Hidroksiurėjos terapija yra lengviausiai stebima ir turi nedaug šalutinių poveikių. Pradinė dozė paprastai yra nuo 500 iki 1000 mg per burną du kartus per parą. Bendras kraujo tyrimas atliekamas kas 1 ar 2 savaites, o dozė atitinkamai koreguojama. Busulfanas dažnai sukelia nenuspėjamą sisteminę mielosupresiją, o interferonas sukelia į gripą panašų sindromą, kurį pacientai dažnai blogai toleruoja. Pagrindiniai šių vaistų privalumai yra blužnies ir limfadenopatijos sumažėjimas bei naviko naštos kontrolė, todėl sumažėja masinės naviko lizės ir podagros tikimybė. Nė vienas iš šių vaistų nepadidina vidutinės išgyvenamumo trukmės ilgiau nei 1 metus, palyginti su negydytais pacientais. Taigi, simptomų palengvinimas yra pagrindinis gydymo tikslas, o esant reikšmingam toksiškumui gydymas netęsiamas.

Nors blužnies spindulinė terapija taikoma retai, ji gali būti naudinga gydant refrakterinę lėtinę mieloidinę leukemiją arba esant galinėms ligos stadijoms pacientams, sergantiems sunkia splenomegalija. Bendra dozė paprastai svyruoja nuo 6 iki 10 Gy, padalytą į 0,25–2 Gy/d. dalis. Gydymą reikia pradėti labai mažomis dozėmis ir atidžiai stebėti leukocitų skaičių. Veiksmingumas paprastai būna mažas.

Blužnies pašalinimas (splenektomija) gali sumažinti diskomfortą pilve, sumažinti trombocitopeniją ir kraujo perpylimų poreikį, kai blužnies padidėjimo negalima kontroliuoti chemoterapija ar spindulinė terapija. Blužnies pašalinimas (splenektomija) atlieka svarbų vaidmenį lėtinės mieloidinės leukemijos fazėje.

Lėtinės mielogeninės leukemijos prognozė

Prieš imatinibo vartojimą, 5–10 % pacientų mirė per 2 metus nuo diagnozės nustatymo; po 10–15 % pacientų mirdavo kiekvienais vėlesniais metais. Vidutinis išgyvenamumas buvo 4–7 metai. Dauguma pacientų miršta blastinės krizės arba akceleracijos fazės metu. Vidutinis išgyvenamumas po blastinės krizės yra 3–6 mėnesiai, tačiau pasiekus remisiją, jis gali pailgėti iki 12 mėnesių.

Ph neigiamos lėtinės mieloidinės leukemijos ir lėtinės mielomonocitinės leukemijos prognozė yra mažiau palanki nei Ph teigiamos lėtinės mieloidinės leukemijos. Jų klinikiniai požymiai panašūs į mielodisplazinio sindromo.