Ne barbitūriniai intraveniniai migdomieji

Vadinamoji nebarbituraus anestetikų grupė sujungia heterogenines chemines struktūras ir vaistus, kurie skiriasi daugeliu savybių (propofolis, etomidatas, natrio oksibatas, ketaminas). Bendras visų šių vaistų yra jų gebėjimas sukelti hipnozę ir galimybę į veną.

[1], [2], [3], [4], [5]

Vieta terapijoje

Nebarbitūriniai į veną vartojami hipnotizai dažniausiai naudojami indukcijai, anestezijos priežiūrai ir sedacijai, taip pat kai kurioms premedikacijai.

Šiuolaikinėje anesteziologijoje šios grupės narkotikų anestezijos indukcija yra tik barbitūratai. Dėl didelės riebalų tirpumo ir nedidelio IV molekulių kiekio, mieguistas greitai įsiskverbia į BBB ir sukelia miego pradžią viename dilbio ir smegenų cikle. Išimtis yra natrio oksibatas, kurio poveikis vystosi lėtai. Paspartinti indukciją gali būti priskirtas premedikacija benzodiazepinai, pridedama subarktominė barbitūratų dozė, taip pat glutamo rūgštis. Pediatrija, kaip premedikaciją, galima skirti natrio oksibatą arba rektalą. Jis taip pat gali būti naudojamas cezario pjūviui.

Visi intraveniniai hipnotizai gali būti sėkmingai naudojami kartu su anestezija.

Pastaraisiais metais pastebėti bandymai dar labiau sumažinti nepageidaujamo poveikio tikimybę / hipnotizuose. Vienas iš būdų yra pakeisti tirpiklį LS. Svarbus propofolio užteršimo prevencijos etapas buvo papildomas antiseptikas, etilendiamintetraacetatas (EDTA), kurio koncentracija buvo 0,005%. Labai sumažėjo pavojingų infekcinių komplikacijų atsiradimo dažnumas naudojant šį konservantą, kuris sukūrė naują propofolio dozavimo formą (dar nėra įregistruotas Rusijoje). Konservantų bakteriostatinis poveikis yra susijęs su chelatų su dvivalentėmis kalcio ir magnio jonais susidarymu, kurie yra atsakingi už mikrobų ląstelių stabilumą ir replikaciją. Propofolio farmakokinetika nepakeičia. Be to, nustatyta, kad EDTA rišasi cinko, geležies ir vario jonais ir padidina jų išsiskyrimą su šlapimu, todėl riboja galimybę taikyti laisvųjų radikalų mechanizmus ir sisteminę uždegiminę reakciją.

Iš riebalų emulsijos panaudojimas tirpiklio diazepamo, propofolio ir etomidate leidžiama sumažinti dirginančių poveikį šių vaistų apie venų sienelių nekeičiant farmakokinetikos ir farmakodinamikos tikimybę. Tai reiškia, kad emulsijoje naudojimas yra ne tik ilgos grandinės trigliceridai, bet taip pat vidutinės grandinės trigliceridų, kurie yra aktyvus ingredientas yra ištirpinamas geriau, ją sumažinti "laisvą frakcija", atsakingas už venų sudirginimo.

Naudojant riebalų emulsiją, kad ištirptų etomidatą, taip pat dažniau pastebima sužadinimo reakcija ir propileno glikolio hemolizės tikimybė. Be to, sumažėja kraujo lipidų spektro pokyčių tikimybė dėl trigliceridų vartojimo. Tačiau, vartojant visus lipidų turinčius vaistus, privalote griežtai laikytis aseptikos taisyklių. Vis dar stengiamasi sukurti propofolio tirpiklius (pvz., Ciklodekstrinus).

Kitas būdas sumažinti nepageidaujamų reakcijų dažnumą yra aktyviojo izomero izoliavimas iš raceminio mišinio. Panašiai barbitūratų ir etomidate ketaminas molekulė turi asimetrinį chiralinį centrą, per kurią gali egzistuoti dvi optiniai izomerai arba enantiomerų - S - (+) ir R - (-). Jie labai skiriasi savo farmakologinėmis savybėmis, o tai patvirtina jų sąveiką su specifiniais receptorius. Parodyta 5 - (+) - enantiomero giminingumas NMDA ir opioidų receptorių atžvilgiu.

Dažniausiai vienodais kiekiais naudojamas dviejų izomerų raceminis mišinys. Neseniai, tapo prieinama daugelis šalių gryną S-enantiomeras ketamino, kuri yra būdinga tai, kad vienodu kiekiu yra ryškesnis analgeziją yra daugiau greito metabolizmo ir eliminacijos ir šiek tiek mažesnė tikimybė nepageidaujamų psichikos reakcijų mažinimo. Gryno S - (+) ketamino klirensas yra didesnis nei raceminis klirensas.

Nepaisant dvigubos mažesnės dozės (equianesthetic force), izomeras S - (+) turi panašų šalutinį poveikį kraujotakai. Jo plačią taikymo sritį labai trukdo didelės išlaidos.

Dėl sedacijos, propofolis, kuris yra 2% tirpalo, gerai tinka. Jo naudojimas lydimas mažiau metabolizmo (dėl mažesnio kiekio lipidų) ir vandens apkrovos, nei tradicinis 1% tirpalas.

Veikimo mechanizmas ir farmakologinis poveikis

Tikslus IV mieguistumų veikimo mechanizmas nėra visiškai aiškus. Tačiau dauguma duomenų rodo, kad jie veikia skirtingas centrinės nervų sistemos dalis. Pagrindinė hipotezė susijęs su aktyvinimo ar inhibitorinių (GASRA receptorių) arba blokados aktyvavimo (katijonas-selektyvus N-metil-B-aspartato (NMDA) receptorių potipių glutamato) CNS veiksnius.

Visi anestezijos vaistai (įkvėpimas ir neįkvėpimas) taip pat vertinami gebėjimu smegenis apsaugoti nuo hipoksijos. Atsižvelgiant į ūminį išeminį insultą, propofolis demonstruoja šlapimo rūgšties apsaugą, panašų į halotano arba natrio tioferentą. Galbūt neuronų apsauga yra dėl to, kad stabilizuojasi ATP ir elektrolitų koncentracijos. Tačiau visi tyrėjai nepatvirtina gerų propofolio ir etomidato neuroprotektyvių savybių. Yra įrodymų, kad jų silpna antischeminė smegenų kamieninių struktūrų apsauga. Neginčijama, kad propofolis ir etomidatas, kaip ir barbitūratai, sumažina MC ir PMO2. Tačiau klinikoje šių ketamino receptorių antagonisto neuroprotektyvinės savybės nebuvo įrodytos. Be to, jis (taip pat ir kiti NMDA receptorių antagonistai) gali turėti neurotoksinį poveikį.

Farmakokinetika

Pagrindinis intraveninių hipnotizų farmakokinetikos bruožas yra tai, kad nėra įterpto vaisto kiekio, jo koncentracijos kraujyje ir terapinio poveikio sunkumo santykio. Praktiškai tai pasireiškė dideliu kintamumu (iki 2-5 karto) atskiro narkotikų poreikio ir silpnumo efekto nuspėjamumas, dėl kurio sunku parinkti dozes.

Į veną vartojamų hipnotikų farmakokinetiką įtakoja keletas veiksnių.

• pH. Dauguma intraveninių hipnočių yra arba silpnos bazės, arba silpnos rūgštys. Kraujo plazmoje ir kūno audiniuose jonizuotose ir nejonizuotose formose yra santykis, kuris priklauso nuo jų pKa ir terpės pH. Nejonizuotoje formoje vaistus lengviau jungiasi su plazmos baltymais ir prasiskverbia per audinių barjerus, ypač į smegenis, o tai sumažina jų prieinamumą vėlesniam metabolizmui. Plazmos pH pokytis dviprasmiškai veikia vaisto kinetiką. Taigi, acidozė padidina LS bazių jonizacijos laipsnį ir sumažina jų įsiskverbimą į smegenų audinį. Skirtingesnių vaistų jonizavimas aplinkos parūgštinimo sąlygomis, priešingai, mažėja, o tai padeda geriau įsiskverbti į centrinę nervų sistemą.
• Pririšimas prie baltymų. Vaistiniai preparatai, kurie yra silpni bazės, jungiasi su albuminu, alfa rūgščių glikoproteinu ir lipoproteinu, todėl tai riboja prieigą prie receptorių vietų. Dideli plazmos baltymų susiliejimai rodo propofolį ir pregnanoloną (iki 98%). Tik pusė ar mažiau šių vaistų prisijungia prie plazmos albuminų, o likusi dalis yra daugiausia alfa rūgšties glikoproteinas. Kai sąlygos, kaip antai uždegiminių ligų, miokardo infarkto, inkstų nepakankamumo, bendros vėžio, neseniai chirurgijos, reumatoidinio artrito, padidėjo turinį alfa rūgšties glikoproteino rišikliais narkotikų ir gali atsirasti padidėjimas. Padidinus susijungusi frakcija vaisto veda į jų pasiskirstymo tūrio sumažėjimo, ir tuo pat metu sumažinti atstumą, kad T1 / 2p gali likti nepakitęs. Priešingai, nėštumas ir geriamųjų kontraceptikų vartojimas gali sumažinti a1 rūgšties glikoproteino kiekį. Plazmos baltymų pasiskirstymas padidina laisvą vaisto dalelę.
• Dozė. Intraveniniai hipnotizai kliniškai priimtinomis dozėmis paprastai pašalinami pirmojo laipsnio kinetika (priklausomai nuo vaisto koncentracijos). Tačiau pakartotinės dozės arba pailginta infuzija gali žymiai pakeisti farmakokinetiką. T1 / 2p mažiausiai veikia nuolatinė etomidato ir propofolio infuzija. Jei vienas vaisto vaisto koncentracijai kraujyje ir smegenų greitai sumažintas dėl perskirstymo audiniuose ir veikimo trukmę yra nustatomas pagal perskirstymo hipnotizuojantis norma, kad, kai skirtina aukšto arba pakartotinių dozių, jo koncentracija kraujo plazmoje vaisto yra kliniškai reikšmingas lygių net ir po perskirstymo. Šiuo atveju veikimo trukmė priklauso nuo vaisto pašalinimo iš organizmo greičio, kuris reikalauja ilgesnio laiko.
• Amžius. Su amžiumi vaisto farmakokinetika tampa jautrūs įvairiems veiksniams, pvz., Padidėjusiam riebalinio audinio kiekiui, susilpnėjusiam prie baltymų, sumažėjusi kepenų kraujotaka ir kepenų fermentų aktyvumas. Naujagimiams vaisto klirensas yra sumažintas, o T1 / 2beta yra pailgintas dėl sumažėjusio kepenų kraujotakos ir kepenų fermentų nepakankamumo. Sustiprintas poveikis gali būti dėl blogo BBB vystymosi ir geresnio vaisto patekimo į smegenis. Naujagimiams ir kūdikiams mažas a2 rūgšties glikoproteino kiekis taip pat padidina anestetikų poveikį, padidina jo pasiskirstymo apimtį ir lėčiau eliminuoja.
• Kepenų kraujotaka. Kepenų kraujotaka paprastai yra apie 20 ml / kg / min. Vaistas su mažu klirensu (mažesnis kaip 10 ml / kg / min), pvz., Natrio tiopentalas, diazepamas, lorazepamas, linkęs būti mažiau priklausomas nuo kepenų kraujo tėkmės pokyčių. Hipnotai, kurių klirensas artėja prie kepenų kraujo tėkmės, pvz., Propofolis ir etomidatas, jautrūs kepenų kraujo tėkmės sumažėjimui. Dėl didelių pilvo operacijų gali sumažėti kraujo tekėjimas kepenyse ir sumažinti vaisto išsiskyrimą, kuris prailgina jų T1 / 2beta. Dauguma hipnoterapinių vaistų gali sukelti dozei priklausančią hipotenziją, kuri taip pat gali padėti sumažinti kraujo tekėjimą kepenyse.
• Kepenų ligos gali keisti farmakokinetiką keliais mechanizmais. Kepenų ligomis gali sumažėti plazmos baltymų kiekis ir padidinti viso kūno vandens kiekį. Virusinis hepatitas ir cirozė veikia kepenų lervynų perikentralines zonas ir mažina oksidacinius metabolizmo procesus. Lėtinis aktyvus hepatitas ir pirminė tulžies pūslelinė cirozė veikia peripaltalinę zoną ir sąlyginai mažai slopina vaisto metabolizmą. Kai kurių vaistų, pvz., Propofolio, kuriam būdingas ekstrahepatinis metabolizmas, kinetika yra mažiau priklausoma nuo kepenų ligų. Hiperbilirubinemija ir hipoalbuminemija gali didinti jautrumą daugeliui intraveninių anestetikų, ypač hipnotizų, kuriuose yra daug baltymų. Bilirubinas konkuruoja dėl albuminų prisijungimo vietų ir padidina laisvą vaisto dalį. Dėl lėtinių alkoholikų gali prireikti didesnių anestetikų dozių, kurios, atrodo, yra dėl stimuliuojančio alkoholio poveikio citochromo P450 sistemos mikrosominiams oksidaciniams fermentams, dalyvaujantiems metabolizme.
• Inkstų ligos. Kadangi I / O anestetikai paprastai yra riebaluose tirpūs, jų išsiskyrimas tiesiogiai nepriklauso nuo inkstų funkcijos. Tačiau jų aktyvūs metabolitai, kurie paprastai yra vandenyje tirpūs, gali būti labai jautrūs inkstų funkcijos sutrikimui. Inkstų nepakankamumas nėra didelė problema daugeliui vaistų, vartojamų IV sukelti anesteziją, nes jų metabolitai paprastai yra neaktyvūs ir netoksiški.
• Nutukimas. Nuo I / anestetikai paprastai yra labai lipofilinis, jie gali kauptis didelių kiekių, riebaliniame audinyje, ir todėl turi didesnį pasiskirstymo tūris, sumažintą klirenso ir ilgesnį T1 / 2 eliminacijos fazė. Todėl vaisto dozė yra teisingesnė apskaičiuojant liesos (pataisytos) kūno svorį.
• Placentinė barjera. Pereinamieji intensyvumo vaistai per placentos yra nustatomas pagal daugelio veiksnių: bendras paviršius placentos membranos ir jos storį, pabloginti gimdos ir placentos kraujotakos, nėštumo, gimdos tonas, dydžiais narkotikų molekulės, jų tirpumas lipidų, baltymų jungiasi, laipsnį jonizacijos, koncentracijos gradientą, ir tt. Kitos vienodos sąlygos anestetikų / anestetikų srityje lengvai patenka į placentos barjerą ir gali turėti farmakologinį poveikį vaisiui ir naujagimiui.