Vaistai, apsaugantys nuo streso

Daugelis farmakologinių vaistų grupių turi apsaugą nuo streso, tai yra, apsaugą nuo streso skirtingu laipsniu, tačiau ne visos jos dėl įvairių priežasčių yra tinkamos profilaktiniam ir terapiniam naudojimui šoko metu, nes jų skyrimas aukai turi vienu metu išspręsti kelias problemas:

• centrinės nervų sistemos apsauga nuo traumos psichinio komponento poveikio, įskaitant būklės sunkumo, savo būsimo likimo ir kitų socialinių veiksnių savęs vertinimą, sukuriant aukai santykinį „psichologinį komfortą“ (anksiolitinis ir raminamasis poveikis, o vėliau, jei reikia, antidepresinis poveikis);
• standartinių adaptacinių neurovegetatyvinių ir neuroendokrininių reakcijų, kurios esant dideliam stresui ir pragmatinio neapibrėžtumo sąlygomis aktyvuojamos maksimaliu įtempimu, raiškos apribojimas, dėl kurio atsiranda daug nepageidaujamų apraiškų (nepakankamas širdies aktyvumo padidėjimas, rezistentinių kraujagyslių spazmas, sumažėjęs imunitetas, skrandžio ir žarnyno gleivinės išopėjimas ir kt.);
• jaudulio, euforijos pašalinimas, vienu metu arba nuosekliai vartojamų analgetikų veikimo sustiprinimas.

Gilios neurovegetacinės blokados (neuroplegijos) idėją, esant skirtingams vegetacinių ir endokrininių funkcijų reguliavimo lygiams šoko metu, pirmasis iškėlė G. Labori (1970). Jos tikslas buvo sukurti santykinį organizmo reaktyvumą „lizinių kokteilių“ pagalba, kurių pagrindas buvo stiprus neuroleptikas iš tuo metu naujai atrastos fenotiazinų grupės (chlorpromazinas arba largaktilas, aminozinas). Jo galingą centrinį psichosedatyvų poveikį papildė adrenolitinis poveikis periferijoje; „kokteilyje“ taip pat buvo antihistamininis preparatas (diprazinas arba difenhidraminas) ir m-anticholinerginis preparatas. Idėja buvo panaudoti neuroplegiją, kad būtų išjungtos visos nepageidaujamos perteklinės centrogeninės ir refleksinės reakcijos į traumą, sumažintas medžiagų apykaitos procesų lygis, kūno temperatūra, deguonies suvartojimas ir tokiu būdu perkeltas organizmas į žemo energijos funkcionavimo ir reaktyvumo lygį.

Tačiau „gilioji neuroplegija“ pasireiškė reikšmingu neigiamu poveikiu, įskaitant kraujotakos sutrikimų paūmėjimą. Šioje formoje neurovegetatyvinės blokados metodas šoko sukeltos traumos atveju nepasiteisino. Didelis entuziazmas dėl šio metodo ir esminiai stiprių fenotiazinų neuroleptikų (chlorpromazino, tizercino ir kt.), turinčių ryškų ir nekontroliuojamą periferinį alfa adrenolitinį poveikį, trūkumai, dėl kurių esant cirkuliuojančio kraujo tūrio (KKT) deficitui ir tachikardijai išsivysto pavojinga arterinė hipotenzija, pakenkė šiai idėjai. Vėliau, papildžius KKT deficitą, kartais buvo vartojamas minimalios chlorpromazino dozės (0,1–0,15 mg/kg) vazospazmui ir mikrocirkuliacijos sutrikimams gydyti.

Neuroleptikų, kaip psichosedatyvių vaistų, vartojimas buvo atnaujintas aštuntojo dešimtmečio pradžioje, kai į klinikinę praktiką buvo pradėti vartoti buterofenono dariniai, ypač droperidolis. 1959–1969 m. jie buvo pradėti vartoti anesteziologijos praktikoje kartu su labai stipriu analgeziniu vaistu fentaniliu, taikant „neuroleptanalgezijos“ metodą. Šis metodas iš esmės skiriasi nuo neuroplegijos daugiausia dviem savybėmis: neuroleptanalgezija nėra skirta gyvybinių procesų slopinimui; ją sukelia farmakologiniai vaistai, kurie neturi tokio ryškaus šalutinio poveikio kaip aminazinas ir „liziniai kokteiliai“. Šis metodas tapo plačiai paplitęs ir vis dar naudojamas kaip paviršutiniškos anestezijos pagrindas, ypač siekiant užtikrinti skubią intervenciją šoko sukeltų traumų atveju. Neuroleptanalgeziją labai išsamiai tyrinėjo anesteziologai ir reanimatologai, o jos komponentai droperidolis ir fentanilis pradėti naudoti specialiai klinikose ir (rečiau) ikiligoninėje stadijoje teikiant pagalbą traumų, nudegimų aukoms ir pacientams, sergantiems miokardo infarktu.

Kaip ir fenotiazinų, centrinis droperidolio neuroleptinis ir antipsichozinis poveikis yra susijęs su dopaminoliziniu alfa adrenolitiniu poveikiu, be to, droperidolis pasižymi vidutiniu antiserotonino poveikiu, tačiau praktiškai neturi centrinio antihistamininio ir m-anticholinerginio poveikio, tam tikru mastu būdingo fenotiazino dariniams. Droperidolio savybių suma pasireiškia labai stipriu „visišku“ psichosedatyviu poveikiu, visiško abejingumo sau ir aplinkai būsena, išlaikant sąmonę ir kritinį požiūrį, iniciatyvos ir motyvacijos praradimu. Kitaip tariant, pakankama doze vartojamo droperidolio centrinis poveikis yra labai panašus į sedacinių vaistų grupės fenotiazinų poveikį. Droperidolis daugeliu savybių pranašesnis už aminaziną, tačiau bene svarbiausias skirtumas yra „švelnus“ alfa adrenolitinis poveikis kraujagyslių sienelėms. Todėl, nesant hipovolemijos, jis nesukelia sunkios hipotenzijos, o reaktyvaus vazospazmo palengvinimas ir vidutinis bendro periferinio kraujagyslių pasipriešinimo (BPR) sumažėjimas yra naudingi.

Įvairių grupių antistresiniai vaistai, naudojami šoko profilaktikai ir gydymui

Veiklos pobūdis	Aminazinas, tizercinas ir kiti fetiazinai	Droperidolis ir kiti butirofenonai	Sibazonas (seduksenas) ir kiti benzodiazepinai	Natrio oksibutiratas (subnarkotinės dozės)
Bendras raminamasis poveikis	+++	++++	++	++
Specifinis nerimastingas ir politinis (stresą saugantis) nusiteikimas			+++	+
Anterogradinė amnezija	-	-	+	-
Anestezijos sustiprinimas	+++	++++	++	++
Skausmo malšinimo sustiprinimas	+++	++++	+	+
Analgetikų sukelta kvėpavimo slopinimo sustiprėjimas	+++	+++	+	+
Nuosavas hipnotinis (bendrasis anestetikas) poveikis			++	+++
Širdies ir kraujagyslių sistemos apsauga nuo chirurginio streso	+	+	+++	+
Arterinė hipotenzija su sumažėjusiu cirkuliuojančio kraujo tūriu, kolapso rizika	++++	++	+	+
Antiemetinis poveikis	++	+++	-	-
Apsauginis poveikis modeliuojant trauminį šoką gyvūnams	+	++	+++	++
Streso sukelto audinių pažeidimo prevencija			+++	+

Veikliosios medžiagos kiekis 1 ml įvairių neuroleptanalgezijos vaistų tirpalo (pagal T. M. Darbinyan, 1969)

Paruošimas	Veiklioji medžiaga, mg/ml
Fentanilis	0,05
Droperidolis	2.5
Talamonalas	0,05 (fentanilis) + 2,5 (droperidolis)
Innovan (innovar)	0,02 (fentanilis) + 1,0 (droperidolis)

Neuroleptanalgezijai įgyvendinti taip pat buvo pasiūlyti mišiniai, sudaryti iš neuropleginių ir analgezinių vaistų.

Tyrimai parodė, kad fentanilio ir droperidolio mišinys santykiu 1:50 sustiprina fentanilio analgezinį poveikį ir sumažina jo šalutinį poveikį (vėmimą, padidėjusį raumenų tonusą ir daugybę kitų cholinerginių reakcijų). Tačiau tokių vaistų kaip talamonalis ar innovanas vartojimas traumos ir šoko atveju neturi jokių ypatingų pranašumų, palyginti su atskiru šių farmakologinių preparatų vartojimu, nes šių vaistų farmakokinetika skiriasi.

Dažnas neuroleptikų trūkumas yra selektyvaus anksiolitinio poveikio nebuvimas (arba mažas jo intensyvumas), dėl kurio jie neslopina patologinės baimės, nerimo ir neigiamų emocijų „šerdies“. Emocinių ir apskritai neurogeninių somatinių reakcijų slopinimas yra antrinis, palyginti su jų „visišku“ psichosedatyviniu poveikiu. Dozėmis, kurios faktiškai naudojamos šoko metu, taip pat ir neuroleptanalgezijos metu, jei ji nepapildoma anestezija, neuroleptikai nesukuria patikimos anterogradinės amnezijos, o paciento atmintyje išlieka epizodai, patirti intensyviosios terapijos skyriuje ir operacijos metu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Benzodiazepinai kaip progresuojantys streso vaistai

Santykinai naujas ir bene pažangiausias būdas apsaugoti organizmą nuo streso ir jo pasekmių traumų, miokardo infarkto ir kitų šoką sukeliančių situacijų metu yra benzodiazepinų anksiolitikų vartojimas. Pirmieji šios didelės grupės (šiandien pasaulyje vartojama daugiau nei 20 benzodiazepinų) atstovai į klinikinę praktiką buvo pradėti taikyti 1960–1963 m. („Librium“, „Valium“). Vėliau daugelio autorių atliktuose eksperimentuose buvo įrodytas benzodiazepinų darinių apsauginis poveikis esant sunkiam stresui ir šoką sukeliančiai traumai (Bazarevich G. Ya. ir kt., 1984).

Vaistų, vartojamų neuroleptanalgezijai, veikimo trukmė (minutėmis) (pagal TM Darbinyan, 1969)

Paruošimas	Veiksmo pradžia		Maksimalus		Trukmė
	V/m	Į veną	V/m	Į veną	V/m	Į veną
Fentanilis	5	0,5	15	2	45	30
Droperidolis	15	5	40	20	480	360 laipsnių

Svarbi benzodiazepinų savybė yra jų selektyvus anksiolitinis poveikis, kurio neuroleptikai praktiškai neturi, o didinant dozes – bendras raminamasis, prieštraukulinis, analgezinį poveikį stiprinantis ir migdomasis (nuo migdomojo iki bendrojo anestetiko) poveikis. Šios savybės atsiranda dėl specialių benzodiazepinų receptorių (BR) aktyvacijos, kurie palengvina fiziologinių ribojančių efektų perdavimą (atveriant membranos kanalus C1 jonams) slopinančiose GABA-erginėse sinapsėse. Šių receptorių endogeninis ligandas nėra tiksliai nustatytas; tai gali būti moduliuojantis peptidas, išsiskiriantis kartu su tarpininku GABA-erginėmis galūnėmis. Dėl moduliuojančio peptido (arba benzodiazepinų) poveikio GABA receptorių kompleksui, slopinamųjų signalų perdavimas CNS sinapsėse žymiai palengvinamas ir sustiprinamas. Taigi, vidutinėmis dozėmis benzodiazepinai padidina slopinamojo perdavimo efektyvumą smegenyse, kur jis yra fiziologiškai būtinas ir vyksta tam tikroje vietoje ir tam tikru momentu. Neurochemikų tyrimai parodė, kad tai pirmiausia grįžtamuoju ryšiu pagrįsti ribojantys trumpųjų aksonų interneuronai skirtinguose CNS lygmenyse (pirmiausia limbinėje emotiogeninėje sistemoje, smegenų žievėje ir smegenėlėse); manoma, kad 30–50 % visų smegenų sinapsių yra slopinančios GABA-erginės. Jei atsižvelgsime į slopinančias smegenų sinapses su skirtinga transmisija (peptidergines, purinergines, serotonino ir kt.), šis procentas žymiai padidėja. Kitaip tariant, CNS skirtinguose lygmenyse yra galinga ir išsišakojusi (trumpo ir ilgo aksono) slopinamoji sistema, skirta riboti perteklinius sužadinimo signalus, diferencijuoti ir identifikuoti reikšmingus signalus. Būtent jos naudojimas ekstremaliam aferentinių sistemų aktyvavimui šoko sukeltos traumos sąlygomis yra tikras farmakologinis būdas apsaugoti smegenis ir visą kūną.

Remiantis farmakologine analize, šiuo metu išskiriami bent du BR tipai. I tipo receptoriai daugiausia lokalizuojasi limbinėje sistemoje ir, matyt, smegenų žievėje. Jų aktyvacija susijusi su anksiolitiniu ir antikonvulsantiniu poveikiu, o II tipo BR yra atsakingi už raminamąsias savybes, migdomąjį poveikį, matyt, neturi tokios selektyvios funkcijos ir gali sąveikauti su barbitūratais. Yra pagrindo manyti, kad analgezijos ir anestezijos sustiprėjimas, kartais stebimas kvėpavimo centro slopinimas, taip pat atsiranda dėl vaistų sąveikos su II tipo receptoriais. Šios benzodiazepinų savybės (išskyrus kvėpavimo slopinimą) nėra pernelyg didelės esant šokogeninei traumai ir yra naudingos esant vidutinio sunkumo simptomams. Benzodiazepinų grupės vaistai šiek tiek skiriasi vienas nuo kito farmakologinio aktyvumo spektru. Svarbus jų privalumas yra gebėjimas vienu metu tarnauti ne tik kaip šoko prevencijos priemonė ikistacionarinėje priežiūros stadijoje, bet ir kaip vaistai sedacijai ir net anestezijai klinikoje. Būtent šių benzodiazepinų savybių (dažniausiai vartojami sibazonas - seduksenas, diazepamas) pagrindu sukurta viena iš šiuolaikinių „subalansuotos anestezijos“ (trankvilaus analgezijos, ataranalgezijos) versijų. Iš esmės šis metodas skiriasi nuo neuroleptanalgezijos tik tuo, kad neuroleptikas pakeičiamas anksiolitiku. Tačiau jis suteikia tam tikrą pranašumą ne tik saugumo požiūriu, bet ir turi keletą papildomų naudingų savybių: mažesnę hipotenzijos riziką (nėra periferinio alfa adrenolitinio poveikio). Tačiau sibazono (taip pat ir droperidolio) pagrindu neįmanoma sukurti pilnos chirurginės anestezijos: jo migdomosios savybės nėra pakankamai ryškios. Fenazepamas tam taip pat netinka.

Vienas perspektyviausių vaistų, padedančių aukai atlikti visus medicininės priežiūros etapus, įskaitant skubią chirurginę operaciją, laikomas Rohypnol (flunitrazepamas), turintis tam reikalingas savybes. Tačiau visos trys medžiagos – sibazonas, fenazepamas ir Rohypnol – pasižymi ilga veikimo trukme (T0,5 nuo 19 iki 60 valandų), todėl jų poveikis nekontroliuojamas, o perteklinės ar likusios poanestezinės depresijos pašalinimas kelia didelių sunkumų. Benzodiazepinų sukeltą depresiją nespecifiškai ir tik iš dalies palengvina adenozino antagonistai (teofilinas arba eufilinas). Pastaraisiais metais buvo gautas ir sėkmingai klinikoje išbandytas specifinis benzodiazepinų antagonistas (aneksatas arba flumazenilis) – benzodiazepino imidazolo darinys. Vaistas yra mažai toksiškas, patikimas ir pašalina visą benzodiazepinų poveikį 3–5 valandoms. Taigi, per didelio benzodiazepinų psichodepresinio poveikio sustabdymo problemą galima laikyti iš esmės išspręsta.

Diazepamo (sibazono) ir rohipnolio lyginamasis aktyvumas (pagal Bergmann H., 1978)

Efektai	Diazepamas	Rohipnolis
Skausmo malšinimas	-	-
Skausmą malšinančių vaistų stiprinimas	+	++++
Raminamasis poveikis	+	+++
Hipnotinis (bendrasis anestezinis poveikis)	-	-n-
Amnezija	+	++
Antikonvulsinis poveikis	+	+++

Vidutinis šios grupės vaistų psichosedacinis poveikis, nesusijęs su papildomais hemodinamikos sutrikimais, priešingai, apsaugodamas juos nuo neigiamo centrogeninio poveikio, gali būti naudingas kardiogeninio šoko atveju, sujaudintoms aukoms, patyrusioms mechaninių sužalojimų ir nudegimų. Sibazono, fenazepamo ir rohipnolio trūkumai yra netirpumas vandenyje. Propilenglikolio tirpalų naudojimas sukelia audinių dirginimą ir gali sukelti flebitą (3–5%). Galimybė gauti vandenyje tirpių benzodiazepinų, neturinčių dirginančių savybių, buvo pademonstruota naudojant midazolamą kaip pavyzdį ir atvėrė kelią tolesnėms paieškoms.

Taigi, pagal veikimo mechanizmą ir farmakologinių savybių sumą benzodiazepinų dariniai šiandien geriau nei kiti stresą mažinantys vaistai atitinka klinikos reikalavimus kaip būtinas kompleksinės šoko prevencijos komponentas ikistacionarinėje stadijoje, ankstyvoje terapijoje intensyviosios terapijos skyriuje, taip pat kaip subalansuotos anestezijos komponentas skubių chirurginių intervencijų metu. Atradus specifinį priešnuodį benzodiazepinams, jų vartojimas tampa saugesnis.

Kitas šoko prevencijos ir gydymo neurotropiniais vaistais būdas yra susijęs su tiesioginių GABA receptorių agonistų (natrio oksibutirato, feniboto, pantogamos ir kt.) vartojimu. Skirtingai nuo paties GABA, jie gerai prasiskverbia pro smegenų barjerą ir sukuria reikiamą koncentraciją smegenyse, o skirtingai nei benzodiazepinai, jie nesukelia GABA receptorių „selektyvaus aktyvavimo“ ten, kur tai šiuo metu yra fiziologiškai pagrįsta, bet jų platų aktyvavimą, proporcingą dozei, pakeičiant natūralų tarpininką. Tai suteikia skirtingą psichosedatyvaus poveikio gradaciją nuo sedacijos iki anestezijos; streso apsauginis poveikis pasireiškia sedacijos fone ir yra mažiau selektyvus nei įvedant benzodiazepinus.

Natrio oksibutirato antišoko poveikis buvo geriau ištirtas eksperimentuose ir klinikiniuose tyrimuose nei kitų. Jis aiškiai pasireiškia mažesnėmis narkotinėmis ir panašiomis dozėmis. Šiomis dozėmis vaistas taip pat pasižymi ryškiu antihipoksiniu poveikiu dėl redokso poros susidarymo ląstelėse dėl dalinio oksibutirato virsmo gintaro rūgšties semialdehidu. Oksibutirato antihipoksinės savybės tam tikru mastu prisideda prie antišoko poveikio. Apskritai natrio oksibutirato streso apsauginis poveikis nėra toks selektyvus kaip benzodiazepinų, o antišoko ir antihipoksinės savybės labiau koreliuoja su bendromis raminamosiomis ir migdomosiomis savybėmis.

[ 4 ], [ 5 ]