Lamberto-Eatono miasteninis sindromas: priežastys, simptomai, diagnozė, gydymas

Lamberto-Itono miastenijos sindromui būdingas raumenų silpnumas ir nuovargis fizinio krūvio metu, kurie labiausiai pasireiškia proksimalinėse apatinėse galūnėse ir liemenyje, o kartais lydimi mialgija. Viršutinių galūnių ir ekstraokulinių raumenų pažeidimas sergant Lamberto-Itono miastenijos sindromu yra retesnis nei sergant miastenija gravis.

Pacientams, sergantiems Lamberto-Itono miastenijos sindromu, gali būti ypač sunku atsistoti iš sėdimos ar gulimos padėties. Tačiau trumpalaikis, maksimalus valingas raumenų įtempimas laikinai pagerina raumenų funkciją. Nors sunkus kvėpavimo raumenų silpnumas sergant Lamberto-Itono miastenijos sindromu yra retas, šios komplikacijos, kuri kartais yra pagrindinė sindromo apraiška, atpažinimas gali išgelbėti gyvybę. Daugumai pacientų, sergančių Lamberto-Itono miastenijos sindromu, išsivysto autonominės nervų sistemos disfunkcija, kuri pasireiškia sumažėjusiu seilėtekiu, prakaitavimu, vyzdžių šviesos reakcijų praradimu, ortostatine hipotenzija ir impotencija. Daugumai pacientų susilpnėja arba išnyksta gilieji sausgyslių refleksai, tačiau po trumpalaikio maksimalaus raumenų įtempimo, į kurios sausgyslę paveikiamas refleksas, jie gali trumpam grįžti į normalią būseną.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kas sukelia Lamberto-Eatono miasteninį sindromą?

Lamberto-Itono miasteninis sindromas dažniau pasireiškia vyrams nei moterims. Maždaug dviem trečdaliams pacientų, ypač vyresniems nei 40 metų vyrams, Lamberto-Itono miasteninis sindromas pasireiškia piktybinio naviko fone. Apie 80 % jų nustatomas smulkialąstelinis plaučių vėžys, kurio apraiškos gali būti akivaizdžios diagnozuojant Lamberto-Itono miasteninį sindromą, tačiau kartais tampa pastebimos tik po kelerių metų. Rečiau Lamberto-Itono miasteninis sindromas pasireiškia nesusijęs su piktybiniais navikais.

Lamberto-Itono miasteninio sindromo patogenezė

Eksperimentiniai duomenys rodo, kad neuromuskulinio perdavimo sutrikimas ir raumenų silpnumas sergant Lamberto-Itono miasteniniu sindromu yra susiję su acetilcholino išsiskyrimo iš motorinių skaidulų galūnių sumažėjimu. Manoma, kad patologinį procesą sukelia autoimuniniai mechanizmai, pirmiausia antikūnai prieš potencialiai priklausomus kalcio kanalus arba susijusius baltymus, kurie keičia membranos morfologiją, kalcio kanalų skaičių arba kalcio srovę per šiuos kanalus.

Imuninių mechanizmų vaidmuo Lamberto-Itono miasteninio sindromo patogenezėje iš pradžių buvo pasiūlytas klinikinių stebėjimų. Tai rodė dažnas Lamberto-Itono miasteninio sindromo derinys su autoimuninėmis ligomis (pacientams, nesergantiems piktybiniais navikais) arba imuninių mechanizmų svarba paraneoplastinių sindromų patogenezėje (pacientams, sergantiems piktybiniais navikais). Pirmasis tiesioginis imuninių mechanizmų svarbos įrodymas buvo gautas pasyviai perkeliant Lamberto-Itono miasteniniam sindromui būdingą fiziologinį deficitą naudojant IgG. Suleidus IgG iš paciento, sergančio Lamberto-Itono miasteniniu sindromu, pelėms, buvo pastebėtas acetilcholino išsiskyrimo iš nervų galūnių sumažėjimas, panašus į tai, kas buvo nustatyta tiriant tarpšonkaulinių raumenų biopsiją pacientams, sergantiems Lamberto-Itono miasteniniu sindromu. Pasyvaus perdavimo patofiziologinis poveikis taip pat buvo pastebėtas, kai acetilcholino išsiskyrimas buvo sukeltas elektrine stimuliacija ir kalio sukelta depoliarizacija. Kadangi posinapsinių pokyčių nepastebėta, poveikis buvo priskirtas presinapsinių motorinių terminalų funkcijos sutrikimui.

Po pasyvaus LEMS perdavimo su IgG, tarpląstelinio kalcio koncentracijos pokyčiai gali padidinti acetilcholino išsiskyrimą iš motorinių skaidulų galūnių iki normalaus lygio. Tai rodo, kad IgG trukdo kalcio tekėjimui per specifinius įtampos reguliuojamus kalcio kanalus presinapsinėje membranoje. Kadangi šie kanalai yra aktyviosios zonos dalelių dalis, nenuostabu, kad šaldymo-laužimo elektroninė mikroskopija atskleidžia aktyviosios zonos dalelių morfologijos pokyčius LEMS pacientų ir pelių, kurioms pasyviai buvo perkeltas IgG, nervinių skaidulų galūnėse. Tai gali pateikti įrodymų, kad įtampos reguliuojami kalcio kanalai yra imuninės atakos taikinys LEMS atveju. Tolesni tyrimai patvirtino, kad LEMS IgG sumažina aktyviosios zonos dalelių skaičių moduliuodamas antigeną. Lamberto-Eatono miastenijos sindromui būdingas IgG taip pat gali trukdyti simpatinės arba parasimpatinės nervų sistemos mediatorių išsiskyrimui, paveikdamas vieno ar kelių įtampos reguliuojamų kalcio kanalų potipių veikimą.

In vitro tyrimais nustatyta, kad Lamberto-Itono miastenijos sindromui būdingi antikūnai sutrikdo kalcio kanalų funkciją smulkialąstelinio plaučių vėžio ląstelėse, patvirtindami ryšį tarp kalcio kanalų antikūnų buvimo ir smulkialąstelinio plaučių vėžio sukelto Lamberto-Itono miastenijos sindromo. Nuo įtampos priklausomi kalcio kanalai, kurie veikia acetilcholino išsiskyrimą iš žinduolių presinapsinių terminalų, daugiausia yra P ir Q tipo. Taigi, nors Lamberto-Itono miastenijos sindromo IgG gali reaguoti su įvairių tipų kalcio kanalais smulkialąstelinio plaučių vėžio ląstelėse, kalcio išsiskyrimo iš presinapsinių motorinių terminalų sutrikimas Lamberto-Itono miastenijos sindromo atveju greičiausiai paaiškinamas jų sąveika su P tipo kanalais.

Imunoprecipitacijos metodu su žmogaus smegenėlių ekstraktu ir P bei Q tipo kanalų ligandu, žymėtu izotopu 1125 (omega-konotoksinu MVIIC), antikūnai prieš įtampos reguliuojamus kalcio kanalus buvo aptikti 66 iš 72 serumo mėginių, gautų iš pacientų, sergančių Lamberto-Itono miastenijos sindromu, o antikūnai prieš N tipo kanalus – tik 24 iš 72 atvejų (33 %). Taigi, antikūnai prieš įtampos reguliuojamus P ir Q tipo kalcio kanalus aptinkami daugumoje pacientų, sergančių Lamberto-Itono miastenijos sindromu, ir, matyt, tarpininkauja neuromuskulinės transmisijos sutrikimui. Tačiau imunoprecipitacijos su žymėtais ekstraktais rezultatus taip pat galima interpretuoti taip, kad autoimuninės reakcijos Lamberto-Itono miastenijos sindromo atveju taikinys yra glaudžiai susiję baltymai, o ne patys kalcio kanalai. Norint atmesti šią prielaidą, reikėtų įrodyti antikūnų gebėjimą reaguoti su specifiniais kalcio kanalų baltymų komponentais, kas ir buvo padaryta. Antikūnai prieš vieną arba abu sintetinius P ir Q tipo kalcio kanalų alfa2 subvieneto peptidus buvo aptikti 13 iš 30 pacientų, sergančių Lamberto-Eatono miastenijos sindromu. Ištyrus 30 serumo mėginių, 9 reagavo su vienu epitopu, 6 su kitu ir 2 su abiem epitopais. Taigi, kaupiasi įrodymai, kad nuo įtampos priklausomi P ir Q tipo kalcio kanalai yra pagrindinis imuninės atakos taikinys. Tačiau reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant nustatyti antikūnus ir epitopus, susijusius su patofiziologiniais LEMS pokyčiais.

Kaip ir kitų autoimuninių ligų atveju, Lamberto-Itono miasteninio sindromo antikūnai gali būti nukreipti prieš kelis baltymus. Taigi, pacientams, sergantiems Lamberto-Itono miasteniniu sindromu, taip pat buvo nustatyti antikūnai prieš sinaptotagminą, kuriais imunizacija gali sukelti Lamberto-Itono miasteninio sindromo modelį žiurkėms. Tačiau antikūnai prieš sinaptotagminą buvo nustatyti tik nedidelei daliai pacientų, sergančių Lamberto-Itono miasteniniu sindromu. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant nustatyti, ar antikūnai prieš sinaptotagminą vaidina kokį nors vaidmenį Lamberto-Itono miasteninio sindromo patogenezėje bent šiai nedidelei pacientų daliai, ar tai yra „antigenų persidengimo“ pasireiškimas gaminant antikūnus prieš baltymus, glaudžiai susijusius su įtampos priklausomais kalcio kanalais, kurie neturi patogeninės reikšmės.

Lamberto-Eatono miasteninio sindromo simptomai

Idiopatinė Lamberto-Itono miasteninio sindromo versija gali pasireikšti bet kuriame amžiuje, dažniau moterims, ir būti derinama su kitomis autoimuninėmis ligomis, įskaitant skydliaukės patologiją, jaunatvinį cukrinį diabetą ir miasteniją. Lamberto-Itono miasteninį sindromą paprastai lengva atskirti nuo miastenijos pagal raumenų silpnumo pasiskirstymą. Tuo pačiu metu Lamberto-Itono miasteninio sindromo simptomai gali imituoti motorinę polineuropatiją ir net motorinių neuronų ligą. Dažnai reikalingi papildomi tyrimo metodai diagnozei patvirtinti ir kitoms neuromuskulinėms ligoms atmesti.

Lamberto-Eatono miasteninio sindromo diagnozė

EMG ypač naudingas diagnozuojant Lamberto-Itono miasteninį sindromą. Trumpalaikis raumenų jėgos padidėjimas po maksimalaus krūvio EMG metu atitinka M atsako padidėjimą maksimalios valingos pastangos metu. M atsako amplitudė nervo stimuliacijos metu su vienu supramaksimaliniu stimulu paprastai sumažėja, o tai atitinka sumažėjusį acetilcholino išsiskyrimą, kurio nepakanka daugelio neuromuskulinių sinapsių veikimo potencialams generuoti. Tačiau po maksimalaus valingo raumenų įtempimo M atsako amplitudė 10–20 s laikotarpiui padidėja, o tai atspindi padidėjusį acetilcholino išsiskyrimą. Kai stimuliacija 5–10 s dažniu viršija 10 Hz, atsiranda laikinas M atsako amplitudės padidėjimas. Stimuliacija 2–3 Hz dažniu gali sukelti sumažėjimą, mažėjant M atsako amplitudei, o po krūvio įvyksta atsigavimas ir M atsako amplitudės padidėjimas 10–300 %. Adatinė EMG registruoja mažos amplitudės trumpalaikius motorinių vienetų potencialus ir kintamai padidėjusius polifazinius potencialus. Individualioje skaidulų EMG vidutinis tarppotencialų intervalas gali padidėti net kliniškai nepažeistuose raumenyse, o tai rodo sutrikusią neuromuskulinę transmisiją. EMG pokyčiai po maksimalaus krūvio ir stimuliacijos padeda atskirti Lamberto-Itono miastenijos sindromą nuo motorinės polineuropatijos, motorinių neuronų ligos ir miastenijos.

Raumenų biopsijos tyrimas sergant Lamberto-Itono miastenijos sindromu paprastai yra normalus, tačiau kartais nustatomi nespecifiniai pokyčiai, tokie kaip 2 tipo skaidulų atrofija. Nors turimi duomenys rodo svarbų vaidmenį neuromuskulinio perdavimo sutrikimams, ypač presinapsiniame lygmenyje, įprastinė elektroninė mikroskopija paprastai pokyčių neatskleidžia. Tik pažangi šaldymo-laužimo elektroninės mikroskopijos technika atskleidžia specifinius pokyčius, tačiau ši technika klinikinėse laboratorijose nėra įprastai naudojama.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Lamberto-Itono miasteninio sindromo gydymas

Lamberto-Itono miasteninio sindromo, atsirandančio piktybinio naviko fone, atveju gydymas pirmiausia turėtų būti nukreiptas į naviko kovą. Sėkmingas naviko gydymas gali lemti simptomų regresiją ir MI. Lamberto-Itono miasteninio sindromo, nesusijusio su piktybiniais navikais, atveju gydymas turėtų būti nukreiptas į imuninius procesus ir kalcio suvartojimo didinimą. Pastarasis gali būti pasiektas blokuojant kalio išsiskyrimą iš ląstelės presinapsinio terminalo lygmenyje. Šiam fiziologiniam poveikiui pasiekti gali būti naudojamas 3,4-diaminopiridinas. Įrodyta, kad šis junginys gali sumažinti Lamberto-Itono miasteninio sindromo motorinių ir vegetatyvinių apraiškų sunkumą. Efektyvi 3,4-diaminopiridino dozė svyruoja nuo 15 iki 45 mg per parą. Vaisto vartojimas didesne nei 60 mg per parą doze yra susijęs su epilepsijos priepuolių išsivystymo rizika. Vartojant mažesnes dozes, galimas šalutinis poveikis, pvz., parestezija, padidėjusi bronchų sekrecija, viduriavimas ir širdies plakimas. Šiuo metu vaistas nėra plačiai naudojamas klinikinėje praktikoje.

Simptominį Lamberto-Itono miasteninio sindromo pagerėjimą galima pasiekti ir guanidinu, tačiau šis vaistas yra labai toksiškas. Tuo pačiu metu buvo pranešta, kad mažų guanidino dozių (mažesnių nei 1000 mg per parą) derinys su piridostigminu yra saugus ir gali suteikti ilgalaikį simptominį poveikį Lamberto-Itono miasteninio sindromo atveju.

Ilgalaikis Lamberto-Itono miasteninio sindromo gydymas turėtų būti nukreiptas į pagrindinės kalcio patekimo į ląstelę ribojimo priežasties pašalinimą, t. y. imuninių procesų ir antikūnų prieš nuo įtampos priklausomus presinapsinių terminalų kalcio kanalus gamybą. Lamberto-Itono miasteninio sindromo atveju kortikosteroidai, plazmaferezė ir intraveninis imunoglobulinas pasirodė esą veiksmingi. Tačiau šių vaistų vartojimo patirtis yra ribota ir nėra tinkamų mokslinių duomenų, kuriais remiantis būtų galima racionaliai parinkti gydymą konkrečiam pacientui. Atsitiktinės atrankos būdu atlikto, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo, kryžminio 8 savaičių trukmės tyrimo metu, kuriame dalyvavo 9 pacientai, intraveninis imunoglobulinas (2 g/kg 2 dienas) pagerino būklę per 2–4 savaites, tačiau po 8 savaičių terapinis poveikis palaipsniui išnyko. Įdomu tai, kad trumpalaikis pagerėjimas pasireiškė sumažėjus antikūnų prieš kalcio kanalus titrui. Tačiau sumažėjimas buvo pastebėtas tokį trumpą laiką, kad jį tikriausiai lėmė tiesioginė ar netiesioginė kalcio kanalų antikūnų neutralizacija imunoglobulinu, kuris galėjo būti klinikinio pagerėjimo priežastis. Vis dėlto negalima atmesti uždelsto anti-idiotipinių antikūnų veikimo ar kokio nors kito mechanizmo galimybės. Vienoje ataskaitoje aprašytas mėnesinis intraveninio imunoglobulino (2 g/kg 5 dienas) vartojimas lėmė ilgalaikį paciento, sergančio Lamberto-Iatono miastenijos sindromu, kuris išsivystė nesant akivaizdaus onkologinio proceso, būklės pagerėjimą. Kaip jau minėta, intraveninio imunoglobulino šalutinis poveikis yra santykinai nedidelis. Imunoglobulino ir plazmaferezės naudojimą daugiausia riboja didelė kaina ir santykinai trumpa poveikio trukmė, todėl reikia reguliariai kartoti procedūras. Tačiau gali būti, kad kartu su intraveniniu imunoglobulinu vartojant geriamuosius kortikosteroidus, sustiprės jo veikimas ir klinikinį poveikį bus galima išlaikyti nesikreipiant į dažną pakartotinį vartojimą.