Metotreksatas: instrukcijos ir naudojimas

Metotreksatas, antimetabolitų grupės narys, yra struktūriškai panašus į folio (pteroilglutamo) rūgštį, sudarytas iš pteridino grupių, sujungtų su para-aminobenzenkarboksirūgštimi, kuri yra sujungta su glutamo rūgšties liekanomis.

Metotreksatas skiriasi nuo folio rūgšties tuo, kad pteridino molekulės ketvirtoje padėtyje amino grupė yra pakeista karboksilo grupe, o 4-aminobenzenkarboksirūgšties 10-oje padėtyje yra pridėta metilo grupė.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kada nurodytas metotreksatas?

Remiantis kontroliuojamų tyrimų analizės rezultatais ir jų metaanalize, taip pat ilgalaikių atvirų kontroliuojamų vaisto tyrimų medžiaga, padarytos šios išvados.

1. Metotreksatas yra pasirinktas vaistas („auksinis standartas“) gydant seropozityvų aktyvų reumatoidinį artritą.
2. Palyginti su kitais DMARD, jis pasižymi geriausiu veiksmingumo ir toksiškumo santykiu.
3. Gydymo nutraukimas dažniausiai nutraukiamas dėl vaisto toksiškumo, o ne dėl poveikio stokos.
4. Ankstyvosiose sunkios reumatoidinio artrito stadijose (trumpiau nei 3 metus) monoterapija nėra prastesnė už monoterapiją TNF-α inhibitoriais.
5. Metotreksatas yra pagrindinis vaistas, vartojamas kartu su DMARD.
6. Metotreksatas yra susijęs su mažesne pacientų mirtingumo rizika, palyginti su kitais standartiniais metodais.

Taip pat yra įrodymų, patvirtinančių metotreksato veiksmingumą gydant kitas uždegimines reumatologines ligas.

Bendrosios charakteristikos

Vartojant per burną, metotreksatas absorbuojamas virškinimo trakte dėl aktyvios pernašos, po to per vartų veną patenka į kepenis. 10–25 mg dozės absorbuojamas 25–100 %, vidutiniškai 60–70 %, o jo biologinis prieinamumas svyruoja nuo 28 iki 94 %. Tokie metotreksato biologinio prieinamumo skirtumai, vartojant per burną skirtingiems pacientams, yra viena iš priežasčių, ribojančių vaisto vartojimą.

Didžiausia vaisto koncentracija kraujyje stebima po 2–4 valandų. Jei metotreksatas vartojamas valgio metu, didžiausios koncentracijos pasiekimas vėluoja maždaug 30 minučių, tačiau jo absorbcijos lygis ir biologinis prieinamumas nekinta, todėl pacientai gali vartoti metotreksatą valgio metu. Vaistas jungiasi su albuminu (50 %) ir konkuruoja su kitais vaistais dėl prisijungimo vietų prie šios molekulės.

Metotreksatas iš organizmo išsiskiria daugiausia per inkstus (80 %) glomerulų filtracijos ir kanalėlių sekrecijos būdu, o mažesniu mastu – per tulžies sistemą (10–30 %). Vaisto pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje yra 2–6 valandos. Išsivysčius inkstų nepakankamumui, sulėtėja vaisto išsiskyrimas ir padidėja jo toksiškumas; kai kreatinino klirensas yra mažesnis nei 50 ml/min., metotreksato dozę reikia sumažinti bent 50 %.

Nepaisant gana greito eliminacijos iš kraujo, metotreksato metabolitai ląstelėse aptinkami 7 ar daugiau dienų po vienkartinės vaisto dozės. Sergančiųjų reumatoidiniu artritu organizme metotreksatas intensyviai kaupiasi sąnarių sinoviniame audinyje. Tuo pačiu metu metotreksatas neturi reikšmingo toksinio poveikio chondrocitams nei in vitro, nei in vivo.

Kaip veikia metotreksatas?

Terapinis veiksmingumas ir toksinės reakcijos, pasireiškiančios gydymo metu, daugiausia susijusios su vaisto antifolatinėmis savybėmis. Žmogaus organizme folio rūgštį skaido fermentas dihidrofolato reduktazė, susidarant metaboliškai aktyviems dihidrofolato ir tetrahidrofolato rūgščių produktams, kurie dalyvauja homocisteino virtime metioninu, purinų ir timidilato, būtinų DNR sintezei, formavime. Vienas iš pagrindinių metotreksato farmakologinių poveikių yra dihidrofolato reduktazės inaktyvavimas. Be to, ląstelėje metotreksatas poliglutamilinamas, susidarant metabolitams, kurie labai veikia vaisto biologinį aktyvumą. Šie metabolitai, skirtingai nei natūralus metotreksatas, slopina ne tik dihidrofolato reduktazę, bet ir kitus nuo folatų priklausomus fermentus, įskaitant timidilato sintetazę, 5-aminoimidazol-4-karboksamido ribonukleotidą, transamilazę ir kt.

Manoma, kad visiškas dihidrofodato reduktazės slopinimas, dėl kurio sumažėja DNR sintezė, daugiausia pasireiškia vartojant itin dideles metotreksato dozes (100–1000 mg/m2) ir yra vaisto antiproliferacinio poveikio, kuris yra svarbus gydant vėžiu sergančius pacientus, pagrindas. Jei metotreksatas vartojamas mažomis dozėmis, farmakologinis vaisto poveikis susijęs su jo glutaminuotų metabolitų veikimu, slopinančiu 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotido aktyvumą, dėl ko per daug kaupiasi adenozinas. Purino nukleozidas adenozinas, susidarantis po adenozino trifosfato skilimo ląstelėse, gali slopinti trombocitų agregaciją ir moduliuoti imunines bei uždegimines reakcijas.

Kai kurie metotreksato farmakologiniai poveikiai gali būti susiję su jo poveikiu poliaminų, kurie yra būtini ląstelių proliferacijai ir baltymų sintezei bei dalyvauja ląstelių sukeltame imuniniame atsake, sintezei.

Metotreksatas turi priešuždegiminį ir imunomoduliacinį poveikį, kurio pagrindas yra šie mechanizmai:

• greitai proliferuojančių ląstelių, ypač aktyvuotų T limfocitų, fibroblastų ir sinoviocitų, apoptozės indukcija;
• uždegimą skatinančių citokinų IL-1 ir TNF-α sintezės slopinimas:
• padidėjusi priešuždegiminių citokinų IL-4 ir IL-10 sintezė;
• matricos metaloproteinazės aktyvumo slopinimas.

Metotreksatas: ką pacientas turi žinoti?

• įtikinti juos vengti alkoholio (stipriųjų gėrimų, vyno ir alaus): padidėja kepenų pažeidimo rizika; per didelis kofeino vartojimas: sumažėja gydymo veiksmingumas; nekontroliuojamas NVNU vartojimas;
• informuoti vaisingo amžiaus vyrus ir moteris apie kontracepcijos poreikį;
• aptarti galimą vaistų sąveiką, ypač su salicilatais ir nereceptiniais NVNU.
• įtikinkite nedelsiant nutraukti metotreksato vartojimą, jei atsiranda infekcijos požymių, kosulys, dusulys, kraujavimas;
• atkreipkite ypatingą dėmesį į tai, kad metotreksatas vartojamas kartą per savaitę, o kasdienis vaisto vartojimas gali sukelti mirtinų komplikacijų;
• atkreipti dėmesį į kruopštaus dinaminio stebėjimo poreikį;
• apibūdinti dažniausius gydymo šalutinius poveikius ir pateikti rekomendacijas, kaip sumažinti jų riziką ir sunkumą.

Dozavimas

Metotreksatas skiriamas kartą per savaitę (per burną arba parenteraliai); dažnesnis vaisto vartojimas yra susijęs su ūminių ir lėtinių toksinių reakcijų atsiradimu.

Vaistas vartojamas dalimis, kas 12 valandų, ryte ir vakare. Pradinė dozė yra 7,5 mg/savaitę, o senyvo amžiaus žmonėms ir asmenims, kurių inkstų funkcija sutrikusi – 5 mg/savaitę. Veiksmingumas ir toksiškumas įvertinami maždaug po 4 savaičių; esant normaliam toleravimui, metotreksato dozė didinama 2,5–5 mg per savaitę.

Klinikinis metotreksato veiksmingumas priklauso nuo dozės, kuri svyruoja nuo 7,5 iki 25 mg per savaitę. Nerekomenduojama vartoti didesnės nei 25–30 mg per savaitę dozės (padidėjęs poveikis neįrodytas).

Jei vartojant per burną poveikio nėra arba atsiranda toksinių reakcijų iš virškinimo trakto, reikia vartoti parenteralinį vaistą (į raumenis arba po oda). Metotreksato vartojimo per burną poveikio stoka gali būti dėl mažos absorbcijos virškinimo trakte.

Pagal šiuolaikinius standartus, metotreksatas reumatoidiniam artritui gydyti turi būti derinamas su folio rūgštimi (5–10 mg per savaitę po metotreksato vartojimo), tai sumažina šalutinio poveikio iš stemplės, virškinamojo trakto ir kepenų riziką; citopeniją ir homocisteino kiekį.

Perdozavus metotreksato arba pasireiškus ūminiam hematologiniam šalutiniam poveikiui, rekomenduojama vartoti nuo dviejų iki aštuonių folio rūgšties dozių (po 15 mg kas 6 valandas), priklausomai nuo metotreksato dozės.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kada metotreksatas yra kontraindikuotinas?

Absoliučios kontraindikacijos:

• kepenų liga;
• sunkios infekcijos;
• nėštumas;
• sunkus plaučių pažeidimas;
• sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas <50 ml/min.);
• pancitopenija;
• piktybiniai navikai;
• per didelis alkoholio vartojimas;
• Rentgeno terapija.

Santykinės kontraindikacijos:

• nutukimas;
• cukrinis diabetas;
• vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas;
• citopenija;
• piktybiniai navikai;
• skrandžio opa ir dvylikapirštės žarnos opa;
• antikoaguliantų terapija;
• žmogaus imunodeficito viruso (ŽIV) infekcija;
• saikingas alkoholio vartojimas;
• kitų hepatotoksinių vaistų vartojimas.

Prieš skiriant metotreksatą ir gydymo metu, būtina reguliariai kliniškai ištirti pacientą, kad būtų galima stebėti jo būklę.

Duomenys apie pooperacinių komplikacijų riziką pacientams, vartojantiems metotreksatą, yra prieštaringi. Kai kurių jų teigimu, metotreksatas nepadidina ankstyvųjų pooperacinių infekcijų ar kitų komplikacijų rizikos stebėjimo metais. Pacientams, vartojantiems metotreksatą, pooperaciniu laikotarpiu pastebimas reumatoidinio artrito paūmėjimo dažnio sumažėjimas.

Indikacijos metotreksato vartojimo nutraukimui prieš operaciją: senatvė, inkstų nepakankamumas, nekontroliuojamas cukrinis diabetas, sunkus kepenų ir plaučių pažeidimas, gliukokortikosteroidų vartojimas >10 mg/parą.

Šalutinis poveikis

Metotreksatas gali sukelti įvairių šalutinių poveikių. Jie paprastai skirstomi į tris pagrindines kategorijas:

1. Su folatų trūkumu susijęs poveikis (stomatitas, kraujodaros slopinimas), kurį galima koreguoti skiriant folio arba folino rūgštį.
2. „Idiosinkrazinės“ arba alerginės reakcijos (pneumonitas), kartais palengvėjančios nutraukus gydymą.
3. Reakcijos, susijusios su poliglutaminuotų metabolitų kaupimusi (kepenų pažeidimas).

Reikėtų pabrėžti, kad daugelį šalutinių poveikių gali sukelti neteisingas vaisto vartojimas dėl pacientų, vaistininkų ar gydytojų klaidų.

Nepageidaujamų reakcijų atsiradimo rizikos veiksniai yra šie:

• hiperglikemija;
• kūno masės indekso padidėjimas;
• folio rūgšties trūkumas terapijoje (padidina kepenų transaminazių kiekį);
• sumažėjęs albumino kiekis (sukelia trombocitopeniją);
• alkoholio vartojimas;
• didelė kumuliacinė dozė ir ilgalaikis metotreksato vartojimas (sukelia kepenų pažeidimą);
• inkstų funkcijos sutrikimas;
• ekstraartikulinių simptomų (hematologinių sutrikimų) buvimas.

Siekiant sumažinti metotreksato šalutinio poveikio sunkumą, rekomenduojama:

• kartu su juo vartoti trumpai veikiančius NVNU;
• venkite skirti acetilsalicilo rūgštį (ir, jei įmanoma, diklofenaką);
• Metotreksato vartojimo dieną NVNU pakeiskite mažomis gliukokortikosteroidų dozėmis;
• vakare vartokite metotreksatą;
• mažinti NVNU dozę prieš ir (arba) po metotreksato vartojimo;
• pereiti prie kito NVNU;
• pereiti prie parenteralinio metotreksato vartojimo;
• skirti antiemetinius vaistus;
• Venkite alkoholio vartojimo (padidina metotreksato toksiškumą) ir medžiagų ar maisto produktų, kurių sudėtyje yra kofeino (mažina metotreksato veiksmingumą).

Metotreksato negalima skirti pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, arba pacientams, kuriems įtariama sunki plaučių liga.

Rekomendacijos gydytojams dėl pacientų, vartojančių metotreksatą, švietimo.