Nefroblastoma

Nefroblastoma yra įgimtas piktybinis embrioninis inkstų navikas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Epidemiologija

Nefroblastomos dažnis yra gana didelis, palyginti su kitais piktybiniais solidiniais vaikų navikais – 7–8 atvejai 1 milijonui vaikų iki 14 metų per metus. Nefroblastomos išsivystymo rizika yra 1 iš 8 000–10 000 vaikų. Navikas dažniausiai nustatomas 1–6 metų amžiaus. Vyresni nei 6 metų pacientai sudaro apie 15 %.

5–10 % atvejų diagnozuojamos dvišalės nefroblastomos. Antrojo inksto pažeidimas nėra metastazių rezultatas, o pirminio daugybinio naviko pasireiškimas. Dvišalės nefroblastomos pasireiškia anksčiau nei vienšalės: vidutinis diagnozės amžius yra atitinkamai 15 mėnesių ir 3 metai.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Priežastys nefroblastomos

Nefroblastoma atsiranda embriogenezės metu dėl inkstų audinio formavimosi ir diferenciacijos sutrikimų. Iki trečdalio pacientų, sergančių nefroblastoma, taip pat turi vystymosi defektų, susijusių su kitais embriogenezės sutrikimais, o nefroblastoma gali būti kai kurių paveldimų sindromų komponentas. Nefroblastomos atsiradimas ir vystymosi defektai yra susiję su vieno veiksnio veikimu embriogenezės metu, į kurį vaisiaus audiniai reaguoja įvairiais sutrikimais.

Nefroblastoma ir paveldimi sindromai

Įgimtos anomalijos registruojamos 12–15 % nefroblastomos atvejų. Dažniausiai aptinkamos anomalijos yra aniridijos, hemihipertrofija, Beckwith-Wiedemann sindromas, urogenitalinės sistemos malformacijos (WAGR sindromas, Denys-Drash sindromas), raumenų ir kaulų sistemos malformacijos, hamartomos (hemangiomos, daugybiniai apgamai, „kavos dėmės“ ant odos) ir kt.

Įgimta aniridija registruojama 1 iš 70 pacientų, sergančių nefroblastoma. Tuo pačiu metu trečdaliui vaikų, sergančių savaimine aniridija, vėliau išsivysto nefroblastoma. Sergant nefroblastoma, taip pat galima nustatyti kataraktą, įgimtą glaukomos, mikrocefalijos, psichomotorinės raidos sulėtėjimą, kaukolės ir veido dismorfizmą, prieširdžių anomalijas, augimo sulėtėjimą, kriptorchizmą, hipospadijas, pasagos formos inkstą. Chromosomų anomalijos tokiais atvejais pasireiškia delecija trumpojoje 11 chromosomos (Pr13) rankoje – WT-1 gene.

Įgimta hemihipertrofija dažniausiai siejama su nefroblastoma, tačiau taip pat gali būti susijusi su antinksčių žievės navikais, kepenų navikais, hamartomomis, neurofibromatoze ir Russell Silver sindromu (nykštukiniu naviku).

Beckwith-Wiedemann sindromui būdinga vaisiaus hiperplazinė inkstų, antinksčių žievės, kasos, lytinių liaukų ir kepenų visceromegalija, makroglosija, priekinės pilvo sienos malformacijos (bambos išvarža, bambos išvarža, tiesiosios žarnos diastazės), hemihipertrofija, mikrocefalija, uždelsta psichomotorinė raida, hipoglikemija, postnatalinis somatinis gigantizmas, ausies kaušelio malformacijos. Šis sindromas derinamas ne tik su nefroblastoma, bet ir su kitais embriono navikais: neuroblastoma, rabdomiosarkoma, hepatoblastoma, teratoblastoma. 20 % asmenų, sergančių Beckwith-Wiedemann sindromu, išsivysto dvišalė nefroblastoma su sinchroniniu arba metachroniniu naviko augimu. Už Beckwith-Wiedemann sindromą atsakingas geno lokusas yra 11p5 chromosomoje (WT-2 genas).

Vaikams, linkusiems į nefroblastomą (įgimta aniridija, įgimta hemihipertrofija, Beckwtth-Wiedetnann sindromas), kas 3 mėnesius iki 6 metų amžiaus reikia atlikti atrankinį ultragarsinį tyrimą.

Urogenitalinės sistemos vystymosi anomalijos (pasagos formos inkstas, inkstų displazija, hipospadijos, kriptorchidizmas, inkstų surinkimo sistemos dubliavimasis, cistinė inkstų liga) taip pat siejamos su 11 chromosomos mutacija ir gali būti derinamos su nefroblastoma.

WAGR sindromas (nefroblastoma, aniridija, urogenitalinės sistemos malformacijos, psichomotorinis atsilikimas) yra susijęs su 11p13 chromosomos (WT-1 geno) ištrynimu. WAGR sindromo ypatumas yra inkstų nepakankamumo išsivystymas.

Denys-Drash sindromas (nefroblastoma, glomerulopatija, urogenitalinės sistemos malformacijos) taip pat susijęs su taškine mutacija 11p13 lokuse (WT-1 genas).

3 % pacientų, sergančių nefroblastoma, nustatomi raumenų ir kaulų sistemos vystymosi defektai (šleivapėdystė, įgimtas klubo išnirimas, įgimta šonkaulių patologija ir kt.).

Ferlmanno, Sotoso, Stimpsono-Golaby-Behemelio sindromai – vadinamieji per didelio augimo sindromai, pasireiškiantys pagreitėjusiu prenataliniu ir postnataliniu vystymusi makroglosijos, nefromegalijos, makrosomijos pavidalu. Sergant šiais sindromais, gali išsivystyti ir nefroblastoma, ir nefroblastomatozė – embrioninio inkstų audinio (blastemos) išlikimas, dažnai turintis abipusį pobūdį. Nefroblastomos dažnis yra maždaug 20–30 kartų didesnis nei nefroblastomos dažnis. Nefroblastomatozė gali išsivystyti į nefroblastomą, todėl būtina atlikti dinaminį ultragarsinį tyrimą.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Simptomai nefroblastomos

Nefroblastoma gali būti latentinė ilgą laiką. Vaikui mėnesių ar metų neaptinkama jokių vystymosi sutrikimų – per šį laikotarpį navikas auga lėtai. Tada naviko progresavimo greitis didėja – nuo šio momento prasideda spartus nefroblastomos augimas. Šiuo atveju pagrindinis simptomas yra apčiuopiamas darinys pilvo ertmėje.

Paprastai subjektyvi vaiko savijauta išlieka patenkinama. Kadangi nefroblastoma nesukelia diskomforto, kol nepasiekia tam tikro dydžio, vaikas gali nekreipti dėmesio į naviką arba slėpti jį nuo tėvų. Paprastai patys tėvai, maudydami ir keisdami drabužius, vaikui aptinka pilvo asimetriją ir apčiuopiamą naviką. Tačiau net ir didelis navikas, jei jis nesukelia asimetrijos ir pilvo padidėjimo, gali likti nepastebėtas.

Sunkus apsinuodijimas paprastai stebimas tik pažengusiais atvejais. Ne daugiau kaip 25% pacientų patiria tokius simptomus kaip makrohematurija, kurią sukelia nefroblastomos subkapsulinis plyšimas, ir arterinė hipertenzija, susijusi su hiperreninemija.

Nefroblastomai būdingos hematogeninės ir limfogeninės metastazės. Limfogeninės metastazės yra ankstyvos. Pažeisti inkstų vagų limfmazgiai, paraaortiniai mazgai ir kepenų vagų limfmazgiai. Sergant nefroblastoma, naviko trombas gali būti apatinėje tuščiojoje venoje.

Formos

Histologinė struktūra ir histologinė klasifikacija

Nefroblastoma atsiranda iš primityvios metanefrinės blastemos ir pasižymi histologiniu heterogeniškumu. Apie 80 % visų nefroblastomos atvejų yra vadinamasis klasikinis arba trifazis naviko variantas, susidedantis iš trijų tipų ląstelių: epitelio, blasteminės ir stromos. Taip pat yra daugiausia epitelio, daugiausia blasteminių ir daugiausia stromos tipų šis navikas, kuriame vieno iš komponentų kiekis yra ne mažesnis kaip 65 %. Kai kurie navikai gali būti dvifaziai ir net monofaziniai.

Histologinė stadija pagal Smldr/Harms leidžia nustatyti tris vaikų inkstų navikų piktybiškumo laipsnius, susijusius su ligos prognoze (66-1 lentelė).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Klinikinė stadija

Šiuo metu SIOP (Europa) ir NWTS (Šiaurės Amerika) grupės nefroblastomai nustatyti naudoja vieną stadijų sistemą.

• I etapas - navikas yra lokalizuotas inksto viduje, galimas visiškas pašalinimas.
• II etapas - navikas išplinta už inksto ribų, galimas visiškas pašalinimas;
  • Inksto kapsulės dygimas su išplitimu į tarprenalinį audinį ir (arba) inkstų vagą:
  • regioninių limfmazgių pažeidimas (IIN+ stadija);
  • ekstrarenaliniai kraujagyslių pažeidimai;
  • šlapimtakio pažeidimas.
• III etapas - navikas išplinta už inksto ribų, galbūt nepilnai
  • pašalinimas:
  • pjūvinės arba aspiracinės biopsijos atveju;
  • priešoperacinis arba intraoperacinis plyšimas;
  • pilvaplėvės metastazės:
  • Pilvo ertmės limfmazgių pažeidimas, išskyrus regioninius (III N+ stadija):
  • naviko išsiliejimas į pilvo ertmę;
  • ne radikalus pašalinimas.
• IV etapas - tolimų metastazių buvimas.
• V etapas – dvišalė nefroblastoma.

[ 21 ]

Diagnostika nefroblastomos

Pilvo palpacija, jei jame aptinkamas į naviką panašus darinys, turėtų būti atliekama atsargiai, nes per didelė trauma gali sukelti naviko pseudokapsulės plyšimą, dėl kurio gali prasidėti kraujavimas į pilvo ertmę ir pilvo ertmė gali būti visiškai užsėta naviko ląstelėmis. Dėl tos pačios priežasties vaikui, sergančiam nefroblastoma, reikia laikytis apsaugos režimo (poilsio, kritimų ir sumušimų prevencijos).

Dažniausia nefroblastomos kaukė yra rachitas. Dažni rachito ir nefroblastomos simptomai yra pilvo padidėjimas ir apatinės krūtinės ląstos angos išsiplėtimas. Naviko intoksikacijos simptomai (blyškumas, nuotaikos svyravimai, prastas apetitas, svorio kritimas) taip pat gali būti supainioti su rachito požymiais.

Kaip ir visų kitų piktybinių navikų atveju, nefroblastomos diagnostika grindžiama morfologine išvada. Tačiau nefroblastomos atveju leidžiama išimtis iš taisyklės atlikti biopsiją prieš pradedant chemoterapiją ir spindulinę terapiją. Biopsijos metu pažeidžiamas pseudokapsulės vientisumas, o pseudokapsulėje esančios naviko detrito, kuris yra košės konsistencijos, išsibarsto po visą pilvo ertmę, o tai padidina naviko paplitimą, pakeičia klinikinę ligos stadiją (automatiškai pereina į III stadiją) ir pablogina ligos prognozę. Todėl pacientams iki 16 metų nefroblastomos diagnozė nustatoma konservatyvaus tyrimo metu, neįtraukiant aspiracijos ir pjūvio biopsijos. Tai palengvina aiškūs nefroblastomos diagnostiniai požymiai, sumažinantys diagnostines klaidas iki nereikšmingo minimumo.

Tuo pačiu metu Amerikos NWTS protokolai siūlo iš pradžių pašalinti inkstą su naviku arba atlikti jo biopsiją, net jei naviko rezektabilumas yra abejotinas. Pagal NWTS strategiją, šis metodas leidžia išvengti konservatyvios diagnostikos klaidos ir atlikti išsamią pilvo organų peržiūrą, pašalinant arba aptinkant metastazių pažeistus limfmazgius ir naviką priešingame inkste (pagal NWTS, 30 % abipusės nefroblastomos atvejų naviko antrame inkste negalima vizualizuoti konservatyviais diagnostikos metodais).

Pirminio naviko židinio diagnozė pagrįsta tipiškų nefroblastomos požymių paieška ir kitų ligų pašalinimu. Diferencinių diagnozių spektras apima inkstų malformacijas, hidronefrozę, neurogeninius navikus ir kitus retroperitoninės erdvės navikus, kepenų navikus.

Laboratoriniai ir instrumentiniai tyrimai

Pilvo ertmės ultragarsinis tyrimas. Ultragarso metu matomas iš inksto atkryčiuojantis heterogeninis darinys, glaudžiai susijęs su sunaikinto inksto liekanomis. Apatinėje tuščiojoje venoje gali būti matomas naviko trombas. Esant navikams, kilusiems iš kitų organų, inkstas būna pasislinkęs ir deformuotas. Sergant hidronefrozėmis, ultragarsu matomas inkstų surinkimo sistemos išsiplėtimas ir jos parenchimos suplonėjimas.

Ekskrecinės urografijos metu apžvalginiame vaizde matomas naviko darinio, išstumiančio žarnyno kilpas, šešėlis. Vėlesniuose vaizduose matomas arba „tylus“ inkstas, arba deformacija, inkstų geldelės ir taurelės sistemos poslinkis bei uždelstas kontrastinės medžiagos išsituštinimas. Jei navikas kilo ne iš inksto, ekskrecinės urografijos metu matomas „tylus“ inkstas.

Jie neaptinkami, kontrastinės medžiagos užlaikymas nebūdingas, tačiau būdingas inkstų geldelės ir šlaptakio susimaišymas. Sergant hidronefrozėmis, inkstų geldelė ir šlaptakių sistema išsiplėtę, o taurelės deformuotos monetos formos, dažnai derinamos su megaureteriu ir vezikoureteriniu refliuksu.

Kompiuterinė tomografija arba magnetinio rezonanso tomografija atskleidžia iš inksto kilusį naviką ir suteikia papildomos informacijos apie naviko plitimą bei ryšį su aplinkiniais organais.

Angiografija atliekama, kai kyla abejonių dėl diagnozės. Angiogramos atskleidžia patologinį kraujagyslių tinklą, nustato kraujo tiekimo šaltinį – inkstų arteriją (su pagrindiniu kraujo tiekimo tipu).

Angiografiškai ir naudojant spalvotą dupleksinį Doplerio angioskenavimą, galima vizualizuoti naviko trombą apatinėje tuščiojoje venoje.

Radioizotopinis inkstų tyrimas – renoscintigrafija – leidžia įvertinti tiek bendrą inkstų funkciją, tiek kiekvienos iš jų funkcijas atskirai.

Ypač svarbi diferencinė nefroblastomos ir neuroblastomos diagnozė, nes šių navikų klinikinis ir diagnostinis vaizdas kai kuriais atvejais gali būti labai panašus. Todėl visiems pacientams pirminės diagnozės metu atliekama mielograma, siekiant atmesti neuroblastomos metastazes kaulų čiulpuose, taip pat tiriamas katecholaminų išsiskyrimas su šlapimu.

Galimų metastazių diagnostika apima krūtinės ląstos rentgenogramą (jei reikia – rentgeno kompiuterinę tomografiją (KT)), pilvo ertmės ir retroperitoninės erdvės ultragarsą, taip pat padeda įvertinti galimas metastazes regioniniuose limfmazgiuose, kepenyse, kituose organuose ir audiniuose, taip pat diagnozuoti pilvo ertmės išsiliejimą.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Privalomi ir papildomi tyrimai pacientams, kuriems įtariama nefroblastoma

Privalomi tyrimai

• Išsamus fiskalinis auditas su vietos statuso įvertinimu
• Klinikinis kraujo tyrimas
• Klinikinė šlapimo analizė
• Biocheminis kraujo tyrimas (elektrolitai, bendras baltymas, kepenų funkcijos tyrimai, kreatininas, šlapalas, laktatdehidrogenazė, šarminis fosfatas, fosforo ir kalcio metabolizmas) Koagulograma
• Pilvo organų ir retroperitoninės erdvės UEI
• Pilvo organų ir retroperitoninės erdvės KT (MRT) tyrimas su intraveniniu kontrastu
• Krūtinės ląstos rentgeno nuotrauka penkiomis projekcijomis (tiesia, dviem šoninėmis, dviem įstrižomis)
• Kaulų čiulpų punkcija iš dviejų taškų
• Inkstų scintigrafija, šlapimo katecholaminų tyrimas, EKG
• EchoCG

Papildomi diagnostiniai tyrimai

• Jei įtariamos metastazės plaučiuose ir naviko prolapsas per diafragmą - krūtinės ląstos organų KT
• Įtarus metastazes į smegenis, taip pat esant skaidriųjų ląstelių sarkomai ir rabdoidiniam inkstų navikui – smegenų echoskopija ir kompiuterinė tomografija.
• Ultragarsinis spalvotas dupleksinis pilvo ertmės ir retroperitoninės erdvės venų skenavimas
• Angiografija
• Esant sunkumams diferencinėje diagnostikoje su neurogeniniais navikais - MIBG scintigrafija.
• Esant skaidriųjų ląstelių inkstų sarkomai – skeleto scingografija

[ 25 ], [ 26 ]

Gydymas nefroblastomos

Nefroblastoma buvo pirmasis solidinis piktybinis navikas vaikams, kurio gydymas vaikų onkologijoje davė daug žadančių rezultatų. Šiuo metu taikomas kompleksinis nefroblastomos gydymas. Gydymo planas apima chemoterapiją, radikalią chirurginę operaciją, kurios metu atliekama naviko nefroureterektomija, ir spindulinę terapiją.

Navikas pašalinamas atliekant vidurinės linijos laparotomiją. Pasirinkti bet kokį kitą metodą yra didelė klaida, nes tik vidurinės linijos laparotomija suteikia pakankamai galimybių pilvo ertmės revizijai, naviko nefroureterektomijai ir metastazių pažeistų limfmazgių pašalinimui. Esant dideliam navikui, augančiam į gretimus organus (diafragmą, kepenis), būtina torakofrenikolaparotomija. Navikas pašalinamas kaip vienas blokas. Ypatingą dėmesį reikia skirti intraoperacinio naviko plyšimo prevencijai ir savalaikiam inkstų kraujagyslių ligavimui. Šlapimtakio ligavimas (suuvimas) ir susikirtimas turėtų būti atliekami po jo mobilizacijos kuo distaliau. Būtina peržiūrėti kontralateralinį inkstą, siekiant atmesti jo naviko pažeidimą. Jei yra padidėjusių limfmazgių požymių retroperitoninėje erdvėje, paraaortiniame, mezenteriniame, porta hepatitis, klubakauliniuose mazguose, reikia atlikti jų biopsiją.

Šiuolaikiniai nefroblastomos programinio gydymo metodai Europoje ir Šiaurės Amerikoje yra panašūs naviko nefroureterektomijos, adjuvantinės chemoterapijos ir spindulinės terapijos požiūriu. Skirtumai tarp jų yra priešoperacinės (neoadjuvantinės) chemoterapijos taikymas (pagrindinis citostatinių vaistų derinys yra vinkristino ir daktinomicino derinys. Priešoperacinė chemoterapija atliekama vyresniems nei 6 mėnesių pacientams).

Jungtinėse Amerikos Valstijose ir Kanadoje nefroblastomos gydymas tradiciškai pradedamas chirurginiu būdu, be priešoperacinės chemoterapijos. Išimtys yra neoperuotini navikai ir naviko trombai apatinėje tuščiojoje venoje. Šiais atvejais atliekama pjūvio arba aspiracinė transkutaninė biopsija.

V stadijos nefroblastomos gydymas

Tradiciškai, esant abipusei nefroblastomai, chirurginės intervencijos indikacija laikoma mažiausiai pažeisto inksto rezekcijos galimybe. Chirurginis gydymas atliekamas dviem etapais. Iš pradžių rezekcija atliekama mažiausiai pažeisto inksto su naviku sveikuose audiniuose, o po kelių savaičių pašalinamas antrasis, labiausiai pažeistas inkstas. Būtina sąlyga atliekant antrąjį chirurginio gydymo etapą yra pakankamų mažiausiai pažeisto inksto funkcijų patvirtinimas po rezekcijos.

Nefroblastomos gydymas su tolimomis metastazėmis

Dažniausiai metastazės aptinkamos plaučiuose. Jei jas galima operuoti, po chemoterapijos ir spindulinės terapijos atliekama sterno- arba torakotomija, kurios metu pašalinamos plaučių metastazės. Tokiu atveju, esant radiologiniams ir KT požymiams, rodantiems visišką plaučių metastazių regresiją, atliekama operacija su plaučių biopsija įtartinose vietose.

Prognozė

Nefroblastomos prognozė priklauso nuo histologinio varianto (yra palankios ir nepalankios morfologinės formos), amžiaus (kuo jaunesnis vaikas, tuo geresnė prognozė) ir ligos stadijos. Esant palankiems histologiniams variantams, I stadijoje išgyvena iki 95 % pacientų, II stadijoje – iki 90 %, III stadijoje – iki 60 %, o IV stadijoje – iki 20 %. Esant nepalankiems histologiniams variantams, prognozė yra žymiai blogesnė. V stadijos prognozė priklauso nuo vieno iš pažeistų inkstų rezekcijos galimybės.

[ 27 ]