Nebarbituriniai intraveniniai hipnotikai

Vadinamųjų nebarbitūratinių anestetikų grupei priklauso vaistai, kurių cheminė struktūra yra nevienalytė ir kurie skiriasi daugybe savybių (propofolis, etomidatas, natrio oksibatas, ketaminas). Visiems šiems vaistams būdingas gebėjimas sukelti hipnotizuojančią būseną ir galimybė juos vartoti į veną.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Vieta terapijoje

Ne barbitūratiniai intraveniniai migdomieji vaistai daugiausia naudojami anestezijai sukelti, palaikyti ir sedacijai, kai kurie – ir premedikacijai.

Šiuolaikinėje anesteziologijoje vieninteliai šios vaistų grupės konkurentai kaip anestezijos indukcijos priemonė yra barbitūratai. Dėl didelio tirpumo riebaluose ir mažo molekulių dydžio, į veną leidžiami migdomieji vaistai greitai prasiskverbia pro smegenų barjerą ir sukelia miegą per vieną dilbio-smegenų ciklą. Išimtis yra natrio oksibatas, kurio poveikis vystosi lėtai. Indukciją galima paspartinti skiriant benzodiazepinų premedikaciją, pridedant subnarkotines barbitūratų ir glutamo rūgšties dozes. Pediatrijoje natrio oksibatas gali būti skiriamas per burną arba rektališkai kaip premedikacija. Jis taip pat gali būti vartojamas cezario pjūvio metu.

Visi intraveniniai migdomieji vaistai gali būti sėkmingai naudojami anestezijai sukelti.

Pastaraisiais metais buvo bandoma dar labiau sumažinti intraveninių migdomųjų vaistų nepageidaujamo poveikio tikimybę. Vienas iš būdų – pakeisti vaisto tirpiklį. Svarbus žingsnis siekiant išvengti užteršimo naudojant propofolio buvo antiseptiko – etilendiamintetraacetato (EDTA), kurio koncentracija yra 0,005 %. Pavojingų infekcinių komplikacijų dažnis naudojant šį konservantą gerokai sumažėjo, todėl buvo sukurta nauja propofolio dozavimo forma (kol kas neregistruota Rusijoje). Konservanto bakteriostatinis poveikis susijęs su chelatų susidarymu su dvivalenčiais kalcio ir magnio jonais, atsakingais už mikrobinės ląstelės stabilumą ir replikaciją. Propofolio farmakokinetinis profilis nekinta. Be to, nustatyta, kad EDTA jungiasi su cinko, geležies ir vario jonais ir padidina jų išsiskyrimą su šlapimu, o tai riboja laisvųjų radikalų mechanizmų ir sisteminio uždegiminio atsako atsiradimo galimybę.

Riebalų emulsijų naudojimas kaip tirpiklių diazepamui, propofoliui ir etomidatui leido sumažinti minėtų vaistų dirginančio poveikio venų sienelėms tikimybę, nekeičiant farmakokinetikos ir farmakodinamikos. Taip yra dėl to, kad emulsijoje naudojami ne tik ilgos grandinės trigliceridai, bet ir vidutinės grandinės trigliceridai, kurie geriau tirpdo veikliąją medžiagą, sumažina jos „laisvąją frakciją“, atsakingą už venų dirginimą.

Naudojant riebalų emulsiją etomidatui tirpinti, sužadinimo reakcijos ir propilenglikolio hemolizės tikimybė taip pat yra retesnės. Be to, sumažėja kraujo lipidų spektro pokyčių dėl trigliceridų patekimo tikimybė. Tačiau vartojant visus lipidų turinčius vaistus, būtina griežtai laikytis aseptikos taisyklių. Tęsiami bandymai sukurti neriebius tirpiklius propofoliui (pavyzdžiui, ciklodekstrinus).

Kitas būdas sumažinti nepageidaujamų reakcijų dažnį yra išskirti aktyvų izomerą iš raceminio mišinio. Panašiai kaip barbitūratai ir etomidatas, ketamino molekulė turi asimetrinį chiralinį centrą, dėl kurio gali egzistuoti du optiniai izomerai arba enantiomerai – S-(+) ir R-(-). Jie labai skiriasi farmakologinėmis savybėmis, o tai patvirtina jų sąveiką su specifiniais receptoriais. Nustatyta, kad 5-(+)-enantiomeras turi didesnį afinitetą NMDA ir opioidų receptoriams.

Plačiausiai naudojamas raceminis dviejų izomerų mišinys, sudarytas iš lygiaverčių kiekių. Pastaruoju metu daugelyje šalių atsirado grynas ketamino S-enantiomeras, kuris išsiskiria tuo, kad lygiaverčiais kiekiais sukelia stipresnį analgezinį poveikį, greičiau metabolizuojasi ir eliminuojasi, o nepageidaujamų psichinių reakcijų po atsigavimo tikimybė yra šiek tiek mažesnė. Gryno S-(+) ketamino klirensas yra didesnis nei raceminio.

Nepaisant perpus mažesnės skiriamos dozės (ekvianestetinio stiprumo), S-(+) izomeras turi panašų šalutinį poveikį kraujotakai. Didelė kaina yra pagrindinė kliūtis plačiai jį vartoti.

Propofolis, tiekiamas 2 % tirpalo pavidalu, gerai tinka sedacijai. Jį vartojant, metabolinis (dėl mažesnio lipidų kiekio) ir vandens kiekis organizme yra mažesnis nei vartojant tradicinį 1 % tirpalą.

Veikimo mechanizmas ir farmakologinis poveikis

Tikslus intraveninių migdomųjų vaistų veikimo mechanizmas nėra iki galo aiškus. Tačiau dauguma duomenų rodo, kad jie veikia įvairias CNS dalis. Pagrindinės hipotezės yra susijusios arba su slopinamųjų (GABAA receptorių) aktyvacija, arba su aktyvuojančių (katijonams selektyvaus n-metil-b-aspartato (NMDA) glutamato receptorių potipio) CNS faktorių blokavimu.

Visi anestetikai (inhaliaciniai ir neįkvepiamieji) taip pat paprastai vertinami pagal jų gebėjimą apsaugoti smegenis nuo hipoksijos. Ūminio išeminio insulto fone propofolis pasižymi smegenų apsauginiu poveikiu, panašiu į halotano ar natrio tiopentalo. Galbūt neuronai yra apsaugoti dėl ATP ir elektrolitų koncentracijų stabilizavimo. Tačiau ne visi tyrėjai patvirtina geras propofolio ir etomidato neuroprotekcines savybes. Yra duomenų apie silpną jų antiišeminę smegenų kamieno struktūrų apsaugą. Vienintelis neginčijamas faktas yra tas, kad propofolis ir etomidatas, kaip ir barbitūratai, mažina MC ir PMO2. Tačiau šių receptorių antagonisto ketamino neuroprotekcinės savybės klinikoje nebuvo įrodytos. Be to, jis (kaip ir kiti NMDA receptorių antagonistai) gali turėti neurotoksinį poveikį.

Farmakokinetika

Pagrindinis intraveninių migdomųjų vaistų farmakokinetikos bruožas yra priklausomybės tarp suleistos vaisto dozės dydžio, jo koncentracijos kraujyje ir terapinio poveikio sunkumo nebuvimas. Praktiškai tai pasireiškia dideliu individualaus vaistų poreikio kintamumu (iki 2–5 kartų) ir silpnu poveikio nuspėjamumu, dėl kurio sunku pasirinkti dozes.

Į veną leidžiamų migdomųjų vaistų farmakokinetikai įtakos turi daug veiksnių.

• pH. Dauguma intraveninių migdomųjų vaistų yra arba silpnos bazės, arba silpnos rūgštys. Kraujo plazmoje ir kūno audiniuose jie egzistuoja jonizuotoje ir nejonizuotoje formoje santykiu, kuris priklauso nuo jų pKa ir aplinkos pH. Nejonizuotoje formoje vaistai lengviau jungiasi prie plazmos baltymų ir prasiskverbia pro audinių barjerus, ypač į smegenis, todėl sumažėja jų prieinamumas tolesniam metabolizmui. Plazmos pH pokyčiai turi nevienareikšmišką poveikį vaistų kinetikai. Taigi, acidozė padidina vaistinių bazių jonizacijos laipsnį ir sumažina jų prasiskverbimą į smegenų audinį. Priešingai, rūgštesnių vaistų jonizacija rūgštėjančiomis sąlygomis sumažėja, todėl jie lengviau prasiskverbia į centrinę nervų sistemą.
• Jungimasis prie baltymų. Vaistai, kurie yra silpnos bazės, jungiasi su albuminu, alfa rūgšties glikoproteinu ir lipoproteinais, o tai riboja vaistų patekimą į receptorių vietas. Didelio prisijungimo prie plazmos baltymų pavyzdžiai yra propofolis ir pregnanolonas (iki 98%). Tik pusė ar mažiau šių vaistų jungiasi su plazmos albuminu, o likusieji – daugiausia su alfa rūgšties glikoproteinu. Esant tokioms būklėms kaip uždegiminės ligos, miokardo infarktas, inkstų nepakankamumas, išplitęs vėžys, neseniai atlikta operacija, reumatoidinis artritas, gali padidėti alfa rūgšties glikoproteino kiekis ir sustiprėti prisijungimas prie vaistų. Padidėjusi surištos vaisto frakcija sumažina jų pasiskirstymo tūrį ir kartu sumažina klirensą, todėl T1/2P gali nepakisti. Priešingai, nėštumas ir geriamieji kontraceptikai gali sumažinti alfa rūgšties glikoproteino kiekį. Praskiedus plazmos baltymus, padidėja laisvoji vaisto frakcija.
• Dozė. Kliniškai priimtinomis dozėmis į veną leidžiami migdomieji vaistai paprastai eliminuojami pagal pirmos eilės kinetiką (priklauso nuo vaisto koncentracijos). Tačiau kartotinės dozės arba ilgalaikė infuzija gali reikšmingai pakeisti farmakokinetiką. T1/2p mažiausiai kinta ilgalaikės etomidato ir propofolio infuzijos fone. Jei po vienkartinio vartojimo vaisto koncentracija kraujyje ir smegenyse greitai sumažėja dėl persiskirstymo audiniuose, o veikimo trukmę lemia migdomojo vaisto persiskirstymo greitis, tai įvedus dideles arba pakartotines dozes, vaisto koncentracija plazmoje išlieka kliniškai reikšmingo lygio net ir po persiskirstymo. Šiuo atveju veikimo trukmę lemia vaisto pašalinimo iš organizmo greitis, o tam reikia ilgesnio laiko.
• Amžius. Su amžiumi vaisto farmakokinetika tampa jautri įvairiems veiksniams, tokiems kaip padidėjęs riebalinio audinio kiekis, sumažėjęs prisijungimas prie baltymų, sumažėjusi kepenų kraujotaka ir kepenų fermentų aktyvumas. Naujagimių organizme vaisto klirensas sumažėja, o T1/2beta pailgėja dėl sumažėjusios kepenų kraujotakos ir neišsivysčiusių kepenų fermentų. Sustiprėjęs poveikis gali būti dėl prasto kraujo ir kraujagyslių barjero išsivystymo ir geresnio vaisto patekimo į smegenis. Mažas alfa2 rūgšties glikoproteino kiekis naujagimių ir kūdikių organizme taip pat padidina anestetikų poveikį, padidina pasiskirstymo tūrį ir lėtina eliminaciją.
• Kepenų kraujotaka. Kepenų kraujotaka paprastai yra maždaug 20 ml/kg/min. Vaistams, kurių klirensas mažas (mažesnis nei 10 ml/kg/min.), pvz., natrio tiopentaliui, diazepamui, lorazepamui, kepenų kraujotakos pokyčiai paprastai daro įtaką mažiau. Migdomieji vaistai, kurių klirensas artimas kepenų kraujotakai, pvz., propofolis ir etomidatas, yra jautrūs kepenų kraujotakos sumažėjimui. Didelės pilvo operacijos gali sumažinti kepenų kraujotaką ir vaisto klirensą, pailgindamos jų T1/2beta. Dauguma migdomųjų vaistų gali sukelti nuo dozės priklausomą hipotenziją, kuri taip pat gali prisidėti prie kepenų kraujotakos sumažėjimo.
• Kepenų ligos gali pakeisti farmakokinetiką keliais mechanizmais. Kepenų ligos gali sumažinti plazmos baltymų kiekį ir padidinti bendrą vandens kiekį organizme. Virusinis hepatitas ir cirozė pažeidžia kepenų skiltelių pericentrinę zoną ir sumažina oksidacinius vaistų metabolizmo procesus. Lėtinis aktyvus hepatitas ir pirminė tulžies cirozė pažeidžia periportalinę zoną ir slopina vaistų metabolizmą santykinai mažai. Kai kurių vaistų, tokių kaip propofolis, kurie metabolizuojami ne kepenyse, kinetika kepenų ligų veikia mažiau. Hiperbilirubinemija ir hipoalbuminemija gali padidinti jautrumą daugeliui intraveninių anestetikų, ypač migdomiesiems, kurie stipriai prisijungia prie baltymų. Bilirubinas konkuruoja dėl prisijungimo vietų prie albumino ir padidina laisvąją vaisto frakciją. Sergantiems lėtiniu alkoholiku gali prireikti didesnių anestetikų dozių, o tai, matyt, susiję su stimuliuojančiu alkoholio poveikiu citochromo P450 sistemos mikrosominiams oksidaciniams fermentams, dalyvaujantiems metabolizme.
• Inkstų liga. Kadangi į veną leidžiami anestetikai paprastai tirpsta lipiduose, jų išsiskyrimas tiesiogiai nepriklauso nuo inkstų funkcijos. Tačiau jų aktyvūs metabolitai, kurie paprastai tirpsta vandenyje, gali būti labai jautrūs inkstų funkcijos pablogėjimui. Inkstų nepakankamumas nėra didelė problema daugumai vaistų, vartojamų į veną leidžiamai anestezijai sukelti, nes jų metabolitai paprastai yra neaktyvūs ir netoksiški.
• Nutukimas. Kadangi intraveniniai anestetikai paprastai yra labai lipofiliški, jie gali kauptis didesniais kiekiais riebaliniame audinyje, todėl jų pasiskirstymo tūris yra didesnis, klirensas mažesnis, o eliminacijos fazės pusperiodis ilgesnis. Todėl vaistą teisingiau dozuoti pagal liesos (pakoreguotos) kūno masės duomenis.
• Placentinis barjeras. Vaisto prasiskverbimo per placentą intensyvumą lemia daugelis veiksnių: bendras placentos membranos paviršiaus plotas ir jos storis, gimdos ir placentos kraujotaka, gestacinis amžius, gimdos tonusas, vaistų molekulių dydis, jų tirpumas lipiduose, prisijungimas prie baltymų, jonizacijos laipsnis, koncentracijos gradientas ir kt. Esant vienodoms kitoms sąlygoms, intraveniniai anestetikai lengvai prasiskverbia pro placentos barjerą ir gali turėti farmakologinį poveikį vaisiui ir naujagimiui.