Propofolis

Propofolis yra vienas iš naujausių intraveninių anestetikų, pradėtų vartoti klinikinėje praktikoje. Tai alkilfenolio darinys (2,6-diizopropilfenolis), paruoštas kaip 1 % emulsija, kurioje yra 10 % sojų pupelių aliejaus, 2,25 % glicerolio ir 1,2 % kiaušinio fosfatido. Nors propofolis nėra idealus anestetikas, dėl savo unikalių farmakokinetinių savybių jis pelnė pelnytą anesteziologų visame pasaulyje pripažinimą. Platesnį jo naudojimą riboja tik didelė kaina.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Propofolio vieta terapijoje

Idealaus anestetiko paieškos paskatino sukurti propofolio. Jam būdingas greitas ir sklandus migdomojo poveikio pradžia, optimalių sąlygų kaukės ventiliacijai, laringoskopijai, gerklų kvėpavimo takų įrengimui sukūrimas. Skirtingai nuo barbitūratų, BD, ketamino, natrio oksibato, propofolis leidžiamas tik į veną boliuso pavidalu (pageidautina titruojant) arba infuzijos būdu (lašinant arba infuzuojant naudojant pompą). Kaip ir vartojant kitus anestetikus, dozės pasirinkimą ir užmigimo greitį po propofolio vartojimo įtakoja tokie veiksniai kaip premedikacijos buvimas, vartojimo greitis, senatvė, paciento būklės sunkumas ir derinys su kitais vaistais. Vaikams propofolio indukcinė dozė yra didesnė nei suaugusiesiems dėl farmakokinetikos skirtumų.

Anestezijai palaikyti propofolis naudojamas kaip pagrindinis migdomasis vaistas kartu su inhaliaciniu ar kitu intraveniniu anestetiku (IVAA). Jis skiriamas arba boliuso forma mažomis 10–40 mg porcijomis kas kelias minutes, priklausomai nuo klinikinių poreikių, arba infuzijos būdu, kuri, be abejo, yra geriau dėl stabilios vaisto koncentracijos kraujyje sukūrimo ir didesnio patogumo. Klasikinis devintojo dešimtmečio vartojimo režimas 10–8–6 mg/kg/val. (po 1 mg/kg boliuso infuzija 10 minučių 10 mg/kg/val. greičiu, kitas 10 minučių – 8 mg/kg/val., po to – 6 mg/kg/val.) šiuo metu naudojamas rečiau, nes jis neleidžia greitai padidinti propofolio koncentracijos kraujyje, boliuso kiekį ne visada lengva nustatyti ir, jei reikia, sumažinti anestezijos gylį nutraukiant infuziją; sunku nustatyti tinkamą jos atnaujinimo laiką.

Palyginti su kitais anestezijos vaistais, propofolio farmakokinetika yra gerai sumodeliuota. Tai buvo būtina sąlyga praktiškai įgyvendinti propofolio infuzijos metodą pagal tikslinę kraujo koncentraciją (TBC), sukuriant švirkštinius perfuzorius su įmontuotais mikroprocesoriais. Tokia sistema atleidžia anesteziologą nuo sudėtingų aritmetinių skaičiavimų, skirtų sukurti norimą vaisto koncentraciją kraujyje (t. y. pasirinkti infuzijos greitį), leidžia plačiai parinkti vartojimo greitį, aiškiai parodo titravimo efektą ir padeda nustatyti pabudimo laiką, kai infuzija nutraukiama, sujungia naudojimo paprastumą ir anestezijos gylio valdymą.

Propofolis pasitvirtino širdies anesteziologijoje dėl intra- ir pooperacinio hemodinaminio stabilumo bei išeminių epizodų dažnio sumažėjimo. Operacijose smegenyse, stubure ir nugaros smegenyse propofolio vartojimas leidžia prireikus atlikti pabudimo testą, todėl jis yra alternatyva inhaliacinei anestezijai.

Propofolis yra pirmo pasirinkimo vaistas anestezijai ambulatorinėse įstaigose sukelti dėl greito pabudimo, orientacijos ir aktyvacijos atstatymo, savybių, panašių į geriausių inhaliacinių anestetikų atstovų, taip pat dėl mažos PONV tikimybės. Greitas rijimo reflekso atstatymas prisideda prie ankstesnio saugaus maisto suvartojimo.

Kita intraveninių ne barbitūratinių migdomųjų taikymo sritis yra sedacija operacijų metu taikant regioninę nejautrą, trumpalaikių terapinių ir diagnostinių procedūrų metu, taip pat intensyviosios terapijos skyriuose.

Propofolis laikomas vienu geriausių vaistų sedacijai. Jam būdingas greitas norimo sedacijos lygio pasiekimas titruojant ir greitas sąmonės atsigavimas net ir ilgai infuzuojant. Jis taip pat naudojamas paciento kontroliuojamai sedacijai, turėdamas pranašumų, palyginti su midazolamu.

Propofolis pasižymi geromis indukcinės medžiagos savybėmis, kontroliuojamu migdomuoju poveikiu palaikomosios fazės metu ir geriausiomis atsigavimo po anestezijos savybėmis. Tačiau jo vartojimas pacientams, sergantiems bazalinės karcinomos nepakankamumu ir kraujotakos slopinimu, yra pavojingas.

Veikimo mechanizmas ir farmakologinis poveikis

Manoma, kad propofolis stimuliuoja GABA receptoriaus beta subvienetą aktyvuodamas chlorido jonų kanalus. Be to, jis taip pat slopina NMDA receptorius.

Pagrindinis etomidato veikimo mechanizmas tikriausiai susijęs su GABA sistema. Šiuo atveju ypač jautrūs yra GABA receptorių alfa, gama, beta1 ir beta2 subvienetai. Steroidų raminamojo ir migdomojo poveikio mechanizmas taip pat susijęs su GABA receptorių moduliacija.

Poveikis centrinei nervų sistemai

Propofolis neturi analgezinio poveikio, todėl pirmiausia laikomas migdomuoju vaistu. Nesant kitų vaistų (opioidų, raumenis atpalaiduojančių), net ir vartojant santykinai dideles dozes, gali pasireikšti nevalingi galūnių judesiai, ypač trauminio dirginimo atveju. Propofolio koncentracija, kuriai esant 50 % pacientų nereaguoja į odos pjūvį, yra labai didelė ir siekia 16 μg/ml kraujo. Palyginimui: esant 66 % diazoto oksido, ji sumažėja iki 2,5 μg/ml, o taikant premedikaciją morfinu – iki 1,7 μg/ml.

Priklausomai nuo vartojamos dozės, propofolis sukelia sedaciją, amneziją ir miegą. Užmiegama palaipsniui, be pabudimo. Pabudę pacientai paprastai jaučiasi patenkinti anestezija, yra pernelyg ramūs, kartais praneša apie haliucinacijas ir seksualinius sapnus. Savo gebėjimu sukelti amneziją propofolis yra artimas midazolamui ir pranašesnis už natrio tiopentalį.

Poveikis smegenų kraujotakai

Įvedus propofolio pacientams, kurių intrakranijinis slėgis normalus, jis sumažėja maždaug 30 %, o intrakranijinis slėgis (CSP) sumažėja šiek tiek (10 %). Pacientams, kurių intrakranijinis slėgis padidėjęs, jo sumažėjimas yra ryškesnis (30–50 %); CPS sumažėjimas taip pat labiau pastebimas. Siekiant išvengti šių parametrų padidėjimo trachėjos intubacijos metu, reikia skirti opioidų arba papildomą propofolio dozę. Propofolis nekeičia smegenų kraujagyslių autoreguliacijos, reaguojant į sisteminio kraujospūdžio ir anglies dioksido kiekio pokyčius. Nepakitusioms pagrindinėms smegenų metabolinėms konstantoms (gliukozės, laktato), PM02 sumažėja vidutiniškai 35 %.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Elektroencefalografinis vaizdas

Vartojant propofolio, EEG būdingas pradinis os ritmo padidėjimas, po kurio vyrauja y ir 9 bangų aktyvumas. Žymiai padidėjus vaisto koncentracijai kraujyje (daugiau nei 8 μg/ml), bangų amplitudė pastebimai sumažėja, periodiškai atsiranda slopinimo protrūkių. Apskritai EEG pokyčiai yra panašūs į tuos, kurie atsiranda vartojant barbitūratus.

Propofolio koncentracija kraujyje, gebėjimas reaguoti į dirgiklius ir prisiminimų buvimas gerai koreliuoja su BIS vertėmis. Propofolis sumažina ankstyvųjų žievės atsakų amplitudę ir šiek tiek padidina SSEP ir MEP latenciją. Propofolio poveikis MEP yra ryškesnis nei etomidato. Propofolis sukelia nuo dozės priklausomą vidutinio latentumo SEP amplitudės sumažėjimą ir latencijos padidėjimą. Reikėtų pažymėti, kad tai vienas iš tų vaistų, kurie suteikia didžiausią informacijos kiekį iš aukščiau paminėtų smegenų elektrinio aktyvumo signalų apdorojimo galimybių anestezijos metu.

Informacija apie propofolio poveikį konvulsiniam ir epileptiforminiam EEG aktyvumui yra labai prieštaringa. Įvairūs tyrėjai jam priskyrė ir antikonvulsines savybes, ir, atvirkščiai, gebėjimą sukelti didelius epilepsijos priepuolius. Apskritai reikėtų pripažinti, kad konvulsinio aktyvumo tikimybė vartojant propofolio yra maža, įskaitant pacientus, sergančius epilepsija.

Daugelis tyrimų patvirtino subhipnotinių propofolio dozių, įskaitant chemoterapijos metu, antiemetines savybes. Tai skiria jį nuo visų kitų naudojamų anestetikų. Propofolio antiemetinio poveikio mechanizmas nėra iki galo aiškus. Yra įrodymų, kad jis neveikia B2 dopamino receptorių ir kad šiame poveikyje nedalyvauja riebalų emulsija. Skirtingai nuo kitų į veną leidžiamų migdomųjų (pvz., natrio tiopentalio), propofolis slopina požievinius centrus. Yra nuomonių, kad propofolis keičia požievinius ryšius arba tiesiogiai slopina vėmimo centrą.

Žinoma, taikant daugiakomponentę anesteziją, ypač vartojant opioidus, propofolio gebėjimas išvengti PONV sumažėja. Daug lemia ir kiti PONV atsiradimo rizikos veiksniai (paties paciento charakteristikos, chirurginės intervencijos tipas). Esant vienodoms kitoms sąlygoms, PONV sindromo dažnis yra žymiai mažesnis, kai propofolis naudojamas kaip pagrindinis migdomasis vaistas, tačiau propofolio-opioidų anestezijos trukmės padidėjimas išlygina jo deklaruojamą pranašumą, palyginti su tiopentalio-izoflurano anestezija.

Yra pranešimų apie niežulio sumažėjimą esant cholestazei ir vartojant opioidus, kai įvedamos subhipnotizuojančios propofolio dozės. Šis poveikis gali būti susijęs su vaisto gebėjimu slopinti nugaros smegenų veiklą.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai

Anestezijos indukcijos metu propofolis sukelia vazodilataciją ir miokardo slopinimą. Nepriklausomai nuo gretutinių širdies ir kraujagyslių ligų, propofolio vartojimas žymiai sumažina kraujospūdį (sistolinį, diastolinį ir vidutinį), sumažina sistolinį tūrį (SV) (apie 20 %), širdies indeksą (PI) (apie 15 %), bendrą periferinių kraujagyslių pasipriešinimą (TPVR) (15–25 %) ir kairiojo skilvelio sistolinio darbo indeksą (KSSI) (apie 30 %). Pacientams, sergantiems širdies vožtuvų liga, jis sumažina tiek prieškrūvį, tiek po jo. Arteriolių ir venų lygiųjų raumenų skaidulų atsipalaidavimas atsiranda dėl simpatinės vazokonstrikcijos slopinimo. Neigiamas inotropinis poveikis gali būti susijęs su ląstelės viduje esančio kalcio kiekio sumažėjimu.

Hipotenzija gali būti ryškesnė pacientams, sergantiems hipovolemija, kairiojo skilvelio nepakankamumu ir senyvo amžiaus žmonėms, ir tiesiogiai priklauso nuo vartojamos dozės ir vaisto koncentracijos plazmoje, vartojimo greičio, premedikacijos buvimo ir kartu vartojamų kitų vaistų koindukcijai. Didžiausia propofolio koncentracija plazmoje po boliuso dozės yra žymiai didesnė nei vartojant infuzijos būdu, todėl kraujospūdžio sumažėjimas yra ryškesnis suleidus boliusą apskaičiuotą dozę.

Reaguojant į tiesioginę laringoskopiją ir trachėjos intubaciją, padidėja kraujospūdis, tačiau šios presorinės reakcijos laipsnis yra mažesnis nei vartojant barbitūratus. Propofolis yra geriausias intraveninis migdomasis vaistas, neleidžiantis hemodinamikai reaguoti į gerklų kaukės įrengimą. Iškart po anestezijos sukėlimo akispūdis žymiai sumažėja (30–40%) ir normalizuojasi po trachėjos intubacijos.

Būdinga, kad vartojant propofolio, reaguojant į hipotenziją, apsauginis barorefleksas yra slopinamas. Propofolis labiau slopina simpatinės nervų sistemos aktyvumą nei parasimpatinės. Jis neturi įtakos sinusų ir prieširdžių skilvelių mazgų laidumui ir funkcijai.

Retais atvejais po propofolio vartojimo pasireiškė sunki bradikardija ir asistolija. Reikėtų pažymėti, kad tai buvo sveiki suaugę pacientai, kuriems buvo taikoma anticholinerginė profilaktika. Su bradikardija susijęs mirtingumas yra 1,4:100 000 propofolio vartojimo atvejų.

Palaikant anesteziją, kraujospūdis išlieka 20–30 % mažesnis, palyginti su pradiniu lygiu. Vartojant propofolio atskirai, OPSS sumažėja iki 30 % pradinio lygio, o SOS ir CI nekinta. Priešingai, vartojant diazoto oksidą arba opioidus kartu, SOS ir CI mažėja, o OPSS pokytis nereikšmingas. Taigi, išlieka simpatinės refleksinės reakcijos į hipotenziją slopinimas. Propofolis sumažina vainikinių arterijų kraujotaką ir miokardo deguonies suvartojimą, o tiekimo ir suvartojimo santykis išlieka nepakitęs.

Dėl vazodilatacijos propofolis slopina termoreguliacijos gebėjimą, todėl atsiranda hipotermija.

Poveikis kvėpavimo sistemai

Įvedus propofolio, pastebimai sumažėja VO2 ir trumpam padidėja kvėpavimo dažnis (RR). Propofolis sukelia kvėpavimo sustojimą, kurio tikimybė ir trukmė priklauso nuo dozės, vartojimo greičio ir premedikacijos. Apnėja po indukcinės dozės įvedimo pasireiškia 25–35 % atvejų ir gali trukti ilgiau nei 30 sekundžių. Apnėjos trukmė ilgėja, kai į premedikaciją ar indukciją įtraukiami opioidai.

Propofolis ilgiau veikia dešinįjį kampą (RV) nei kvėpavimo takų susiaurėjimą (RR). Kaip ir kiti anestetikai, jis sumažina kvėpavimo centro reakciją į anglies dioksido kiekį. Tačiau, skirtingai nei inhaliaciniai anestetikai, dvigubai padidinus propofolio koncentraciją plazmoje, PaCOa dar labiau nepadidėja. Kaip ir vartojant barbitūratus, PaO2 reikšmingai nekinta, tačiau slopinama ventiliacijos reakcija į hipoksiją. Propofolis neslopina hipoksinės vazokonstrikcijos vieno plaučio ventiliacijos metu. Ilgai infuzuojant, įskaitant raminamąsias dozes, RV ir RR išlieka sumažėję.

Propofolis pasižymi tam tikru bronchus plečiančiu poveikiu, įskaitant pacientus, sergančius LOPL. Tačiau šiuo atveju jis yra žymiai prastesnis už halotaną. Gerklų spazmas mažai tikėtinas.

Poveikis virškinimo traktui ir inkstams

Propofolis reikšmingai nekeičia virškinimo trakto motorikos ar kepenų funkcijos. Dėl sumažėjusio sisteminio kraujospūdžio sumažėja kepenų kraujotaka. Ilgai infuzuojant, galima pakeisti šlapimo spalvą (žalias atspalvis dėl fenolių buvimo) ir skaidrumą (drumstumas dėl šlapimo rūgšties kristalų), tačiau tai nekeičia inkstų funkcijos.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Poveikis endokrininei sistemai

Propofolis reikšmingai neįtakoja kortizolio, aldosterono, renino gamybos ar reakcijos į AKTH koncentracijos pokyčius.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Poveikis neuromuskuliniam perdavimui

Kaip ir tiopentalio natrio druska, propofolis neturi įtakos raumenis atpalaiduojančių vaistų blokuojamai neuromuskulinei transmisijai. Jis nesukelia raumenų įtampos ir slopina ryklės refleksus, todėl sudaromos geros sąlygos uždėti gerklų kaukę ir intubuoti trachėją pavartojus vien propofolio. Tačiau jis padidina aspiracijos tikimybę pacientams, kuriems yra vėmimo ir regurgitacijos rizika.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Kiti efektai

Propofolis pasižymi antioksidacinėmis savybėmis, panašiomis į vitamino E. Šis poveikis gali būti iš dalies susijęs su vaisto fenolio struktūra. Propofolio fenolio radikalai slopina lipidų peroksidacijos procesus. Propofolis riboja kalcio jonų patekimą į ląsteles, taip apsaugodamas nuo kalcio sukeltos ląstelių apoptozės.

Natrio oksibatas pasižymi ryškiomis sisteminėmis antihipoksinėmis, radioprotekcinėmis savybėmis, didina atsparumą acidozei ir hipotermijai. Vaistas veiksmingas esant vietinei hipoksijai, ypač tinklainės hipoksijai. Po vartojimo jis aktyviai įsitraukia į ląstelių metabolizmą, todėl vadinamas metaboliniu migdomuoju vaistu.

Propofolis nesukelia piktybinės hipertermijos. Propofolio ir etomidato vartojimas pacientams, sergantiems paveldima porfirija, yra saugus.

Tolerancija ir priklausomybė

Kartojant anesteziją arba kelias dienas infuzuojant sedacijai, gali išsivystyti tolerancija propofoliui. Buvo pranešimų apie priklausomybę nuo propofolio.

Farmakokinetika

Propofolis leidžiamas į veną, todėl greitai pasiekiama didelė jo koncentracija kraujyje. Dėl itin didelio tirpumo riebaluose vaistas greitai įsiskverbia į smegenis ir pasiekia pusiausvyros koncentracijas. Veikimo pradžia atitinka vieną dilbio ir smegenų kraujotakos ratą. Po indukcinės dozės didžiausias poveikis pasireiškia maždaug po 90 sekundžių, anestezija trunka 5–10 minučių.

Daugelio į veną leidžiamų migdomųjų vaistų poveikio trukmė labai priklauso nuo suleistos dozės ir yra nustatoma pagal persiskirstymo iš smegenų ir kraujo į kitus audinius greitį. Propofolio farmakokinetika, vartojant skirtingas dozes, aprašoma naudojant dviejų arba trijų sektorių (trijų kamerų) modelį, neatsižvelgiant į suleisto boliuso dydį. Naudojant dviejų kamerų modelį, pradinis propofolio T1/2 pasiskirstymo fazėje yra nuo 2 iki 8 min., T1/2 eliminacijos fazėje yra nuo 1 iki 3 valandų. Trijų sektorių kinetikos modelį vaizduoja trijų eksponenčių lygtis ir apima pirminį greitą pasiskirstymą, lėtą persiskirstymą, tarpsektorinį pasiskirstymą, atsižvelgiant į neišvengiamą vaistų kaupimąsi. Propofolio T1/2 pradinėje greito pasiskirstymo fazėje svyruoja nuo 1 iki 8 min., lėto pasiskirstymo fazėje – nuo 30 iki 70 min., o eliminacijos fazėje svyruoja nuo 4 iki 23 val. Šis ilgesnis T1/2 eliminacijos fazėje tiksliau atspindi lėtą vaisto grįžimą iš blogai perfuzuotų audinių į centrinį sektorių vėlesnei eliminacijai. Tačiau tai neturi įtakos pabudimo greičiui. Ilgos infuzijos metu svarbu atsižvelgti į vaisto T1/2, priklausantį nuo konteksto.

Propofolio pasiskirstymo tūris iš karto po injekcijos nėra labai didelis ir yra maždaug 20–40 l, tačiau nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai jis didėja ir svyruoja nuo 150 iki 700 l sveikiems savanoriams, o senyvo amžiaus žmonėms gali siekti 1900 l. Vaistams būdingas didelis klirensas iš centrinio sektoriaus ir lėtas grįžimas iš blogai perfuzuotų audinių atgal. Pagrindinis metabolizmas vyksta kepenyse, kur propofolis sudaro vandenyje tirpius neaktyvius metabolitus (gliukuronidą ir sulfatą). Iki 2 % vaisto išsiskiria nepakitusio pavidalo su išmatomis, o mažiau nei 1 % – su šlapimu. Propofoliui būdingas didelis bendras klirensas (1,5–2,2 l/min.), viršijantis kepenų kraujotaką, o tai rodo ekstrahepatinius metabolizmo kelius (galbūt per plaučius).

Taigi, ankstyvas propofolio migdomojo poveikio nutraukimas atsiranda dėl greito pasiskirstymo dideliame farmakologiškai neaktyvių audinių tūryje ir intensyvaus metabolizmo, kuris lenkia lėtą jo grįžimą į centrinį sektorių.

Propofolio farmakokinetikai įtakos turi tokie veiksniai kaip amžius, lytis, gretutinės ligos, kūno svoris ir kartu vartojami vaistai. Senyvo amžiaus pacientams propofolio centrinės kameros tūris ir klirensas yra mažesni nei suaugusiesiems. Vaikams, priešingai, centrinės kameros tūris yra didesnis (50 %), o klirensas, skaičiuojant pagal kūno svorį, yra didesnis (25 %). Todėl senyvo amžiaus pacientams propofolio dozes reikia sumažinti, o vaikams – padidinti. Tačiau reikia pažymėti, kad duomenys apie propofolio indukcinių dozių pokyčius senyvo amžiaus žmonėms nėra tokie įtikinami, kaip benzodiazepinų atveju. Moterims pasiskirstymo tūrio ir klirenso vertės yra didesnės, nors T1/2 nesiskiria nuo vyrų. Sergant kepenų ligomis, propofolio centrinės kameros tūris ir pasiskirstymo tūris padidėja, o T1/2 šiek tiek pailgėja, o klirensas nekinta. Mažindamas kepenų kraujotaką, propofolis gali sulėtinti savo klirensą. Tačiau svarbesnis yra jo poveikis jo persiskirstymui tarp audinių, mažinant SV. Reikėtų atsižvelgti į tai, kad naudojant IR prietaisą, centrinės kameros tūris padidėja, todėl reikalinga pradinė vaisto dozė.

Opioidų poveikis propofolio kinetikai yra daugiausia prieštaringas ir individualus. Yra įrodymų, kad vienkartinė fentanilio dozė nekeičia propofolio farmakokinetikos. Remiantis kitais duomenimis, fentanilis gali sumažinti propofolio pasiskirstymo tūrį ir bendrą klirensą, taip pat sumažinti propofolio patekimą į plaučius.

Po 8 valandų infuzijos propofolio koncentracija sumažėja perpus per mažiau nei 40 minučių. Kadangi kliniškai naudojamas infuzijos greitis paprastai reikalauja sumažinti propofolio koncentraciją iki mažiau nei 50 % tos, kuri reikalinga anestezijai ar sedacijai palaikyti, sąmonės atgavimas yra greitas net ir po ilgų infuzijų. Taigi, kartu su etomidatu, propofolis geriau nei kiti migdomieji vaistai tinka ilgalaikei anestezijos ar sedacijos infuzijai.

Kontraindikacijos

Absoliuti propofolio vartojimo kontraindikacija yra šio vaisto ar jo sudedamųjų dalių netoleravimas. Santykinė kontraindikacija yra įvairios kilmės hipovolemija, sunki vainikinių ir smegenų aterosklerozė, būklės, kai CPP sumažėjimas yra nepageidaujamas. Propofolio nerekomenduojama vartoti nėštumo metu ir anestezijai akušerijoje (išskyrus nėštumo nutraukimą).

Propofolis nenaudojamas anestezijai jaunesniems nei 3 metų vaikams ir sedacijai intensyviosios terapijos skyriuje visų amžiaus grupių vaikams, nes jo vaidmuo keliuose mirtinuose atvejuose šioje amžiaus grupėje vis dar tiriamas. Naujos propofolio dozavimo formos, kurios sudėtyje yra ilgos ir vidutinės grandinės trigliceridų mišinio, vartojimas leidžiamas nuo vieno mėnesio amžiaus. Etomidato vartojimas draudžiamas pacientams, sergantiems antinksčių nepakankamumu. Dėl kortikosteroidų ir mineralokortikoidų gamybos slopinimo jis draudžiamas ilgalaikei sedacijai intensyviosios terapijos skyriuje. Laikoma, kad etomidato vartojimas netinkamas pacientams, kuriems yra didelė PONV rizika.

[ 30 ], [ 31 ]

Toleravimas ir šalutinis poveikis

Propofolis ir etomidatas paprastai yra gerai toleruojami pacientų. Tačiau daugeliu atvejų pacientai kurį laiką po anestezijos etomidatu jaučiasi silpni ir pavargę. Dauguma nepageidaujamų propofolio reiškinių yra susiję su perdozavimu ir pradine hipovolemija.

Skausmas įvedus

Propofolis ir pregnenolonas sukelia vidutinio stiprumo skausmą.

Vartojant propofolio, skausmas yra silpnesnis nei vartojant etomidatą, bet stipresnis nei vartojant natrio tiopentalį. Skausmas sumažinamas naudojant didesnio skersmens venas, iš anksto (20–30 sek.) suleidžiant 1 % lidokaino, kitų vietinių anestetikų (prilokaino, prokaino) arba greitai veikiančių opioidų (alfentanilio, remifentanilio). Propofolio galima maišyti su lidokainu (0,1 mg/kg). Šiek tiek mažesnis poveikis pasiekiamas iš anksto (1 val.) užtepus kremo, kuriame yra 2,5 % lidokaino ir 2,5 % prilokaino, numatytoje propofolio vartojimo vietoje. Skausmas sumažinamas iš anksto suleidus 10 mg labetalolio arba 20 mg ketamino. Tromboflebitas pasitaiko retai (< 1 %). Bandymai sukurti nelipidinį propofolio tirpiklį iki šiol buvo nesėkmingi dėl didelio tirpiklio sukelto tromboflebito dažnio (iki 93 %). Paravazalinis vaisto vartojimas sukelia eritemą, kuri išnyksta be gydymo. Atsitiktinis propofolio suleidimas į arteriją sukelia stiprų skausmą, tačiau kraujagyslių endotelis nepažeidžiamas.

Kvėpavimo slopinimas

Vartojant propofolio, apnėja pasireiškia tokiu pat dažniu kaip ir po barbitūratų vartojimo, tačiau dažniau trunka ilgiau nei 30 sekundžių, ypač vartojant kartu su opioidais.

Hemodinaminiai pokyčiai

Anestezijos indukcijos propofoliu metu didžiausia klinikinė reikšmė yra kraujospūdžio sumažėjimas, kurio laipsnis yra didesnis pacientams, sergantiems hipovolemija, senyvo amžiaus žmonėms ir kartu vartojant opioidus. Be to, vėlesnė laringoskopija ir intubacija nesukelia tokio ryškaus hiperdinaminio atsako, kaip indukcijos barbitūratais metu. Hipotenzija užkertama kelią ir pašalinama infuziniu krūviu. Jei vagotoninio poveikio profilaktika anticholinerginiais vaistais neefektyvi, būtina vartoti simpatomimetikus, tokius kaip izoproterenolis arba adrenalinas. Ilgalaikės sedacijos propofoliu metu vaikams intensyviosios terapijos skyriuje aprašyta metabolinės acidozės, „lipidų plazmos“ sukeltos reakcijos, refrakterinės bradikardijos su progresuojančiu širdies nepakankamumu, kai kuriais atvejais pasibaigusio mirtimi, išsivystymas.

Alerginės reakcijos

Nors po propofolio vartojimo imunoglobulinų, komplemento ar histamino kiekio pokyčių nenustatyta, vaistas gali sukelti anafilaktoidines reakcijas, pasireiškiančias veido ir kaklo paraudimu, hipotenzija ir bronchų spazmu. Pranešama, kad tokių reakcijų dažnis yra mažesnis nei 1:250 000. Anafilaksijos tikimybė didesnė pacientams, kuriems anksčiau buvo alerginių reakcijų, įskaitant reakcijas į raumenis atpalaiduojančius vaistus. Už alergines reakcijas atsakinga ne riebalų emulsija, o propofolio fenolio šerdis ir diizopropilo šoninė grandinė. Anafilaksija pirmą kartą vartojant galima pacientams, kurie yra jautrūs diizopropilo radikalui, esančiam kai kuriuose dermatologiniuose vaistuose (finalgonas, zineritas). Fenolio šerdis taip pat yra daugelio vaistų struktūros dalis. Propofolis nėra kontraindikuotinas pacientams, alergiškiems kiaušinių baltymams, nes jis realizuojamas per albumino frakciją.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Pooperacinis pykinimo ir vėmimo sindromas

Propofolis retai siejamas su POPV sukėlimu. Daugelis tyrėjų jį laiko migdomuoju vaistu, turinčiu vėmimą slopinančių savybių.

Pabudimo reakcijos

Taikant propofolio anesteziją, pabudimas įvyksta greičiausiai, aiškiai orientuojantis, aiškiai atsistatant sąmonei ir psichinėms funkcijoms. Retais atvejais galimas sujaudinimas, neurologiniai ir psichikos sutrikimai, astenija.

Poveikis imunitetui

Propofolis nekeičia polimorfonuklearinių leukocitų chemotaksės, bet slopina fagocitozę, ypač Staphylococcus aureus ir Escherichia coli. Be to, tirpiklio sukurta riebalinė aplinka skatina greitą patogeninės mikrofloros augimą, jei nesilaikoma aseptikos atsargumo priemonių. Dėl šių aplinkybių propofolis, vartojamas ilgai, gali sukelti sistemines infekcijas.

Kiti efektai

Propofolis kliniškai reikšmingo poveikio hemostazei ir fibrinolizei neturi, nors in vitro riebalų emulsija sumažina trombocitų agregaciją.

Sąveika

Propofolis dažniausiai vartojamas kaip migdomasis vaistas kartu su kitais anestezijos vaistais (kitais intraveniniais anestetikais, opioidais, inhaliaciniais anestetikais, raumenis atpalaiduojančiais vaistais, pagalbiniais vaistais). Farmakokinetinė anestetikų sąveika gali pasireikšti dėl hemodinaminių pokyčių sukeltų pasiskirstymo ir klirenso pokyčių, baltymų jungimosi ar metabolizmo pokyčių dėl fermentų aktyvacijos ar slopinimo. Tačiau anestetikų farmakodinaminė sąveika turi daug didesnę klinikinę reikšmę.

Rekomenduojamos apskaičiuotos dozės sumažinamos pacientams, kuriems taikoma premedikacija, kartu su ketaminu. Derinimas su ketaminu leidžia išvengti propofolio sukeliamo hemodinamikos slopinimo ir neutralizuoja neigiamą jo poveikį hemodinamikai. Kartu su midazolamu taip pat sumažėja vartojamo propofolio kiekis, o tai sumažina slopinamąjį propofolio poveikį hemodinamikai ir nesulėtina pabudimo periodo. Propofolio derinys su BD apsaugo nuo galimo savaiminio raumenų aktyvumo. Vartojant propofolą su natrio tiopentalu arba BD, stebimas sinergizmas, susijęs su raminamuoju, migdomuoju ir amnestiniu poveikiu. Tačiau, matyt, nepageidautina vartoti propofolio kartu su vaistais, kurie turi panašų poveikį hemodinamikai (barbitūratais).

Dinitrogeno oksido ir izoflurano naudojimas taip pat sumažina propofolio suvartojimą. Pavyzdžiui, įkvėpus mišinio su 60 % dinitrogeno oksido, propofolio EC50 sumažėja nuo 14,3 iki 3,85 μg/ml. Tai svarbu ekonominiu požiūriu, tačiau atima pagrindinius TIVA privalumus. Esmololis taip pat sumažina propofolio poreikį indukcijos etape.

Stiprūs fentanilio grupės opioidai (sufentanilis, remifentanilis), vartojami kartu, sumažina tiek propofolio pasiskirstymą, tiek klirensą. Todėl juos reikia atsargiai derinti pacientams, sergantiems BCC trūkumu, nes yra sunkios hipotenzijos ir bradikardijos rizika. Dėl tų pačių priežasčių propofolio ir vegetacijos stabilizuojančių vaistų (klonidino, droperidolio) vartojimo kartu galimybės yra ribotos. Vartojant suksametonį indukcijos metu, reikia atsižvelgti į propofolio vagotoninį poveikį. Opioidų ir propofolio sinergizmas leidžia sumažinti skiriamo propofolio kiekį, o tai nepablogina atsigavimo po anestezijos parametrų trumpalaikių intervencijų atveju. Tęsiant infuziją, pabudimas vartojant remifentanilį įvyksta greičiau nei vartojant propofolio kartu su alfentaniliu, sufentaniliu ar fentaniliu. Tai leidžia naudoti santykinai mažesnį propofolio infuzijos greitį ir didesnį remifentanilio greitį.

Propofolis, priklausomai nuo dozės, slopina citochromo P450 aktyvumą, o tai gali sumažinti biotransformacijos greitį ir sustiprinti vaistų, metabolizuojamų dalyvaujant šiai fermentinei sistemai, poveikį.

Įspėjimai

Nepaisant akivaizdžių individualių privalumų ir santykinio ne barbitūratinių raminamųjų-migdomųjų vaistų saugumo, reikia atsižvelgti į šiuos veiksnius:

• Amžius. Norint užtikrinti tinkamą anesteziją vyresnio amžiaus pacientams, reikia mažesnės propofolio koncentracijos kraujyje (25–50 %). Vaikams įvadinės ir palaikomosios propofolio dozės, atsižvelgiant į kūno svorį, turėtų būti didesnės nei suaugusiesiems;
• intervencijos trukmė. Unikalios propofolio farmakokinetinės savybės leidžia jį naudoti kaip migdomąjį komponentą ilgalaikei anestezijai palaikyti, esant mažai ilgalaikio sąmonės slopinimo rizikai. Tačiau tam tikru mastu vaistas kaupiasi. Tai paaiškina poreikį mažinti infuzijos greitį ilgėjant intervencijos trukmei. Naudojant propofolio ilgalaikei sedacijai intensyviosios terapijos skyriuje esantiems pacientams, reikia periodiškai stebėti lipidų kiekį kraujyje;
• gretutinės širdies ir kraujagyslių ligos. Propofolio vartojimas pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis bei silpninančiomis ligomis, reikalauja atsargumo dėl jo slopinamojo poveikio hemodinamikai. Kompensacinis širdies susitraukimų dažnio padidėjimas gali nepasireikšti dėl tam tikro propofolio vagotoninio aktyvumo. Hemodinamikos slopinimo laipsnį vartojant propofolio galima sumažinti iš anksto hidratuojant, lėtai vartojant titruojant dozę. Propofolio negalima vartoti pacientams, kuriems yra šokas, ir įtariamo didelio kraujo netekimo atvejais. Propofolio reikia vartoti atsargiai vaikams žvairumo korekcijos operacijos metu dėl padidėjusio okulokardo reflekso tikimybės;
• Gretutinės kvėpavimo takų ligos neturi reikšmingos įtakos propofolio dozavimo režimui. Bronchinė astma nėra kontraindikacija vartoti propofolio, tačiau yra ketamino vartojimo indikacija;
• gretutinės kepenų ligos. Nors kepenų cirozės atveju propofolio farmakokinetikos pokyčių nepastebėta, tokių pacientų atsigavimas po jo vartojimo yra lėtesnis. Lėtinė priklausomybė nuo alkoholio ne visada reikalauja didesnių propofolio dozių. Lėtinis alkoholizmas sukelia tik nedidelius propofolio farmakokinetikos pokyčius, tačiau atsigavimas taip pat gali būti šiek tiek lėtesnis;
• gretutinės inkstų ligos reikšmingai nekeičia propofolio farmakokinetikos ir dozavimo režimo;
• Skausmo malšinimas gimdymo metu, poveikis vaisiui, GHB yra nekenksmingas vaisiui, neslopina gimdos susitraukimų, palengvina jos gimdos kaklelio atsivėrimą, todėl gali būti vartojamas skausmui malšinti gimdymo metu. Propofolis mažina bazinį gimdos tonusą ir jos susitraukimus, prasiskverbia pro placentos barjerą ir gali sukelti vaisiaus depresiją. Todėl jo negalima vartoti nėštumo metu ir taikant anesteziją gimdymo metu. Jis gali būti vartojamas nėštumui nutraukti pirmąjį trimestrą. Vaisto saugumas naujagimiams žindymo laikotarpiu nežinomas;
• Intrakranijinė patologija. Apskritai propofolis pelnė neuroanesteziologų simpatijas dėl savo kontroliuojamumo, smegenų apsauginių savybių ir neurofiziologinio stebėjimo galimybės operacijų metu. Jo vartoti gydant parkinsonizmą nerekomenduojama, nes jis gali iškreipti stereotaksinės chirurgijos veiksmingumą;
• Užteršimo rizika. Propofolio vartojimas, ypač ilgų operacijų metu arba sedacijai (per 8–12 valandų), yra susijęs su infekcijos rizika, nes Intralipid (propofolio lipidų tirpiklis) yra palanki aplinka mikroorganizmų kultūroms augti. Dažniausi patogenai yra Staphylococcus epidermidis ir Staphylococcus aureus, Candida albicans grybeliai, rečiau auga Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella ir mišri flora. Todėl būtina griežtai laikytis aseptikos taisyklių. Nepriimtina laikyti vaistus atvirose ampulėse ar švirkštuose, taip pat naudoti švirkštus daugkartinį kartą. Kas 12 valandų būtina keisti infuzines sistemas ir trijų padėčių čiaupus. Griežtai laikantis šių reikalavimų, užteršimo dėl propofolio vartojimo dažnis yra mažas.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]