Neutropenija (agranulocitozė, granulocitopenija)

Neutropenija (agranulocitozė, granulocitopenija) yra neutrofilų (granulocitų) skaičiaus sumažėjimas kraujyje. Esant sunkiai neutropenijai, padidėja bakterinių ir grybelinių infekcijų rizika ir sunkumas. Infekcijos simptomai gali būti neryškūs, tačiau sergant dauguma sunkių infekcijų, pasireiškia karščiavimas. Diagnozė nustatoma suskaičiavus leukocitų skaičių, tačiau taip pat reikia nustatyti neutropenijos priežastį. Karščiavimas rodo infekciją ir empirinių plataus spektro antibiotikų poreikį. Daugeliu atvejų veiksmingas gydymas granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojančiu faktoriumi arba granulocitų kolonijas stimuliuojančiu faktoriumi.

Neutrofilai yra pagrindinė organizmo apsauga nuo bakterinių ir grybelinių infekcijų. Neutropenijos atveju organizmo uždegiminė reakcija į šio tipo infekciją yra neefektyvi. Apatinė normalaus neutrofilų lygio (bendro segmentuotų ir juostuotų neutrofilų skaičiaus) riba baltaodžiams yra 1500/μl, juodaodžiams – šiek tiek mažesnė (apie 1200/μl).

Neutropenijos sunkumas yra susijęs su santykine infekcijos rizika ir klasifikuojamas kaip lengvas (1000–1500/μl), vidutinio sunkumo (500–1000/μl) ir sunkus (< 500/μl). Kai neutrofilų skaičius sumažėja žemiau 500/μl, endogeninė mikrobinė flora (pvz., burnos ertmės arba virškinimo trakto) gali sukelti infekciją. Kai neutrofilų skaičius sumažėja žemiau 200/μl, uždegiminės reakcijos gali nebūti. Ūminė sunki neutropenija, ypač esant gretutiniams veiksniams (pvz., vėžiui), taip pat neigiamai veikia imuninę sistemą ir sudaro sąlygas greitai mirtinos infekcijos vystymuisi. Odos ir gleivinių vientisumas, audinių aprūpinimas krauju ir paciento energetinė būsena turi įtakos infekcinių komplikacijų rizikai. Dažniausios infekcinės komplikacijos pacientams, sergantiems gilia neutropenija, yra poodinio audinio uždegimas, kepenų abscesas, furunkuliozė ir septicemija. Kateterių buvimas kraujagyslėse, dūrio vietos yra papildomas infekcijų, tarp kurių dažniausiai pasitaikantys patogenai yra koagulazės neigiami stafilokokai ir Staphylococcus aureus, išsivystymo rizikos veiksnys. Dažnai pasitaiko stomatitas, gingivitas, paraproctitas, kolitas, sinusitas, paronichija ir vidurinės ausies uždegimas. Pacientams, kuriems po kaulų čiulpų transplantacijos ar chemoterapijos pasireiškia ilgalaikė neutropenija, taip pat tiems, kurie gauna dideles gliukokortikoidų dozes, yra didesnė tikimybė susirgti grybelinėmis infekcijomis.

[ 1 ]

Neutropenijos priežastys

Ūminė neutropenija (vystosi per kelias valandas ar dienas) gali atsirasti dėl greito neutrofilų suvartojimo, sunaikinimo ar sutrikusios gamybos. Lėtinė neutropenija (trunkanti mėnesius ar metus) paprastai atsiranda dėl sumažėjusios ląstelių gamybos arba per didelės sekvestracijos blužnyje. Neutropenija gali būti klasifikuojama kaip pirminė, atsirandanti dėl vidinio mieloidinių ląstelių trūkumo kaulų čiulpuose, arba antrinė, atsirandanti dėl išorinių veiksnių, veikiančių kaulų čiulpų mieloidines ląsteles.

[ 2 ], [ 3 ]

Neutropenija dėl vidinio mieloidinių ląstelių arba jų pirmtakų brendimo kaulų čiulpuose defekto

Šis neutropenijos tipas yra nedažnas. Ciklinė neutropenija yra retas įgimtas granulocitopoetinis sutrikimas, perduodamas autosominiu dominantiniu būdu. Jam būdingi reguliarūs, periodiški periferinių neutrofilų skaičiaus svyravimai. Vidutinis svyravimų periodas yra 21+3 dienos.

Sunki įgimta neutropenija (Kostmano sindromas) yra reta liga, pasireiškianti sporadiškai ir kuriai būdingas mieloidinio brendimo sutrikimas kaulų čiulpuose promielocitų stadijoje, dėl kurio absoliutus neutrofilų skaičius yra mažesnis nei 200/μl.

Lėtinė idiopatinė neutropenija yra retų ir mažai suprantamų sutrikimų grupė, susijusi su mieloidinės linijos kamieninėmis ląstelėmis; raudonųjų kraujo kūnelių ir trombocitų linijos nepažeidžiamos. Blužnis nepadidėja. Lėtinė gerybinė neutropenija yra lėtinės idiopatinės neutropenijos potipis, kai kitos imuninės funkcijos išlieka nepakitusios, net kai neutrofilų skaičius yra mažesnis nei 200/μL; sunkios infekcijos paprastai yra retos, tikriausiai dėl to, kad kartais reaguojant į infekciją susidaro pakankamai neutrofilų.

Neutropenija taip pat gali atsirasti dėl kaulų čiulpų nepakankamumo esant retiems sindromams (pvz., diskeratozė congenita, IB tipo glikogenozė, Shwachman-Diamond sindromas, Chediak-Higashi sindromas). Neutropenija yra būdingas mielodisplazijos (kuri gali būti lydima megaloblastoidinių pokyčių kaulų čiulpuose), aplazinės anemijos požymis ir gali pasireikšti esant disgamaglobulinemijai ir paroksizminei naktinei hemoglobinurijai.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Agranulocitozės simptomai

Neutropenija nepasireiškia, kol neatsiranda infekcija. Karščiavimas dažnai yra vienintelis infekcijos požymis. Gali pasireikšti vietiniai simptomai, tačiau jie dažnai būna neryškūs. Pacientams, kuriems dėl padidėjusio jautrumo vaistų sukelta neutropenija, gali pasireikšti karščiavimas, bėrimas ir limfadenopatija.

Kai kuriems pacientams, sergantiems lėtine gerybine neutropenija ir neutrofilų skaičiumi, mažesniu nei 200/μl, rimtos infekcijos gali nebūti. Pacientams, sergantiems cikline neutropenija arba sunkia įgimta neutropenija, sunkios lėtinės neutropenijos laikotarpiu dažnai pasireiškia burnos opos, stomatitas, faringitas ir limfadenopatija. Dažni yra pneumonija ir septicemija.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Neutropenijos klasifikacija

Klasifikacijos kategorija	Etiologija
Neutropenija dėl vidinio mieloidinių ląstelių arba jų pirmtakų subrendimo trūkumo kaulų čiulpuose	Aplastinė anemija. Lėtinė idiopatinė neutropenija, įskaitant gerybinę neutropeniją. Ciklinė neutropenija. Mielodisplazija. Su disgamaglobulinemija susijusi neutropenija. Paroksizminė naktinė hemoglobinurija. Sunki įgimta neutropenija (Kostmano sindromas). Su sindromu susijusi neutropenija (pvz., įgimta diskeratozė, 1B tipo glikogeno kaupimosi liga, Švachmano-Diamondo sindromas)
Antrinė neutropenija	Alkoholizmas. Autoimuninė neutropenija, įskaitant lėtinę antrinę neutropeniją sergant AIDS. Kaulų čiulpų pakeitimas sergant vėžiu, mielofibroze (pvz., dėl granulomos), Gošė liga. Citotoksinė chemoterapija arba spindulinė terapija. Vaistų sukelta neutropenija. Vitamino B12 arba folatų trūkumas. Hipersplenizmas. Infekcijos. T limfoproliferacinis sutrikimas

Antrinė neutropenija

Antrinė neutropenija gali atsirasti dėl tam tikrų vaistų vartojimo, kaulų čiulpų infiltracijos ar pakeitimo, infekcijų ar imuninių reakcijų.

Vaistų sukelta neutropenija yra dažniausia neutropenijos priežastis, kuri gali pasireikšti sumažėjusia neutrofilų gamyba dėl toksiškumo, idiosinkrazijos, padidėjusio jautrumo arba padidėjusio neutrofilų naikinimo periferiniame kraujyje imuninių mechanizmų dėka. Toksinės neutropenijos atveju pasireiškia nuo dozės priklausomas poveikis, reaguojant į vaistus (pvz., fenotiazinus). Idiosinkrazinės reakcijos pasireiškia nenuspėjamai ir gali pasireikšti vartojant įvairius vaistus, įskaitant alternatyvius vaistus, ekstraktus ir toksinus. Padidėjusio jautrumo reakcijos yra retos ir kartais pasireiškia vartojant prieštraukulinius vaistus (pvz., fenitoiną, fenobarbitalį). Šios reakcijos gali trukti kelias dienas, mėnesius ar metus. Hepatitas, nefritas, pneumonija ar aplazinė anemija dažnai lydima padidėjusio jautrumo reakcijos sukeltos neutropenijos. Imuninė vaistų sukelta neutropenija atsiranda vartojant vaistus, kurie turi hapteninių savybių ir skatina antikūnų susidarymą, ir paprastai trunka apie 1 savaitę po vaisto vartojimo nutraukimo. Imuninę neutropeniją sukelia tokie vaistai kaip aminopirinas, propiltiouracilas, penicilinai ar kiti antibiotikai. Sunki, nuo dozės priklausoma, neutropenija nuspėjama po citotoksinių antineoplastinių vaistų arba spindulinės terapijos, slopinančios kaulų čiulpų kraujodarą, vartojimo. Neutropenija dėl neefektyvios kraujodaros gali pasireikšti ir esant megaloblastinei anemijai, kurią sukelia vitamino B12 ir folatų trūkumas _. Makrocitinė anemija ir kartais trombocitopenija paprastai išsivysto vienu metu.

Kaulų čiulpų infiltracija dėl leukemijos, daugybinės mielomos, limfomos arba metastazių iš solidinių navikų (pvz., krūties vėžio, prostatos vėžio) gali sutrikdyti neutrofilų gamybą. Naviko sukelta mielofibrozė gali dar labiau sustiprinti neutropeniją. Mielofibrozė taip pat gali pasireikšti sergant granulomatinėmis infekcijomis, Gošė liga ir taikant spindulinę terapiją. Hipersplenizmas dėl bet kokios priežasties gali sukelti lengvą neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją.

Infekcijos gali sukelti neutropeniją sutrikdydamos neutrofilų gamybą, sukeldamos imuninę sistemos sunaikinimą ar greitą neutrofilų sunaudojimą. Sepsis yra rimčiausia neutropenijos priežastis. Neutropenija, pasireiškianti sergant tipiškomis vaikų virusinėmis infekcijomis, išsivysto per pirmąsias 1–2 dienas ir gali trukti 3–8 dienas. Laikina neutropenija gali atsirasti dėl virusų ar endotoksinų sukelto neutrofilų persiskirstymo iš kraujotakos į vietinį telkinį. Alkoholis gali prisidėti prie neutropenijos, slopindamas kaulų čiulpų neutrofilų atsaką infekcijų (pvz., pneumokokinės pneumonijos) metu.

Lėtinė antrinė neutropenija dažnai lydi ŽIV, nes pažeidžiama neutrofilų gamyba ir padidėja jų ardymas antikūnų. Autoimuninė neutropenija gali būti ūminė, lėtinė arba epizodinė. Antikūnai gali būti nukreipti prieš pačius neutrofilus arba jų kaulų čiulpų pirmtakus. Dauguma pacientų, sergančių autoimunine neutropenija, serga autoimuninėmis arba limfoproliferacinėmis ligomis (pvz., SRV, Felty sindromu).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Neutropenijos diagnozė

Neutropenija įtariama pacientams, sergantiems dažnomis, sunkiomis ar neįprastomis infekcijomis, arba pacientams, kuriems yra neutropenijos rizikos veiksnių (pvz., gaunantiems citotoksinę ar spindulinę terapiją). Diagnozė patvirtinama atlikus bendrą kraujo tyrimą.

Prioritetinė užduotis – patvirtinti infekcijos buvimą. Kadangi infekcija gali turėti nežymių požymių, būtina sistemingai ištirti dažniausiai pažeidžiamas vietas: virškinamojo trakto gleivines (burnos ertmę, ryklę, išangę), plaučius, pilvą, šlapimo takus, odą ir nagus, venipunktūros ir kraujagyslių kateterizacijos vietas.

Esant ūminei neutropenijai, būtinas greitas laboratorinis įvertinimas. Karščiuojantiems pacientams kraujo pasėliai bakterijų ir grybelių pasėliams turėtų būti atliekami bent du kartus; jei yra veninis kateteris, kraujas pasėliui imamas iš kateterio ir atskirai iš periferinės venos. Esant nuolatiniam ar lėtiniam drenažui, taip pat būtina paimti medžiagos netipinių mikobakterijų ir grybelių mikrobiologiniam kultivavimui. Medžiaga citologiniam ir mikrobiologiniam tyrimui imama iš odos pažeidimų. Visiems pacientams atliekama šlapimo analizė, šlapimo pasėlis ir krūtinės ląstos rentgenograma. Esant viduriavimui, būtina ištirti išmatas, ar nėra patogeninių enterobakterijų ir Clostridium difficile toksinų.

Jei jaučiate sinusito simptomus ar požymius (pvz., pozicinį galvos skausmą, viršutinio žandikaulio ar viršutinių dantų skausmą, veido srities patinimą, nosies išskyras), gali būti naudinga atlikti rentgeno arba kompiuterinės tomografijos tyrimą.

Kitas žingsnis – nustatyti neutropenijos priežastį. Ištiriama anamnezė: kokius vaistus ar kitus preparatus ir, galbūt, nuodus pacientas vartojo. Pacientas tiriamas dėl blužnies padidėjimo ar kitų ligų požymių (pavyzdžiui, artrito, limfadenopatijos).

Antineutrofilinių antikūnų aptikimas rodo imuninės neutropenijos buvimą. Pacientams, kuriems yra vitamino B12 ir folatų trūkumo rizika, nustatomas _jų kiekis kraujyje. Svarbiausias yra kaulų čiulpų tyrimas, kuris nustato, ar neutropenija atsiranda dėl sumažėjusios neutrofilų gamybos, ar yra antrinė dėl padidėjusio ląstelių irimo ar suvartojimo (normali ar padidėjusi neutrofilų gamyba). Kaulų čiulpų tyrimas taip pat gali parodyti konkrečią neutropenijos priežastį (pvz., aplazinę anemiją, mielofibrozę, leukemiją). Atliekami papildomi kaulų čiulpų tyrimai (pvz., citogenetinė analizė, specialūs dažymai ir srauto citometrija leukemijos, kitų vėžio formų ir infekcijų diagnozei). Pacientams, sergantiems lėtine neutropenija nuo vaikystės, pasikartojančiu karščiavimu ir lėtiniu gingivitu, leukocitų skaičius su diferencine analizė turėtų būti atliekamas 3 kartus per savaitę 6 savaites, siekiant nustatyti, ar yra ciklinė neutropenija. Trombocitų ir retikulocitų skaičius turėtų būti nustatomas tuo pačiu metu. Eozinofilų, retikulocitų ir trombocitų kiekis dažnai cikliškai sutampa su neutrofilų kiekiu, o monocitų ir limfocitų ciklas gali skirtis. Kiti tyrimai, skirti nustatyti neutropenijos priežastį, priklauso nuo įtariamos diagnozės. Gali būti sunku atskirti tam tikrų antibiotikų sukeltą neutropeniją nuo infekcijos. Prieš pradedant gydymą antibiotikais, leukocitų skaičius paprastai atspindi infekcijos sukeltus kraujo pokyčius. Jei gydymo vaistu, kuris sukelia neutropeniją (pvz., chloramfenikoliu), metu išsivysto neutropenija, dažnai naudinga pereiti prie kito antibiotiko.

[ 14 ]

Agranulocitozės gydymas

Ūminės neutropenijos gydymas

Įtarus infekciją, gydymą reikia pradėti nedelsiant. Jei nustatomas karščiavimas ar hipotenzija, daroma prielaida apie rimtą infekciją ir empiriškai skiriamos didelės plataus spektro antibiotikų dozės. Antibiotikų pasirinkimas grindžiamas labiausiai tikėtinų užkrečiamųjų organizmų buvimu, jautrumu antimikrobiniams vaistams ir gydymo režimo toksiškumo potencialu. Dėl atsparumo rizikos vankomicinas vartojamas tik tada, kai įtariama, kad gramteigiami organizmai yra atsparūs kitiems vaistams. Jei yra nuolatinis veninis kateteris, jis paprastai paliekamas, net jei įtariama ar įrodyta bakteremija, tačiau reikėtų apsvarstyti jo pašalinimą, jei aptinkami tokie organizmai kaip S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp arba jei kraujo pasėliai yra nuolat teigiami, nepaisant tinkamo gydymo antibiotikais. Koaguliazės neigiamų stafilokokų sukeltos infekcijos paprastai gerai reaguoja į antimikrobinį gydymą.

Jei nustatoma teigiama bakterijų kultūra, antibiotikų terapija koreguojama atsižvelgiant į jautrumo tyrimus. Jei pacientas per 72 valandas rodo teigiamą dinamiką, antibiotikų terapija tęsiama mažiausiai 7 dienas, kol išnyksta infekcijos skundai ir simptomai. Esant trumpalaikei neutropenijai (pvz., po mielosupresinio gydymo), antibiotikų terapija paprastai tęsiama tol, kol neutrofilų skaičius viršija 500 μL; tačiau atrinktiems pacientams, kuriems pasireiškia nuolatinė neutropenija, galima apsvarstyti antimikrobinio gydymo nutraukimą, ypač kai uždegimo simptomai ir požymiai išnyksta, o bakterijų kultūros yra neigiamos.

Jei karščiavimas tęsiasi ilgiau nei 72 valandas, nepaisant gydymo antibiotikais, įtariama nebakterinė karščiavimo priežastis, atsparių rūšių infekcija, dviejų bakterijų rūšių superinfekcija, nepakankamas antibiotikų kiekis serume ar audiniuose arba lokalizuota infekcija, pvz., abscesas. Neutropenija sergantiems pacientams, kuriems karščiavimas nuolat kyla, reikia atlikti fizinę apžiūrą, bakterijų pasėlį ir krūtinės ląstos rentgenogramą. Jei paciento būklė pagerėja, išskyrus karščiavimą, galima tęsti pradinį antibiotikų režimą. Jei paciento būklė pablogėja, svarstomas alternatyvus antibiotikų režimas.

Grybelinė infekcija yra labiausiai tikėtina nuolatinio karščiavimo ir paciento būklės pablogėjimo priežastis. Jei karščiavimas išlieka be paaiškinimo po 4 dienų plataus spektro antibiotikų gydymo, empiriškai pridedama priešgrybelinių vaistų (pvz., itrakonazolo, vorikonazolo, amfotericino, flukonazolo). Jei karščiavimas išlieka po 3 savaičių empirinio gydymo (įskaitant 2 savaites priešgrybelinio gydymo) ir neutropenija išnyksta, svarstoma nutraukti visų antibakterinių vaistų vartojimą ir iš naujo įvertinti karščiavimo priežastį.

Profilaktinis antibiotikų skyrimas nekarščiuojantiems pacientams, sergantiems neutropenija, tebėra ginčytinas. Trimetoprimo ir sulfametoksazolo (TMP-SMX) derinys suteikia profilaktiką nuo Pneumcystis jiroveci (anksčiau P. carinii) sukeltos pneumonijos pacientams, sergantiems neutropenija ir sutrikusiu ląsteliniu imunitetu. Be to, TMP-SMX apsaugo nuo bakterinių infekcijų pacientams, kuriems numatoma gili neutropenija ilgiau nei 1 savaitę. TMP-SMX trūkumai yra nepageidaujamas poveikis, galimas mielosupresinis poveikis, atsparių bakterijų išsivystymas ir burnos kandidozė. Įprastinė priešgrybelinė profilaktika nerekomenduojama pacientams, sergantiems neutropenija, tačiau gali būti naudinga pacientams, kuriems yra didelė grybelinių infekcijų rizika (pvz., po kaulų čiulpų transplantacijos ir po didelės dozės gliukokortikoidų terapijos).

Mieloidiniai augimo faktoriai [granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius (GM-CSF) ir granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius (G-CSF)] dabar plačiai naudojami neutrofilų skaičiui didinti ir infekcijoms išvengti pacientams, sergantiems sunkia neutropenija (pvz., po kaulų čiulpų transplantacijos ir intensyvios chemoterapijos). Jie yra brangūs. Tačiau jei febrilinės neutropenijos išsivystymo rizika yra >30%, indikuotini augimo faktoriai (įvertinami pagal neutrofilų skaičių <500/μL, infekcijų buvimą ankstesnių chemoterapijos kursų metu, gretutinių ligų buvimą arba amžių >75 metai). Apskritai didžiausia klinikinė nauda pasiekiama, kai augimo faktoriai skiriami per 24 valandas po chemoterapijos pabaigos. Mieloidiniai augimo faktoriai indikuotini pacientams, sergantiems neutropenija dėl idiosinkrazinės reakcijos į vaistą, ypač jei numatomas uždelstas pasveikimas. G-CSF dozė yra 5 mcg/kg po oda vieną kartą per parą; GM-CSF dozė yra 250 mcg/m2 ^{po oda} vieną kartą per parą.

Gliukokortikoidai, anaboliniai steroidai ir vitaminai neskatina neutrofilų gamybos, tačiau gali paveikti jų pasiskirstymą ir sunaikinimą. Jei įtariama ūminė neutropenija, kurią sukėlė vaistas ar toksinas, visi galimi alergenai nutraukiami.

Skalavimas fiziologiniu tirpalu arba vandenilio peroksidu kas kelias valandas, skausmą malšinančios tabletės (benzokainas 15 mg kas 3 ar 4 valandas) arba skalavimas chlorheksidinu (1 % tirpalu) 3 ar 4 kartus per dieną gali sumažinti stomatito ar opų burnoje ir ryklėje sukeltą diskomfortą. Burnos ertmės ar stemplės kandidozė gydoma nistatinu (400 000–600 000 TV burnos ertmės plovimo būdu arba nuryjant ezofagito atveju) arba sisteminiais priešgrybeliniais vaistais (pvz., flukonazolu). Sergant stomatitu ar ezofagitu, būtina laikytis minkštos, skystos dietos, kad diskomfortas būtų kuo mažesnis.

Lėtinės neutropenijos gydymas

Įgimtos ciklinės arba idiopatinės neutropenijos atveju neutrofilų gamybą galima padidinti G-CSF, leidžiant jį po oda 1–10 mcg/kg per parą. Poveikį galima palaikyti kasdien arba kas antrą dieną leidžiant G-CSF mėnesius ar metus. Pacientams, sergantiems burnos ir ryklės uždegimu (net ir lengvu), karščiavimu ar kitomis bakterinėmis infekcijomis, reikalingi tinkami antibiotikai. Ilgalaikis G-CSF vartojimas gali būti taikomas kitiems pacientams, sergantiems lėtine neutropenija, įskaitant mielodisplaziją, ŽIV ir autoimunines ligas. Apskritai neutrofilų kiekis padidėja, nors klinikinė nauda nėra aiški, ypač pacientams, kuriems nėra sunkios neutropenijos. Ciklosporinas gali būti veiksmingas pacientams, sergantiems autoimunine neutropenija arba po organų transplantacijos.

Kai kuriems pacientams, kuriems dėl autoimuninių ligų padidėja neutrofilų irimas, gliukokortikoidai (dažniausiai prednizolonas, vartojamas per burną 0,5–1,0 mg/kg kartą per parą) padidina neutrofilų kiekį kraujyje. Šį padidėjimą dažnai galima palaikyti kas antrą dieną skiriant G-CSF.

Blužnies pašalinimo operacija (angl. blužnies pašalinimas) padidina neutrofilų kiekį kai kuriems pacientams, sergantiems splenomegalija ir neutrofilų sekvestracija blužnyje (pvz., Felty sindromu, plaukuotųjų ląstelių leukemija). Tačiau blužnies pašalinimo operacija nerekomenduojama pacientams, sergantiems sunkia neutropenija (< 500/μL) ir sunkiais uždegiminiais procesais, nes ši procedūra sukelia infekcinių komplikacijų, kurias sukelia kapsulėse esantys mikroorganizmai, atsiradimą.