Metotreksatas: nurodymai ir naudojimas

Metotreksato, antimetabolitas, ir įeinantis grupė, kurio konstrukcija panaši kaip folio (pteroilglyutaminovuyu) rūgšties, susidedantis iš pteridinas grupių, susijusių su para-aminobenzenkarboksirūgšties rūgšties, yra prijungtas su laikiklius glutamo rūgštis.

Metotreksatas skiriasi nuo folio rūgšties, pakeičiant karboksilo grupei esančią amino grupę ketvirtą pteridininės molekulės padėtį ir įpilant B10 metilo grupę į 4-aminobenzenkarboksirūgšties pozicijas.

[1], [2], [3], [4]

Kada parodomas metotreksatas?

Remiantis kontroliuojamų tyrimų ir jų metaanalizės, taip pat ilgo atviro, kontroliuojamo tyrimo medžiagos rezultatais buvo padarytos tokios išvados.

1. Metotreksatas yra pasirinktas vaistas ("auksinis standartas") serologiškai teigiamam aktyviam reumatoidiniam artritui.
2. Palyginti su kitais, BPRI turi geriausią efektyvumo ir toksiškumo santykį.
3. Gydymo nutraukimas dažniausiai yra susijęs su vaisto toksiškumu, o ne jo poveikio trūkumu.
4. Ankstyvosiose stadijose (trukmė ne mažiau kaip 3 metus) monoterapija yra toks pat veiksmingas kaip monoterapijos TNF-a Sunkaus reumatoidinio artrito inhibitorių.
5. Metotreksatas yra pagrindinis vaistas kartu su BPVP.
6. Metotreksatas, palyginti su kitais standartiniais metodais, yra susijęs su mirtingumo rizikos sumažėjimu pacientams.

Taip pat yra duomenų apie metotreksato veiksmingumą kitose uždegiminėse reumatologinėse ligose.

Bendrosios charakteristikos

Sušvirkštus per burną, metotreksatas absorbuojamas virškinimo trakte dėl aktyvios transportavimo, po to patenka į kepenis per portalo veną. Vaisto dozė 10-25 mg absorbuojama 25-100%, vidutiniškai - 60-70%, o jo biologinis prieinamumas svyruoja nuo 28 iki 94%. Tokie metotreksato biologinio prieinamumo į burną vartojimo skirtinguose pacientuose svyravimai yra viena iš priežasčių, ribojančių vaisto vartojimą.

Didžiausia vaisto koncentracija kraujyje pastebima po 2-4 valandų. Jei metotreksatas vartojamas kartu su maistu, sulėtėja pasiekti, didžiausia koncentracija yra maždaug 30 minučių, tačiau absorbcijos ir biologinio lygio nesikeičia, todėl pacientai gali gauti metotreksato valgio metu. Šis vaistas jungiasi su albuminu (50%) ir konkuruoja su kitais vaistiniais preparatais, susijusiais su šios molekulės sukibimo vietomis.

Metotreksatas išsiskiria iš organizmo daugiausia per inkstus (80%) glomerulų filtravimu ir kanalėlių sekrecija, o mažesniu mastu - tulžies sistema (10-30%). T1 / 2 vaisto kraujo plazmoje yra 2-6 valandos. Inkstų nepakankamumas susilpnina vaisto išsiskyrimą ir padidina jo toksiškumą; kai kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 50 ml / min., metotreksato dozę reikia mažinti bent 50%.

Nepaisant gana greito pašalinimo iš kraujo, metotreksato metabolitai aptikti intracellular per 7 ar daugiau dienų po vienos vaisto dozės. Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, sąnarių sąnario audinyje intensyviai kaupiasi metotreksatas. Šiuo atveju metotreksatas neturi reikšmingo toksiško poveikio chondrocitams in vitro ir in vivo.

Kaip veikia metotreksatas?

Terapinis veiksmingumas ir toksinės reakcijos, kurios atsiranda gydymo metu, yra daugiausia dėl vaisto antifolatinių savybių. Žmonėms, folio rūgšties, yra suskaldoma fermentui dihidrofolatreduktazės, kad sudarytų metaboliškai aktyvus produkto dihidrofolatų rūgšties ir tetrahidrofolio dalyvauja homocisteino konversija į metionino, purino ir timidilato formavimo, reikalingų DNR sintezę. Vienas iš pagrindinių metotreksato farmakologinio poveikio yra dihidrofolio reduktazės inaktyvacija. Be to, ląstelėje metotreksatas yra poliglutamilinamas, susidarant metabolitams. Stipriai įtakojantis vaisto biologinį aktyvumą. Šie metabolitai, skirtingai nuo gimtąja metotreksato, ir daryti slopinamąjį veiksmų ne tik dihidrofolatreduktazės, bet taip pat dėl kitų folatzavisimye fermentų, įskaitant timidilato sintetazę, 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu ir kt.

Manoma, kad visiškas slopinimas digidrofodatreduktazy, dėl to į DNR sintezės sumažėjimo, įvyksta daugiausia paskyrimo Ultraaukšto metotreksato dozes (100-1000 mg / m2) ir yra veiksmų į pasižyminti antiproliferaciniu vaisto, kuris yra labai svarbi gydymui vėžinių ligonių gydymo pagrindas. Kai metotreksatas vartojamas mažomis dozėmis, farmakologinis poveikis narkotikų yra susijęs su jo glyutaminirovannyh metabolitų, kurie slopina 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotida veiklą, kuri veda prie didelio susikaupimo adenozino veiksmų. Purino nukleozido adenozino gauta po viduląstelinio skilimo adenozino trifosfato, turi sugebėjimą inhibuoti trombocitų agregacija ir moduliuoti imuninį ir uždegiminių atsakymus.

Kai kurie farmakologiniai metotreksato poveikiai gali būti susiję su jo poveikiu poliamino sintezei, reikalingam ilgalaikei ląstelių proliferacijai ir baltymų sintezei, ir dalyvauja ląstelių imuniniame atsakyme.

Metotreksatas turi priešuždegiminį ir imunomoduliacinį poveikį, šis poveikis yra pagrįstas tokiais mechanizmais:

• sparčiai proliferuojančių ląstelių, ypač aktyvintų T limfocitų, fibroblastų ir sinoviocitų apoptozės indukcija;
• uždegiminių citokinų IL-1 ir TNF-a sintezės inhibicija:
• padidėjęs anti-uždegiminių citokinų IL-4 ir IL-10 sintezė;
• matricos metaloproteinazės aktyvumo slopinimas.

Metotreksatas: ką pacientas turi žinoti?

• įtikinti juos vengti alkoholio (stipriųjų gėrimų, vyno ir alaus): padidėja kepenų pažeidimo rizika; perteklinis kofeino suvartojimas: gydymo veiksmingumas, nekontroliuojamas NSAID vartojimas mažėja;
• informuoti vyrų ir moterų reprodukcinio amžiaus apie kontracepcijos poreikį;
• aptarti galimą vaistų sąveiką, ypač salicilatų ir nereceptinių NVNU vartojimą.
• nedelsdami įsitikinkite, kad nutraukėte metotreksato vartojimą, jei yra infekcijos požymių, kosulys, dusulys, kraujavimas;
• atkreipti ypatingą dėmesį į tai, kad metotreksatas vartojamas kartą per savaitę, o paros suvartojimas gali sukelti mirtinų komplikacijų;
• atkreipkite dėmesį į atsargų dinaminio stebėjimo poreikį;
• pasakykite apie dažniausiai pasitaikantį šalutinį gydymo poveikį ir pateikite rekomendacijų, kaip sumažinti jų riziką ir sunkumą.

Dozavimas

Metotreksatas skiriamas kartą per savaitę (per burną arba parenteraliai), dažniau vartojamas vaistas yra susijęs su ūmių ir lėtinių toksinių reakcijų atsiradimu.

Preparatas vartojamas dalinai, 12 valandų intervalas ryte ir vakare. Pradinė dozė yra 7,5 mg per savaitę, o vyresnio amžiaus žmonėms ir su inkstų disfunkcija - 5 mg per savaitę. Veiksmingumas ir toksiškumas vertinamas praėjus maždaug 4 savaitėms; normalus toleravimas metotreksato dozė padidėja 2,5-5 mg per savaitę.

Metotreksato klinikinis veiksmingumas priklauso nuo dozės nuo 7,5 iki 25 mg per savaitę. Vaisto vartojimas didesnėje kaip 25-30 mg / savaitę dozėje yra netinkamas (poveikio įrodymas nepadidėja).

Jei nėra perdozavimo ar toksinių reakcijų iš virškinamojo trakto poveikio, reikia pereiti į parenteralinį įvedimą (į raumenis arba po oda). Geriamojo metotreksato poveikio nebuvimas gali būti susijęs su maža absorbcija virškinimo trakte.

Pagal dabartinių standartų, metotreksatas reumatoidiniam artritui gydyti būtinai turi būti derinami su folio rūgštimi mažina šalutinis poveikis iš stemplės, skrandžio ir žarnyno trakto, kepenų ir riziką (5-10 mg / per savaitę po to, kai metotreksato.); citopenija ir homocisteinas.

Metotreksato perdozavimo atveju arba ūmių hematologinių šalutinių poveikių atsiradimo metu, priklausomai nuo metotreksato dozės, rekomenduojama nuo dviejų iki aštuonių folio rūgšties dozių (15 mg kas 6 valandas).

[5], [6], [7], [8],

Kada metotreksatas yra kontraindikuotinas?

Absoliutus kontraindikacijos:

• kepenų liga;
• sunkios infekcijos;
• nėštumas;
• sunkus plaučių pažeidimas;
• sunkus inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas <50 ml / min);
• pancitopenija;
• piktybiniai navikai;
• pernelyg didelis alkoholio vartojimas;
• Rentgeno terapija.

Santykinės kontraindikacijos:

• nutukimas;
• cukrinis diabetas;
• vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas;
• citopenija;
• piktybiniai navikai;
• skrandžio opa ir dvylikapirštės žarnos opa;
• antikoaguliantų terapija;
• infekcija žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV);
• vidutinio alkoholio vartojimas;
• kitų hepatotoksinių vaistų vartojimas.

Prieš paskiriant metotreksatą ir gydymo metu būtina reguliariai atlikti jo klinikinį tyrimą, kad būtų galima stebėti jo būklę.

Metotreksato vartojančių pacientų pooperacinių komplikacijų pavojus yra prieštaringas. Kai kuriems metotreksate stebimųjų metais nepadidėja ankstyvos pooperacinės infekcijos ar kitų komplikacijų atsiradimo rizika. Metotreksato vartojantiems pacientams pastebėtas reumatoidinio artrito paūmėjimo dažnio sumažėjimas pooperaciniu laikotarpiu.

Indikacijos atšaukti metotreksato prieš operaciją: vyresnis amžius, inkstų nepakankamumas, nekontroliuojamas cukrinis diabetas, sunki kepenų ir plaučių, priėmimo gliukokortikosteroidai> 10 mg / per parą.

Šalutiniai efektai

Metotreksatas gali sukelti įvairius šalutinius poveikius. Paprastai jie yra suskirstyti į tris pagrindines kategorijas:

1. Folio rūgšties (stomatito, hematopoetinės slopinimo) poveikis, kurį galima pakoreguoti skiriant folio rūgštį arba folino rūgštį.
2. "Idiosynkratija" arba alerginės reakcijos (pneumonitas), kartais prisirišusios prie gydymo nutraukimo.
3. Reakcijos, susijusios su poliglutamino metabolitų kaupimu (kepenų pažeidimas).

Reikėtų pabrėžti, kad daugelio šalutinių poveikių gali sukelti netinkamas vaisto suvartojimas dėl pacientų, vaistininkų ar gydytojų klaidų.

Nepageidaujamų reakcijų atsiradimo rizikos veiksniai yra šie:

• hiperglikemija;
• kūno masės indekso padidėjimas;
• folio rūgšties nebuvimas gydymo metu (padidėja kepenų transaminazių koncentracija);
• sumažėjęs albumino kiekis (sukelia trombocitopeniją);
• alkoholio vartojimas;
• didelė kumuliacinė dozė ir ilgalaikis metotreksato vartojimas (sukelia kepenų pažeidimą);
• inkstų funkcijos sutrikimas;
• extraarticular simptomai (hematologiniai sutrikimai).

Norint sumažinti metotreksato šalutinio poveikio sunkumą, rekomenduojama:

• vartoti kartu su juo, trumpalaikių NVNU;
• išvengti acetilsalicilo rūgšties (ir, jei įmanoma, diklofenako) paskyrimo;
• metotreksato vartojimo dieną nedideliomis dozėmis pakeiskite NVNU gliukokortikosteroidais;
• vartoti metotreksatą vakare;
• mažinti NSAID dozę prieš ir (ar) po metotreksato vartojimo;
• pereiti prie kitos NSAID;
• pereiti į parenteralinį metotreksato vartojimą;
• skirti vaistų nuo uždegimo;
• Neįtraukite alkoholio (padidina metotreksato toksiškumą) ir medžiagas ar maisto produktus, kurių sudėtyje yra kofeino (sumažina metotreksato veiksmingumą).

Metotreksatą negalima skirti pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas, taip pat pacientams, turintiems įtariamą sunkų plaučių pažeidimą.

Rekomendacijos gydytojams, gydantiems metotreksatą vartojančius pacientus.