Sunkioji miastenija - kas vyksta?

Miastenijos gravis patogenezė

Miastenija yra klasikinis autoimuninės ligos, kurią sukelia autoantikūnai ir kuri priklauso nuo T ląstelių funkcijos, pavyzdys. Pagrindiniai miastenijos fiziologiniai ir morfologiniai pokyčiai lokalizuojasi neuromuskulinėje jungtyje ir pirmiausia priklauso nuo antikūnų prieš acetilcholinesterazę, kurie sumažina acetilcholinesterazės kiekį raumenų posinapsinėje membranoje. Remiantis imunoelektroninės mikroskopijos duomenimis, IgG ir komplementas nusėda neuromuskulinėje jungtyje sergant miastenija.

Miastenijos metu susidarančiuose raumenų ekstraktuose IgG randamas komplekse su acetilcholinesteraze. Šiuo atveju sumažėja acetilcholinesterazės kiekis, žymiai supaprastėja posinapsinės membranos architektūra ir sumažėja membranos gebėjimas integruoti naujus AChR. Šiuos pokyčius gali sukelti receptorių konformacijos pasikeitimas (internalizacija) ir degradacija veikiant antikūnams (antigeninė moduliacija) arba posinapsinės membranos struktūros pažeidimas veikiant antikūnams ir komplementui. Gauti duomenys rodo, kad abu procesai gali sukelti neuromuskulinio perdavimo sutrikimą. Sergant miastenija, neuromuskulinės jungties srityje randamas komplemento membranos atakos kompleksas, o išsiplėtusiame sinapsiniame plyšyje yra pūslelių, kuriose yra membranos atakos kompleksas. Dėl šio nuolatinio proceso sumažėja acetilcholinesterazės kiekis ir degraduoja neuromuskulinės jungties srities struktūra. Acetilcholinesterazės sumažėjimą taip pat gali lemti kryžminių jungčių susidarymas tarp acetilcholinesterazės veikiant antikūnams, po to jų internalizacija ir degradacija. Taigi, neuromuskulinio perdavimo sutrikimo miastenijos atveju priežastis gali būti antigeno moduliacijos ir komplemento sukeltos žalos derinys. Pasyvaus miastenijos perdavimo iš žmonių pelėms galimybė rodo svarbų humoralinių mechanizmų vaidmenį miastenijos patogenezėje, parodant, kad patys antikūnai gali sutrikdyti neuromuskulinės jungties funkcionavimą.

Veiksniai, sukeliantys antikūnų prieš AChR gamybą, lieka nežinomi. Bendrų epitopų aptikimas žmogaus acetilcholinesterazėje ir daugelyje bakterijų bei virusų antigenų rodo galimą molekulinės mimikrijos vaidmenį. Tačiau miastenijos atveju aptinkami polikloniniai antikūnai, o bandymai išskirti virusą ar nustatyti antikūnų prieš tam tikrus bakterijų antigenus specifiškumą buvo nesėkmingi. Taigi, prielaida apie molekulinę mimikrą su vienu epitopu negali paaiškinti imunologinių pokyčių miastenijoje ypatumų. Yra žinoma, kad antikūnų prieš AChR gamybai reikalingi ir CD4+ limfocitai (T pagalbininkai), ir B limfocitai. Eksperimentiniai miastenijos modeliai rodo, kad patologinį imuninį procesą inicijuoja acetilcholinesterazės pateikimas T limfocitams. Nėra abejonių, kad užkrūčio liauka dalyvauja miastenijos patogenezėje. 70 % pacientų, sergančių miastenija, nustatoma užkrūčio liaukos hiperplazija su germinacinių centrų buvimu liaukoje, o 15 % – timoma diagnozės metu arba vėliau. Taigi, galima daryti prielaidą, kad pirmieji procesai, lemiantys miastenijos vystymąsi, vyksta pakitusioje užkrūčio liaukos mikroaplinkoje. Tačiau reikia atlikti papildomus tyrimus, siekiant nustatyti, kaip acetilcholinesterazės antigenai patenka į užkrūčio liauką (galbūt jų šaltinis yra užkrūčio liaukos mioidinės ląstelės) ir kaip užkrūčio liauka skatina T ir B ląstelių sąveiką, dėl kurios susidaro antikūnai prieš AChR. Sergant miastenija, nenustatytas nė vienas dominuojantis AChR epitopas, prieš kurį sužadinama imuninė reakcija, taip pat nenustatytas atitinkamas T ląstelių tipas. Šis faktas, taip pat AChR epitopų gebėjimas stimuliuoti T ląsteles tiek normaliomis sąlygomis, tiek sergant miastenija, rodo galimą imunosupresijos defekto vaidmenį inicijuojant imunopatologinius procesus miastenijoje.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]