Osteoartritas ir osteoporozė

Osteoporozės ir reumatinių sąnarių ligų ryšio tyrimas labai domina ne tik reumatologus, bet ir kitų medicinos sričių specialistus. Greta uždegimo ir gliukokortikosteroidų terapijos, kurie yra universaliausi veiksniai, lemiantys antrinės osteoporozės vystymąsi sergant reumatinėmis sąnarių ligomis, yra ir daug kitų veiksnių, turinčių įtakos osteopeninio sindromo formavimuisi šioje pacientų grupėje – imobilizacija, gretutinė patologija, ypač endokrininė ir kt.

Yra daug bendrų veiksnių, lemiančių tiek osteoartrito, tiek osteoporozės vystymąsi – moteriškoji lytis, senyvas amžius, genetinis polinkis (šeiminė I tipo kolageno geno agregacija ir kt.), estrogenų ir vitamino D trūkumas ir kt. Osteoporozė diagnozuojama kas penktai moteriai, sulaukusiai 75 metų, o osteoartritas stebimas 1 iš 10 vyresnių nei 50 metų ir kas antram vyresniam nei 75 metų asmeniui. Abi ligos vaidina svarbų vaidmenį blogėjant visuomenės sveikatai, sukeldamos ankstyvą negalią ir sutrumpėjusią gyvenimo trukmę.

Osteoporozė yra sisteminė skeleto liga, kuriai būdingas sumažėjusi kaulų masė ir kaulinio audinio mikroarchitektūros pokyčiai, dėl kurių padidėja kaulų trapumas ir lūžių rizika (Osteoporozės konferencija, Kopenhaga, 1990 m.).

Pasak PSO ekspertų, osteoporozė užima trečią vietą tarp pagrindinių mūsų laikų medicininių ir socialinių problemų po širdies ir kraujagyslių ligų bei cukrinio diabeto ir, kai kurių tyrėjų teigimu, yra dažniausia ir sunkiausia žmogaus skeleto medžiagų apykaitos liga. Visų pirma, tai lemia dažnas jos komplikacijų išsivystymas ir sunkumas, tarp kurių svarbiausios yra patologiniai kaulų lūžiai, įskaitant slankstelių kūnų kompresinius lūžius, distalinių dilbio kaulų, šlaunikaulio kaklo lūžius ir kt. Šios komplikacijos lemia negalią ir dažnai priešlaikinę pacientų mirtį dėl gretutinių širdies ir kraujagyslių bei kvėpavimo sistemų sutrikimų. Pavyzdžiui, šlaunikaulio kaklo lūžio rizika 50 metų moterims yra 15,6% ir yra didesnė nei krūties vėžio rizika (9%). Tuo pačiu metu mirties rizika yra maždaug tokia pati (2,8%). Pasak PSO, beveik 25% moterų iki 65 metų jau turi slankstelių kompresinius lūžius, o 20% – dilbio kaulų lūžius. Be to, pacientams, sergantiems osteoporoze, padidėja netrauminių (savaiminių) stuburo ir stipinkaulio lūžių rizika (atitinkamai 32 ir 15,6%). Pastaraisiais dešimtmečiais osteoporozės problema įgijo ypatingą medicininę ir socialinę reikšmę dėl didelio išsivysčiusių šalių gyventojų senėjimo ir atitinkamo moterų skaičiaus padidėjimo klimakteriniu laikotarpiu.

Osteoporozės problema aktuali ir Ukrainoje dėl didelio gyventojų senėjimo – 13,2 mln. (25,6 %) yra 55 metų ir vyresni žmonės, taip pat didelė dalis žmonių gyvena radioaktyviai užterštose teritorijose ir nesimaitina nesubalansuotai. Ukrainos medicinos mokslų akademijos Gerontologijos institute atliktų tyrimų rezultatai parodė, kad nuo 30 iki 80 metų kompaktiško kaulinio audinio (KKA) mineralinis tankis moterims sumažėja 27 %, vyrams – 22 %, o kempinės KKA – atitinkamai 33 ir 25 %. Tai lemia reikšmingą lūžių rizikos padidėjimą ir realų jų skaičiaus padidėjimą. Atsižvelgiant į epidemiologinių ir demografinių tyrimų Ukrainoje duomenis, galima prognozuoti, kad lūžių rizika yra 4,4 mln. moterų ir 235 tūkst. vyrų; iš viso 4,7 mln., arba 10,7 % visų gyventojų.

Užsienyje osteoporozės problema aktyviai plėtojama nuo XX a. 6-ojo dešimtmečio ir yra viena brangiausių medicinos programų: pacientų, sergančių osteoporoze ir jos komplikacijomis, gydymas yra ilgas procesas, ne visada efektyvus ir reikalaujantis didelių materialinių sąnaudų. Jei 1994 m. tokios programos finansavimas Jungtinėse Valstijose siekė 10 milijardų dolerių, tai 2020 m., ekspertų teigimu, jos kaina gali išaugti iki 62 milijardų. Taigi, osteoporozės ir jos komplikacijų profilaktikos ir gydymo poreikis neabejotinas, o prevencijos sėkmė priklauso nuo osteoporozės diagnozės nustatymo laiko.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kaulinio audinio pertvarkymo sistemos sutrikimai kaip osteoporozės priežastis

Šiuolaikinės osteologijos požiūriu, kaulas tiriamas kaip raumenų ir skeleto sistemos organas, kurio formą ir struktūrą lemia funkcijos, kurioms pritaikyta makroskopinė ir mikroskopinė struktūra. Kaulą sudaro kortikalinė (kompaktiška) ir kempinė medžiaga (skelete atitinkamai sudaro 80 ir 20 % masės), kurios kiekis priklauso nuo kaulų formos. Kaulinis audinys yra mobilus mineralinių druskų rezervas, o kaulinio audinio metabolizme kompaktiškos medžiagos dalis sudaro apie 20 %, o kempinės – apie 80 %.

Kaulinio audinio ląsteliniai elementai, dalyvaujantys nuolatiniuose mineralinių ir organinių komponentų mainuose tarp kaulinės matricos ir audinių skysčio, o kaulų medžiagos rezorbcija periląstelinėje erdvėje yra esminis tokių mainų komponentas, yra osteoblastai (formuojantys kaulą), osteoklastai (naikantys kaulą) ir osteocitai.

Žmogaus gyvenime nuolat atsinaujina kaulai, tai yra atskirų skeleto dalių rezorbcija ir beveik vienu metu naujo kaulinio audinio formavimasis (pertvarkymas). Kasmet atkuriama 2–10 % skeleto masės, o šis vidinis pertvarkymas yra lokalus ir nekeičia kaulų geometrijos ar dydžio. Tai būdinga suaugusiam organizmui, o augančiam kaului būdinga morfogenezė – augimas į ilgį ir plotį.

Remodeliacija vyksta atskirai išsidėsčiusiose kaulų srityse – vadinamuosiuose remodeliavimo vienetuose, kurių skaičius bet kuriuo metu siekia 1 milijoną. 100 µm kaulo rezorbcijai reikia apie 30 dienų, šios kaulo masės pakeitimas nauju kaulu įvyksta per 90 dienų, t. y. visas remodeliavimosi ciklas yra 120 dienų. Audinių lygmenyje medžiagų apykaitos procesus skelete lemia bendras aktyvių remodeliavimosi vienetų skaičius (paprastai apie 1 milijonas) ir remodeliavimosi balansas – rezorbuoto ir naujai susiformavusio kaulo kiekio santykis kiekviename vienete. Kaulinio audinio remodeliavimosi procesas trabekuliniuose kauluose vyksta daug aktyviau nei kortikaliniuose kauluose.

Praktiškai sveikiems jauniems žmonėms kaulų remodeliavimosi greitis remodeliavimosi vienetuose išlieka pastovus: osteoklastų rezorbuojamo kaulinio audinio kiekis praktiškai atitinka osteoblastų suformuoto kaulinio audinio kiekį. Remodeliavimosi pažeidimas, kai rezorbcijos procesai vyrauja prieš kaulų formavimosi procesus, lemia masės sumažėjimą ir kaulinio audinio struktūros sutrikimą. Involiucinei osteoporozei būdingas sumažėjęs kaulų formavimasis, o sergant daugeliu ligų, sukeliančių antrinę osteopeniją, pastebima padidėjusi kaulų rezorbcija.

Taigi osteoporozė laikoma kaulinio audinio pertvarkymo procesų sutrikimo pasekme ir paprastai pirmiausia pasireiškia metaboliškai aktyvesniame trabekuliniame audinyje, kur plokštelių skaičius ir storis sumažėja, o ertmės tarp jų padidėja dėl trabekulų perforacijos. Šie pokyčiai atsiranda dėl disbalanso tarp rezorbuotų ertmių gylio ir naujai susidariusių plokštelių storio.

Kaulinio audinio pertvarkymo procesą kontroliuoja daugybė sisteminių ir vietinių veiksnių, kurie kartu sudaro sąveikos sistemą, kuri pakartotinai kartojasi skirtingais lygmenimis. Sisteminiai veiksniai įtakoja vietinių veiksnių išsiskyrimą ir aktyvaciją, kurie savo ruožtu turi autokorteksinį arba parakorteksinį poveikį kauliniam audiniui.

Kaulinio audinio pertvarkymą įtakojantys veiksniai

Sisteminiai veiksniai	Vietiniai veiksniai
1. Hormonai: Parathormonas (PTH) Kalcitoninas Skydliaukės hormonai Estrogenai Androgenai Gliukokortikosteroidai (GCS) Somatotropinis hormonas (augimo hormonas?) 2. Kiti veiksniai: Vitaminas D ???	Minterleukinai TNF (-alfa, -beta) TFR (-alfa, -beta) SPT Trombocitų kilmės augimo faktoriai FRF A2-mikroglobulinas Makrofagų smegenų skystis Granulocitų-makrofagų smegenų skystis Susijęs su parathormonais Peptidai U-interferonas Prostaglandinai Kaulų morfogenezės baltymai Vazoaktyvus žarnyno peptidas Kalcitonino geno tarpininkaujamas peptidas Didelis kaulų matricos baltymas Kiti veiksniai?

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Osteoporozės maistinės priežastys

Yra žinoma, kad osteoporozę sukelia daug mitybos veiksnių. Štai svarbiausi iš jų.

Kai kurie mitybos veiksniai, didinantys osteoporozės išsivystymo riziką, yra šie:

• Įvairūs mitybos sutrikimai
• Nepakankamas kalcio suvartojimas iš maisto
• Nepakankamas vitamino D suvartojimas
• Dieta su dideliu baltymų arba fosfatų kiekiu
• Kofeinas
• Didelė natrio dieta
• Alkoholis
• Mažas fluorido suvartojimas
• Skorbutas
• _{Vitaminų B6}, B2 _, K trūkumas
• Mikroelementų (boro, cinko ir kt.) trūkumas.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Kalcio homeostazės sutrikimai arba jo trūkumas

Dauguma mokslininkų dabar pripažįsta, kad osteoporozė yra nuo kalcio priklausoma liga. Iš 1–1,7 kg kalcio, esančio suaugusiojo organizme, 99 % yra skeleto dalis, o 1 % cirkuliuoja tarpląsteliniame skystyje. Dienos elementinio kalcio poreikis yra mažiausiai 1100–1500 mg, kuris yra būtinas normaliam organų ir sistemų, dalyvaujančių kaulų mineralų apykaitoje, funkcionavimui: virškinamojo trakto, kepenų, inkstų, kraujo serumo ir intersticinio skysčio.

Kalcio trūkumas atsiranda dėl jo mitybos nepakankamumo, sutrikusios žarnyno absorbcijos arba padidėjusios ekskrecijos. Svarbūs veiksniai yra sumažėjusi kalcio absorbcija, maža kalcitriolio koncentracija ir tikslinių audinių atsparumas jam. Dėl to padidėja kaulų rezorbcija, kad būtų išlyginta kalcio pusiausvyra. Tačiau kalcio suvartojimo skirtumai skirtinguose pasaulio regionuose negali paaiškinti lūžių rizikos skirtumų tarp populiacijų. Taigi, šlaunikaulio lūžiai yra labai dažni šalyse, kuriose suvartojama daug kalcio, pavyzdžiui, Skandinavijoje ir Nyderlanduose, ir atvirkščiai, jų skaičius yra mažesnis šalyse, kuriose suvartojama mažai kalcio. Šis faktas patvirtina sudėtingą osteoporozės patogenezę, kuri apima nuo kalcio priklausomą mechanizmą. Pagreitintas kaulų retėjimas gali atsirasti dėl padidėjusio kaulinio audinio jautrumo PTH, o kai kuriais atvejais – dėl sumažėjusio inkstų α-hidroksilazės jautrumo jam. Dėl pagreitėjusio kaulų pertvarkymo skeleto pusiausvyra tampa neigiama; Be to, dėl nepakankamo 1,25-(OH)2D3 susidarymo sumažėja _{kalcioabsorbcija} žarnyne.

PTH jautrumo pokyčiai tiksliniuose organuose gali būti dėl estrogenų trūkumo, ypač po menopauzės laikotarpiu.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Amžiaus aspektai sergant osteoartritu

Šiuo metu dauguma tyrėjų atkreipia dėmesį į kaulų masės, susikaupusios aktyvaus skeleto formavimosi laikotarpiu ir vadinamosios didžiausios kaulų masės (PFM) pasiekimo svarbą. Ukrainos vaikų ir paauglių kaulinio audinio struktūrinės ir funkcinės būklės analizė, pagrįsta ultragarso densitometrija ir OFA duomenimis, parodė, kad pagrindinis kaulų masės padidėjimas vyksta abiejų lyčių 10–14 metų vaikams. PBM, kuri priklauso nuo daugelio veiksnių, yra svarbus veiksnys, lemiantis vyresnio amžiaus žmonių skeleto sistemos struktūrinę ir funkcinę būklę, involiucinės osteoporozės (pomenopauzės ir senatvės) vystymąsi ir jos komplikacijas. Pasak PI Meunier ir kt. (1997), maža pradinė kaulų masė 57 % atvejų sukelia osteoporozę. Šią teoriją patvirtina retesnis osteoporozės pasireiškimas populiacijose, turinčiose didelę kaulų masę, pavyzdžiui, negroidų rasėje.

Užsienyje jau daugiau nei 20 metų atliekami įvairių amžiaus grupių asmenų kaulų čiulpų mineralinio prisotinimo ir mineralinio tankio rodiklių tyrimai, siekiant nustatyti kaulinio audinio formavimosi ir rezorbcijos modelius. Ukrainoje panašūs tyrimai atliekami Ukrainos medicinos mokslų akademijos Gerontologijos institute, Ukrainos reumatologijos centre (URC) ir Ukrainos medicinos mokslų akademijos stuburo ir sąnarių patologijos institute. Duomenys gauti naudojant vieno fotono absorbcijos matavimą (SPA) URC ir Ukrainos medicinos mokslų akademijos stuburo ir sąnarių patologijos institute (Charkive).

Šiandien prieinami literatūros duomenys apie osteoporozės ir osteoartrozės ryšį yra prieštaringi. Kai kurių tyrėjų teigimu, osteoporozė ir osteoartrozė retai pasitaiko tiems patiems pacientams.

Pirminis osteoartritas ir osteoporozė: panašumai ir skirtumai (pagal Nasonov EL, 2000)

Ženklas	Osteoporozė	Osteoartritas
Apibrėžimas	Metabolinė kaulų liga	Metabolinė (degeneracinė) kremzlės liga
Pagrindinis patogeninis mechanizmas	Kaulinio audinio remodeliacijos (osteoklastų sukeltos rezorbcijos ir osteoblastų sukelto formavimosi pusiausvyros) sutrikimas	Kremzlės audinio anabolizmo ir katabolizmo (pusiausvyros tarp chondrocitų sukeliamos sintezės ir skaidymo) sutrikimas
Grindys	Moteris	Moteris
Dažnis populiacijoje	Apie 30 % (> 50 metų)	Apie 10–30 % (> 65 metų)
Komplikacijos	Lūžiai	Sąnarių disfunkcija
Poveikis gyvenimo trukmei	++ (klubo lūžiai); padidėjusi miokardo infarkto ir insulto rizika	+ (moterims sumažėja 8–10 metų, bet ne vyrams, nes padidėja pažeistų sąnarių skaičius); plaučių ir virškinamojo trakto ligos
IPC	Sumažintas	Padidėjęs arba normalus
BM kaulų rezorbcija (Pir, D-Pir)	Padidėjo	Padidėjo
Skeleto lūžių rizika	Padidėjo	?

Pastaba: Pyr yra piridinolinas, D-Pyr yra deoksipiridinolinas.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Hormoniniai osteoporozės vystymosi mechanizmai

Dauguma tyrėjų pripažįsta hormonų vaidmenį kontroliuojant kaulinio audinio metabolizmą ir homeostazę. Yra žinoma, kad anabolinio poveikio hormonai (estrogenai, androgenai) skatina kaulų formavimąsi, o antianaboliniai hormonai (pavyzdžiui, GCS) skatina kaulų rezorbciją. Kai kurių tyrėjų teigimu, tokie hormonai kaip PTH, kalcitoninas ir vitaminas D labiau dalyvauja kalcio homeostazės reguliavime nei tiesiogiai veikia osteoblastų ir osteoklastų funkcinį aktyvumą.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Estrogenų poveikis kauliniam audiniui

• Skatina kalcio absorbciją žarnyne, didindamas jautrumą vitaminui D;
• stimuliuoja ląstelinius ir humoralinius imuniteto ryšius;
• turi antiresorbcinį poveikį (veikia osteoklastų aktyvacijos procesus);
• stimuliuoja kremzlės audinio endochondralinę osifikaciją, tiesiogiai veikdami chondrocitų receptorius;
• skatinti osteoklastų slopinančių faktorių išsiskyrimą osteoblastų;
• sumažinti PTH aktyvumą ir kaulinio audinio ląstelių jautrumą jam;
• skatinti kalcitonino sintezę ir sekreciją;
• moduliuoja citokinų (ypač IL-6) aktyvumą ir sintezę, stimuliuoja IGF ir TGF-beta sintezę.

Specifinių didelio afiniteto receptorių aptikimas ant osteoblastų tipo ląstelių rodo tiesioginį estrogenų poveikį skeletui. Osteoblastų išskiriami augimo faktoriai ir estrogenų reguliuojama IL-6 bei kalcitonino gamyba rodo estrogenų parakrininio poveikio kauliniam audiniui galimybę.

Svarbus ir netiesioginis estrogenų poveikis, ypač jų įtaka hemostazei. Taigi, žinoma, kad didelės šių vaistų dozės sumažina antitrombino III aktyvumą, o mažos dozės (ypač transderminės formos) maždaug 8 kartus pagreitina fibrinolitinės sistemos paleidimą. Tai svarbu sergant daugeliu RZS atvejų, kai hemostazės sistema yra linkusi į hiperkoaguliaciją. Be to, estrogenai sumažina išeminės širdies ligos ir pasikartojančio miokardo infarkto riziką (50–80 %), klimakterinius sutrikimus (90–95 % moterų), pagerina raumenų tonusą, odą, sumažina hiperplazinių procesų gimdoje ir pieno liaukose tikimybę, urogenitalinės sistemos sutrikimus ir kt.

Estrogeno poveikio kauliniam audiniui įrodymai

• Didesnis kaulų retėjimas moterims po menopauzės.
• Anabolinių steroidų gamyba moterims po menopauzės sumažėja 80% (vyrams – 50%), o kortikosteroidų – tik 10%.
• Tarp pacientų, sergančių preseniline osteoporoze, moterų yra 6–7 kartus daugiau nei vyrų.
• Moterys, kurioms pasireiškė ankstyva (įskaitant dirbtinai sukeltą) menopauzė, greičiau praranda kaulų masę nei to paties amžiaus moterys, kurioms pasireiškė fiziologinė menopauzė.
• Osteoporozė arba hipostozė yra dažni hipogonadizmo požymiai.
• Per pastaruosius 10 metų estrogenų pakaitinė terapija sumažino CKD netekimą po menopauzės ir dėl to sumažėjo lūžių dažnis.

Kadangi estrogenų trūkumas sukelia vietinį remodeliavimo vienetų disbalansą, metaboliniai pokyčiai, didinantys kaulų remodeliavimo greitį, ateityje prisidės prie kaulų retėjimo pagreitėjimo.

Atsižvelgiant į tai, kad vienas iš pagrindinių pirminės osteoporozės vystymosi patogenezės mechanizmų yra estrogenų trūkumas, vienas veiksmingiausių ligos prevencijos ir gydymo metodų yra hormonų pakaitinė terapija (PHT).

Dar trečiojo dešimtmečio pradžioje R. Cecil ir B. Archer (1926 m.) atrado, kad per pirmuosius 2 metus po menopauzės 25 % moterų išsivysto degeneracinio artrito simptomai. Vėliau nustatyta, kad jei osteoartrozė (kaip ir osteoporozė) iki 50 metų amžiaus vyrams ir moterims registruojama maždaug tokiu pačiu dažniu, tai po 50 metų osteoartrito (vadinamojo menopauzinio artrito) dažnis smarkiai padidėja moterims, bet ne vyrams. Be to, remiantis naujausiais duomenimis, PHT padeda sumažinti koksartrozės ir gonartrozės dažnį, o ilgalaikė PHT labiau veikia degeneracinių sąnarių pokyčių progresavimą nei trumpas PHT kursas. Visa tai rodo, kad estrogenų trūkumas vaidina svarbų vaidmenį ne tik osteoporozės, bet ir osteoartrozės vystymesi, PHT teigiamai veikia abiejų ligų progresavimą.

Hormonai, teigiamai veikiantys kaulinį audinį, yra androgenai, ypač moterims iškart po menopauzės, kai smarkiai (vidutiniškai 80 %) sumažėja anabolinių steroidų gamyba (tų pačių amžiaus grupių vyrams – vidutiniškai 50 %). Jie didina kaulų mineralinę masę, tiesiogiai veikdami kaulų ląstelių receptorius, ir stimuliuoja baltymų biosintezę osteoblastuose, skatina kalcio ir fosforo įsisavinimą. Gestagenai turi panašų poveikį kauliniam audiniui. Atsižvelgiant į tai, kad kaulinis audinys turi tik estradiolio receptorius, gestagenų poveikis kauliniam audiniui yra stipresnis nei estrogenų.

Svarbi minėtų hormonų savybė yra jų poveikis kaulinio audinio kortikosteroidų receptoriams, kurie konkuruoja su egzogeniniais kortikosteroidais (žr. toliau). Jie taip pat stimuliuoja baltymų sintezę osteoblastuose ir intramembraninę osifikaciją.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Gliukokortikosteroidų poveikis kauliniam audiniui

GCS, šiuo metu galingiausi iš turimų priešuždegiminių vaistų, jau daugiau nei 40 metų naudojami įvairioms ligoms gydyti. Osteoartrito atveju pirmiausia kalbame apie vietinį (sąnarinį arba periartikulinį) šių hormonų vartojimą. Tačiau nereikėtų nuvertinti sisteminio GCS poveikio organizmui, kuris pasireiškia net ir juos vartojant vietiškai, o kai kuriais atvejais yra gana ryškus.

Dažniausiai pažeidžiamas skeletas, kuris yra GCS taikinys. Kliniškai GCS sukeltas kalcio apykaitos sutrikimas pasireiškia osteopenija, opiniu naviku, aseptine kaulų nekroze, hiperparatiroidizmu, miopatija, audinių kalcifikacija ir kitais sutrikimais.

Atskyrus kaulų formavimosi ir rezorbcijos procesus, GCS sukelia greitą kaulų retėjimą, tiesiogiai slopindamas kaulų formavimąsi ir taip sumažindamas pagrindinių matricos komponentų, įskaitant kolageną ir proteoglikanus, sintezę. Kalcio ir fosforo homeostazės sutrikimai yra viena iš dažniausių GCS terapijos pasekmių. Pastarojo sukeltas fosforo ir kalcio metabolizmo sutrikimas yra susijęs tiek su tiesioginiu vaistų poveikiu audiniams ir organams, tiek su kalcio kiekį reguliuojančių hormonų funkcijų sutrikimu. Pagrindinė šio patologinio proceso grandis yra kalcio ir fosforo absorbcijos slopinimas žarnyne, susijęs su vitamino D metabolizmo ar fiziologinio veikimo sutrikimu. Kalcio absorbcijos sumažėjimas žarnyne dėl kalcį surišančio baltymo, atsakingo už aktyvų kalcio pernašą į žarnyno sienelę, sintezės slopinimo padidina kalcio išsiskyrimą su šlapimu, neigiamą kalcio balansą ir padidina kaulų rezorbciją.

Antrinis kalcio trūkumas prisideda prie hiperparatiroidizmo išsivystymo, kuris pablogina skeleto demineralizaciją ir sukelia KT organinės matricos pokyčius bei padidina kalcio ir fosforo netekimą su šlapimu. Be to, GCS mažina lytinių hormonų sekreciją slopindamas hipofizės gonadotropino sekreciją, taip pat tiesiogiai neigiamai paveikdamas estrogenų ir testosterono gamybą.

Pasak S. Benvenuti, ML Brandi (1999), GCS poveikis kaulinio audinio ląstelių diferenciacijos procesams priklauso nuo naudojamų dozių, GCS tipo, vaisto vartojimo (ekspozicijos) trukmės ir specifiškumo. Taigi, įrodyta, kad po GCS suleidimo į sąnarį pastebimas piridinolino ir deoksipiridinolino kiekio sumažėjimas.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Vitamino D metabolizmas

Vitamino D metabolitai specifiškai jungiasi prie receptorių, pasižyminčių dideliu afinitetu receptorių vietose, ir atsiranda tikslinių audinių ląstelių ir organų (kaulų, žarnyno, endokrininių liaukų ir kt.) branduoliuose. In vivo eksperimentai parodė, kad l,25-(OH) _2D ir 25-(OH)2D jungiasi prie izoliuotų kaulų ląstelių ir kaulų homogenatų. Tyrimai, kuriuose buvo naudojamas radioaktyviai žymėtas vitaminas D, parodė, kad pastarasis yra lokalizuotas osteoblastuose, osteocituose ir chondrocituose. Vitaminas D sukelia ir kaulinio audinio mineralizaciją, ir rezorbciją, todėl šiuo metu pagal savo poveikį kaulams jis laikomas sisteminiu steroidiniu hormonu. Be to, įrodyta, kad vitaminas D veikia kolageno ir proteoglikanų sintezę, o tai lemia jo papildomą poveikį kaulų formavimosi procesui. Vitamino D veikimo mechanizmas taip pat susijęs su padidėjusia kalcio ir fosforo pernaša žarnyne, kalcio reabsorbcija inkstuose, todėl hipovitaminozę D lydi didelė kaulinio audinio demineralizacija. Biopsijose dėl nepakankamo kalcifikacijos randami platūs osteoidiniai sluoksniai. Lėtinis vitamino D trūkumas sukelia osteomalaciją, kuri gali apsunkinti osteoporozės eigą. Progresuojanti kaulų hipomineralizacija blogina pastarųjų biomechanines savybes ir padidina lūžių riziką. Vitamino D perteklius padidina kaulų rezorbciją. Yra žinoma, kad apsinuodijimą vitaminu D lydi hiperkalcemija, hiperfosfatemija, hiperkalciurija ir hiperfosfaturija.

_{Vitaminas D veikia kaulų rezorbciją kartu su PTH, o eksperimentai su} gyvūnais ir klinikiniai stebėjimai atskleidė abipusį ryšį tarp jų: 1,25-(OH) _2D3 kontroliuoja PTH sekreciją ir sintezę (padidėjusios sekrecijos stimulas yra kalcio kiekio kraujyje sumažėjimas), o PTH yra pagrindinis hormoninis veiksnys, reguliuojantis inkstų Ia-hidroksilazės sintezę. Antrinio hiperparatiroidizmo atsiradimas esant vitamino D trūkumui gali būti paaiškinamas šia sąveika.

Vitamino D sintezė ir metabolizmas organizme yra veikiami involiucinės įtakos dėl šių veiksnių:

• Estrogenų trūkumas (dėl kalcitonino kiekio sumažėjimo, kuris gali netiesiogiai stimuliuoti 1,25-(OH)3, D3 susidarymą _, taip pat 1-α-hidroksilazės aktyvumo lygį inkstuose).
• Su amžiumi (iki 70 metų – daugiau nei 2 kartus) sumažėja odos gebėjimas gaminti vitaminą D.
• Involiuciniai inkstų pokyčiai (nefrosklerozė) lemia vitamino D metabolizme dalyvaujančių fermentų sistemų aktyvumo sumažėjimą.
• Su amžiumi susijęs kalcitriolio receptorių skaičiaus sumažėjimas žarnyne.

Su amžiumi susijęs kalcitriolio susidarymo sumažėjimas grįžtamojo ryšio principu padidina PTH sintezę. Savo ruožtu pastarojo perteklius padidina kaulų rezorbciją ir veda prie jų retėjimo.

Taigi, vitamino D trūkumas yra vienas iš pagrindinių veiksnių, lemiančių beveik visų formų osteoporozės vystymąsi.

Pastaraisiais metais atsirado duomenų, kad vitaminas D dalyvauja ne tik kaulų, bet ir kremzlių audinių metabolizme. Jis stimuliuoja proteoglikanų sintezę chondrocituose ir moduliuoja metaloproteinazių, dalyvaujančių kremzlių irime, aktyvumą. Pavyzdžiui, sumažėjęs 24,25- ir 1,25-vitamino D kiekis yra susijęs su padidėjusiu metaloproteinazių aktyvumu, o normalus kiekis in vitro sumažina šių fermentų aktyvumą. Taigi, sumažėjęs vitamino D kiekis gali padidinti destruktyvių fermentų gamybą ir sumažinti matricos proteoglikanų sintezę, o tai savo ruožtu lemia kremzlių audinio nykimą. Taip pat reikėtų pabrėžti, kad ankstyvoje osteoartrito stadijoje vitamino D priklausomas kremzlių metabolizmo sutrikimas gali būti susijęs su subchondrinio kaulinio audinio pertvarkymu ir sustorėjimu. Dėl to sumažėja subchondrinio kaulo amortizacinė talpa ir pagreitėja degeneraciniai kremzlės pokyčiai.

Naujausi tyrimai parodė, kad pacientams, sergantiems gonartroze, sumažėjęs vitamino D suvartojimas su maistu ir mažas 25-vitamino D kiekis serume yra susijęs su 3 kartus padidėjusia radiologinių pokyčių kelio sąnariuose progresavimo rizika, 3 kartus padidėjusia osteoartrito rizika ir 2 kartus padidėjusia kremzlės nykimo rizika (matuojama pagal sąnario tarpo susiaurėjimą). Vyresnio amžiaus moterims, kurių serume yra mažas 25-vitamino D kiekis, koksartrozės (matuojamos pagal sąnario tarpo susiaurėjimą, bet ne osteoartrito) dažnis yra 3 kartus didesnis, palyginti su moterimis, kurių vitamino D kiekis normalus. Be to, neseniai buvo teigiama, kad kaulų retėjimas ir degeneraciniai stuburo pokyčiai yra patogenetiškai susiję procesai, kurie turi bendrą tendenciją progresuoti su amžiumi. Manoma, kad kalcio ir vitamino D trūkumas padidina PTH sintezę, o tai savo ruožtu sukelia per didelį kalcio nusėdimą sąnario kremzlėje.

Amerikos mokslų akademijos rekomendacijos dėl pakankamo vitamino D suvartojimo normos skirtingose amžiaus grupėse, poreikio padidinti paros vitamino D normą iki 400 TV (vyrams) ir 600 TV (moterims) 51–70 metų ir vyresnėse amžiaus grupėse, yra svarbios ne tik osteoporozės, bet ir osteoartrito prevencijai.

Rekomenduojama vitamino D paros norma (Holick MF, 1998)

Amžius	1997 m. rekomendacijos ME (mcg/dieną)	Didžiausia ME dozė (mcg/dieną)
0–6 mėnesių	200 (5)	1000 (25)
6–12 mėnesių	200 (5)	1000 (25)
1 metai – 18 metų	200 (5)	2000 (50)
19 metų – 50 metų	200 (5)	2000 (50)
51 metai – 70 metų	400 (10)	2000 (50)
> 71 metų	600 (15)	2000 (50)
Nėštumas	200 (5)	2000 (50)
Žindymas	200 (5)	2000 (50)

Klinikinėje praktikoje šiuo metu daugiausia naudojami sintetiniai vitamino D dariniai – kalcitriolis ir alfakalcidolis, kuris pasirodė Ukrainos rinkoje, o pastarasis laikomas perspektyviausiu šios grupės vaistu (pacientų gerai toleruojamas, hiperkalcemijos ir hiperkalciurijos atvejai reti).

Kalcitriolis tiesiogiai jungiasi prie žarnyno vitamino D receptorių, todėl pasižymi labiau lokaliu poveikiu, skatindamas kalcio absorbciją žarnyne, ir reikšmingai neįtakoja PTH sintezės.

Skirtingai nuo kalcitriolio, alfakalpidolis kepenyse iš pradžių transformuojamas į aktyvų metabolitą 1,25 (OH) ₂ D, todėl jo poveikis PTH sintezei ir kalcio absorbcijai yra panašus, o tai rodo labiau fiziologinį poveikį. Vaisto paros dozės yra 0,25–0,5 mcg GCS sukeltos osteoporozės profilaktikai ir 0,75–1 mcg patikimai diagnozuotos osteoporozės atvejais.

Veiksmingas kombinuotas vaistas yra kalcio-D3 Nycomed, kurio vienoje tabletėje yra 500 mg elementinio kalcio ir 200 TV vitamino D. Išgėrus 1 arba 2 šio vaisto tabletes (priklausomai nuo mitybos įpročių, amžiaus ir fizinio aktyvumo lygio), visiškai padengiama rekomenduojama šių medžiagų paros norma ir yra visiškai saugi net ir vartojant ilgai.

Imunologiniai osteoartrito aspektai

Šiuo metu neabejotina, kad imuninės sistemos mediatorių (citokinų ir augimo faktorių) vaidmuo vietiniame KTK remodeliavimo procesų reguliavime yra reikšmingas. Manoma, kad imuninės mediatorių sistemos sutrikimai vaidina svarbų vaidmenį antrinės osteoporozės patogenezėje RZS fone.

Turėdami panašias morfologines savybes kaip ir kai kurios kaulų čiulpų stromos ląstelių linijos, osteoblastai geba sintetinti citokinus (CSF, interleukinus). Pastarasis rodo osteoblastų dalyvavimą tiek kaulinio audinio pertvarkymo procese, tiek mielopoezėje. Kadangi osteoklastai kilę iš hematopoetinių granulocitų-makrofagų kolonijas formuojančių vienetų (KSV), kurie yra monocitų/makrofagų pirmtakai, ankstyvosios hematopoezės ir osteoklastogenezės stadijos reguliuojamos panašiai. Osteoklastų vystymesi dalyvauja citokinai, kurie vienu metu atlieka pagrindinį vaidmenį reguliuojant vietines ir sistemines uždegimines reakcijas įvairiose žmonių ligose – IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, FIO, granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojantys faktoriai (GM-CSF). Taip pat svarbu, kad citokinų, turinčių osteoklastogeninių (IL-6 ir IL-11) ir osteoblastogeninių (LIF) savybių, veikimą lemia panašūs molekuliniai mechanizmai, būtent glikoproteino 130 (GP-130), kuris dalyvauja perduodant citokinų sukeltą aktyvacijos signalą į tikslines ląsteles, moduliacija. Pažymėtina, kad estrogenai slopina, o 1,25(OH) 2D3 _{ir PTH sustiprina GP-130 ekspresiją kaulų čiulpų ląstelėse. Todėl hormonų lygio pokyčiai (įskaitant tuos, kurie vyksta ūminės fazės atsako fone, susijusiame su autoimuniniu uždegimu sergant RL) gali turėti įtakos osteoklastų ir osteoblastų pirmtakų jautrumui citokinų,} dalyvaujančių kaulinio audinio pertvarkymo procese, poveikiui.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]