Osteoartrito gydymas: chondroprotektoriai

Gliukozamino sulfatas

Gliukozamino sulfatas (sulfatinis natūralaus amino monosacharido gliukozamino darinys), kaip natūralus sąnarinės kremzlės komponentas, pirmą kartą buvo panaudotas kaip priemonė reparaciniams procesams stimuliuoti pacientams, sergantiems osteoartritu, daugiau nei prieš 20 metų. Gliukozamino sulfatas pasižymi geru biologiniu prieinamumu, kai vartojamas per burną, ir farmakokinetiniu profiliu, palankų osteoartritui, įskaitant afinitetą sąnarinei kremzlei. In vivo sąlygomis gliukozaminas sintetinamas chondrocitų iš gliukozės, esant glutaminui. Chondrocitai gliukozaminą panaudoja glikozaminoglikanams ir proteoglikanams sintetinti.

Gliukozaminas atlieka svarbų vaidmenį sąnarinėje kremzlėje vykstančiuose biocheminiuose procesuose, nes sudaro pagrindinių sinovinio skysčio ir kremzlės matricos glikozaminoglikanų polisacharidų grandines.

Gliukozamino sulfato farmakodinaminis poveikis

Veiksmas	Tyrimo duomenys
Anaboliniai	Gliukozaminas yra būtinas glikozaminoglikanų ir proteoglikanų sintezės substratas (Vidal at Plana RR ir kt., 1978). Stimuliuoja proteoglikanų sintezę žmogaus chondrocitų kultūroje (Bassleer C. ir kt., 1998) padidina proteoglikanų genų ekspresiją žmogaus chondrocituose (Piperno M. ir kt., 2000)
Antikatabolinis	Slopina katabolinių fermentų, tokių kaip stromelizinas, kolagenazė, fosfolipazė A2 ir agrekinazė, veikimą (Jimenez SA ir kt., 1997; Sandy JD ir kt., 1998; Dodge GR ir kt., 1999; Piperno M. ir kt., 2000). Skatina chondrocitų sukibimą su fibronektinu (Piperno M. ir kt., 1998)
Priešuždegiminis	Slopina superoksido radikalų susidarymą (Setnikar I. ir kt., 1991) Slopina lizosominių fermentų aktyvumą (Setnikar I. ir kt., 1991) Slopina indukuotą MO sintezę (Shikman AR ir kt., 1999) Sumažina IL-1R kiekį sinoviniame skystyje (Pelletier JP ir kt., 1999) Neslopina prostaglandinų sintezės (Setnikar I. ir kt., 1991)

Kontroliuojamo tyrimo metu W. Noack ir kt. (1994) pastebėjo, kad keturių savaičių gydymo gliukozamino sulfatu, kurio dozė buvo 1500 mg/d. (n=126), veiksmingumas reikšmingai viršijo placebo (n=126) veiksmingumą. Gydymo poveikis išryškėjo po 2 savaičių gydymo, o vėliau 2 savaites osteoartrito simptomai toliau silpnėjo. Šalutinių poveikių skaičius pagrindinėje grupėje statistiškai nesiskyrė nuo placebo grupės.

H. Muller-Fasbender ir kt. (1994) atliktame atsitiktinių imčių dvigubai aklame placebu kontroliuojamame tyrime nustatė, kad keturių savaičių trukmės gydymo gliukozamino sulfatu, skiriant 1500 mg/d. dozę (n=100), veiksmingumas pacientams, sergantiems kelio sąnario osteoartritu, buvo lygiavertis ibuprofeno, skirto 1200 mg/d. doze (n=99), veiksmingumui. Gliukozamino sulfatas buvo prastesnis už ibuprofeną pagal poveikio pradžios greitį (2 savaitės po gydymo pradžios), tačiau buvo reikšmingai didesnis saugumo požiūriu (6 % šalutinio poveikio gliukozamino sulfato grupėje ir 35 % ibuprofeno grupėje; p<0,001). Priešlaikinis gydymo nutraukimas užfiksuotas 1 % pacientų, vartojusių gliukozamino sulfatą, ir 7 % pacientų, gydytų ibuprofenu (p=0,035).

Atsitiktinės atrankos būdu atlikto dvigubai aklo tyrimo duomenimis, šešių savaičių trukmės pacientų, sergančių kelio sąnarių osteoartritu, gydymas leidžiant vaistą į raumenis (n ⁼ 79, po 400 mg 2 kartus per savaitę) taip pat pasirodė esąs veiksmingesnis už placebą (n = 76).

GX Qui ir kt. (1998) atlikto tyrimo tikslas buvo palyginti gliukozamino sulfato ir ibuprofeno poveikį kelio sąnario osteoartrito (OA) simptomams. 4 savaites 88 pacientai vartojo gliukozamino sulfatą po 1500 mg per parą, o 90 pacientų – ibuprofeną po 1200 mg per parą, o po to 2 savaites po gydymo kurso buvo stebimi pacientai. Autoriai nustatė, kad gliukozamino sulfato veiksmingumas buvo lygiavertis ibuprofeno veiksmingumui, o poveikis išliko 2 savaites po gydymo gliukozamino sulfatu pabaigos.

JY Reginster ir kt. (2001) tyrė gliukozamino sulfato, vartojamo 1500 mg/d. doze (n = 106), poveikį sąnarių struktūrinių pokyčių ir osteoartrito simptomų progresavimui pacientams, sergantiems gonartroze, palyginti su placebu (n = 106) po trejų metų gydymo. Placebo grupėje sąnario tarpo susiaurėjimo progresavimas buvo pastebėtas vidutiniškai 0,1 mm per metus, o pacientams, gydytiems gliukozamino sulfatu, sąnario tarpo susiaurėjimo progresavimo nepastebėta. Taigi, po 3 metų gydymo vidutinis ir minimalus sąnario tarpo aukštis pacientams, vartojusiems gliukozamino sulfatą, buvo reikšmingai didesnis nei placebo grupėje (atitinkamai p = 0,043 ir p = 0,003).

Vidutiniškai trumpalaikių kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu gliukozamino sulfato vartojimo metu šalutinis poveikis pastebėtas 15 % atvejų; placebo grupėse šalutinis poveikis buvo užfiksuotas maždaug tokiu pat dažniu. Gliukozamino sulfato terapijos šalutinis poveikis paprastai buvo trumpalaikis, lengvas ir pasireiškė diskomfortu bei skausmu skrandyje, vidurių užkietėjimu, viduriavimu, pilvo pūtimu, pykinimu, padidėjusio jautrumo reakcijomis (niežtinčiu odos bėrimu, eritema) – retai, o labai retai – galvos skausmu, regos sutrikimais, plaukų slinkimu.

Chondroitino sulfatas

Chondroitino sulfatas yra glikozaminoglikanas, lokalizuotas sąnarinės kremzlės ekstraląstelinėje matricoje. Farmakokinetiniai tyrimai parodė, kad vartojant per burną, jis gerai absorbuojamas ir didelėmis koncentracijomis randamas sinoviniame skystyje. In vitro tyrimai parodė, kad chondroitino sulfatas pasižymi priešuždegiminiu poveikiu, daugiausia ląsteliniame uždegimo komponente, stimuliuoja hialurono rūgšties ir proteoglikanų sintezę ir slopina proteolitinių fermentų veikimą.

V. Mazieres ir kt. (1996) atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamo dvigubai aklo tyrimo metu tyrė chondroitino sulfato veiksmingumą ir toleravimą 120 pacientų, sergančių kelio ir klubo sąnarių osteoartritu. Pacientai 3 mėnesius vartojo chondroitino sulfatą arba placebą, po 4 kapsules per dieną, o po to 2 mėnesius stebėjo, kurio metu buvo vertinami nuotoliniai rezultatai. Pagrindinis veiksmingumo kriterijus buvo NVNU poreikis, išreikštas diklofenako ekvivalentu (mg). Baigus 3 mėnesių gydymą, pacientams, vartojusiems chondroitino sulfatą, reikėjo žymiai mažiau NVNU nei pacientams, vartojusiems placebą, o stebėjimo laikotarpiu vidutinė NVNU paros dozė toliau mažėjo. Antrinių veiksmingumo kriterijų (VAS, Lequesne indekso, bendro gydytojo ir pacientų veiksmingumo vertinimo) analizė taip pat parodė statistiškai reikšmingą tiriamojo vaisto pranašumą, palyginti su placebu. Chondroitino sulfato toleravimas buvo panašus į placebo – šalutinis poveikis užfiksuotas 7 kontrolinės grupės pacientams (gastralgija, vidurių užkietėjimas, viduriavimas, vokų edema) ir 10 kontrolinės grupės pacientų (gastralgija, pykinimas, viduriavimas, mieguistumas, burnos gleivinės sausumas).

Kitame daugiacentriame, atsitiktinių imčių, dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime buvo lyginamas dviejų chondroitino sulfato dozavimo režimų (1200 mg/d. vieną kartą arba 3 dozėmis) veiksmingumas ir toleravimas pacientams, sergantiems kelio osteoartritu (Kellgren ir Lawrence I-III stadijos). Pacientams, vartojusiems chondroitino sulfatą, nustatytas reikšmingas Lequesne indekso ir VAS sumažėjimas (p<0,01), o placebo grupėje buvo tik reikšmingas teigiamas VAS pokytis (p<0,05) ir nereikšminga Lequesne indekso mažėjimo tendencija (p>0,05). Chondroitino sulfato toleravimas buvo patenkinamas ir panašus į placebo toleravimą (šalutinis poveikis pastebėtas 16 iš 83 pacientų, gydytų chondroitino sulfatu, ir 12 iš 44 pacientų, vartojusių placebą).

L. Bucsi ir G. Poor (1998) publikacijoje apibendrinti 6 mėnesių trukmės atsitiktinių imčių dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo, atlikto dviejuose centruose, rezultatai, kuriuo buvo siekiama ištirti chondroitino sulfato, vartojamo 800 mg/d. doze, veiksmingumą ir toleravimą 80 pacientų, sergančių kelio sąnarių osteoartritu (I–III stadijos pagal Kellgren ir Lawrence). Tyrimas atliktas dviejuose centruose. Remiantis VAS duomenimis, chondroitino sulfato grupėje viso tyrimo metu buvo pastebėtas lėtas skausmo stiprumo mažėjimas (23 % po 1 mėnesio, 36 % po 3 mėnesių, 43 % gydymo pabaigoje), o placebo grupėje rodiklio sumažėjimas buvo nereikšmingas (12 % po 1 mėnesio, 7 % po 3 mėnesių ir 3 % tyrimo pabaigoje). Panaši dinamika pastebėta ir Lequesne indeksui. Chondroitino sulfato ir placebo toleravimas buvo toks pat.

D. Uebelhart ir kt. (1998) pilotiniame atsitiktinių imčių dvigubai aklame placebu kontroliuojamame tyrime tyrė chondroitino sulfato (800 mg/d. 1 metus) poveikį kelio sąnarių osteoartrito progresavimui 42 pacientams. Skaitmeninė automatinė kelio sąnarių rentgenogramų, atliktų prieš gydymą ir po jo, analizė parodė, kad pacientams, gydytiems chondroitino sulfatu, kelio sąnario TFO medialinėje srityje buvo pastebėtas sąnario tarpo aukščio stabilizavimasis, o placebo grupėje – reikšmingas sąnario tarpo susiaurėjimas.

Ukrainoje registruotas šios grupės vaistas „Structum“ („Pierre Fabre Medicament“, Prancūzija). Jame yra chondroitino sulfato, išgaunamo iš paukščių kremzlės audinio (du izomerai, chondroitinas-4 ir 6-sulfatas). Daugybė tyrimų įrodė, kad „Structum“ slopina katabolinius procesus kremzlėje: slopina matrikso metaloproteinazių kolagenazės ir agrekenazės sintezę, slopina chondrocitų apoptozę, slopina antikūnų prieš kolageną sintezę ir aktyvina anabolinius procesus: padidina proteoglikanų ir kolageno sintezę in vitro, stimuliuoja hialurono rūgšties sintezę. Visi šie duomenys rodo galimą chondroitino sulfato „chondromodifikuojantį“ poveikį.

„Structum“ atkuria kremzlės matricos mechaninį vientisumą ir elastingumą bei veikia kaip savotiškas sąnarių paviršių tepalas. Kliniškai tai pasireiškia reikšmingu sąnarių judrumo pagerėjimu, veiksmingu skausmo sindromo sunkumo sumažėjimu ir NVNU poreikio sumažėjimu.

Paros dozė yra 1 g (1 kapsulė 2 kartus per dieną). Rekomenduojamas pradinis kursas stabiliam terapiniam poveikiui pasiekti turėtų būti 6 mėnesiai, o šalutinio poveikio trukmė – nuo 3 iki 5 mėnesių.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Hialurono rūgšties ir natrio hialuronato preparatai

Hialurono rūgšties ir natrio hialuronato preparatai yra lėtai veikiantys antiartritiniai vaistai, kurių sudėtyje yra hialurono rūgšties arba jos natrio druskos – polisacharido, natūralaus sąnarinės kremzlės komponento. Hialurono rūgštis yra natūralus veiksnys, dalyvaujantis sąnarinės kremzlės trofizme.

Hialurono rūgštis ir jos natrio druska buvo daugelio tyrimų su osteoartritu sergančiais pacientais objektas, kai referenciniu vaistu buvo vartojami NVNU arba GCS, skirti vartoti į sąnarį.

Lyginant hialurono rūgšties ir metilprednizolono intrasąnarines injekcijas pacientams, sergantiems osteoartritu, nustatytas vienodai didelis osteoartrito simptomų kontrolės efektyvumas. Po gydymo hialurono rūgštimi pastebėta ilgesnė OA simptomų remisija nei po GCS vartojimo. G. Leardini ir kt. (1987) rekomendavo hialurono rūgštį kaip alternatyvą GCS intrasąnarinėms injekcijoms.

Šiuo metu požiūris į hialurono rūgšties preparatus yra dviprasmiškas. Yra duomenų, rodančių, kad jos intraartikuliarinių injekcijų poveikis susideda iš placebo ir artrocentezės, kuri visada atliekama prieš injekciją, poveikio sumos. Be to, J. R. Kirwanas, E. Rankinas (1997) ir G. N. Smithas ir kt. (1998) atrado žalingą hialurono rūgšties poveikį gyvūnų sąnarinės kremzlės būklei.

Pasak K. D. Brandt (2002), prieštaringi hialurono rūgšties klinikinių tyrimų rezultatai tam tikru mastu priklauso nuo netikslaus vaisto įvedimo į sąnario ertmę. Taigi, pasak A. Johns ir kt. (1997), tik 66 % atvejų metilprednizolono depo forma buvo tiksliai įvesta į kelio sąnario ertmę, o gydymo veiksmingumas koreliavo su patekimo į sąnario ertmę tikslumu. Vaisto įvedimo į sąnario ertmę tikslumas didėja iš anksto išsiurbiant skystį. Be to, prieštaringi hialurono rūgšties preparatų naudojimo klinikinių tyrimų rezultatai gali būti susiję su tuo, kad jų gamybai naudojami skirtingos molekulinės masės ir skirtingos kilmės polisacharidai.

Hialurono rūgšties intrasąnarinės injekcijos rekomenduojamos pacientams, kuriems kiti gydymo būdai yra neveiksmingi arba sukelia šalutinį poveikį, dėl kurio reikia nutraukti gydymą.

Diacereinas

Diacereinas yra antrachinono darinys, galintis in vitro slopinti IL-1, IL-6, TNF-α ir LIF gamybą, mažinant plazminogeno aktyvatorių receptorių skaičių sinovocituose ir chondrocituose, tokiu būdu slopinant plazminogeno virtimą plazminu ir mažinant azoto oksido susidarymą. Dėl šio poveikio diacereinas sumažina metaloproteinazių kolagenazės ir stromelizino gamybą ir slopina lizosominių fermentų, tokių kaip beta-gliukuronidazė, elastazė ir mieloperoksidazė, išsiskyrimą. Tuo pačiu metu vaistas stimuliuoja proteoglikanų, glikozaminoglikanų ir hialurono rūgšties sintezę. Eksperimentiškai modeliuojant osteoartritą gyvūnams in vivo, diacereinas veiksmingai mažina sąnarinės kremzlės uždegimą ir pažeidimą, nepaveikdamas PG sintezės.

Diacereinas laikomas simptominiu lėtai veikiančiu vaistu osteoartrito (SYSADOA) gydymui, nes analgezinis poveikis pasireiškia po 2–4 gydymo savaičių, pasiekia maksimumą po 4–6 savaičių ir išlieka kelis mėnesius po gydymo pabaigos. Per pirmąsias 2–3 gydymo savaites, jei reikia, diacereino terapija gali būti derinama su NVNU arba vadinamaisiais paprastais analgetikais. Gydymo diacereinu metu stebimas šis šalutinis poveikis:

• skystos išmatos (7 % atvejų) per pirmąsias kelias gydymo dienas, daugeliu atvejų išnykstančios savaime,
• viduriavimas, skausmas epigastriniame regione (3–5 % atvejų),
• pykinimas, vėmimas (<1 % atvejų).

Prospektyviniame atsitiktinių imčių dvigubai aklame placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys klubo sąnarių osteoartritu, nustatyta, kad 100 mg per parą diacereino dozė savo veiksmingumu nebuvo prastesnė už tenoksikamą (80 mg per parą) ir buvo žymiai geresnė už placebą. Tuo pačiu metu diacereino ir tenoksikamo derinys buvo žymiai veiksmingesnis nei monoterapija diacereinu ar tenoksikamu. Diacereino analgezinio poveikio pradžia pastebėta jau pirmąją gydymo savaitę, o tenoksikamo veiksmingumas užfiksuotas jau pirmosiomis gydymo dienomis. Diacereinu gydytiems pacientams 37 % atvejų pasireiškė lengvas viduriavimas.

Pasak R. Marcolongo ir kt. (1988), diacereinas turėjo simptominį poveikį, lygiavertį naprokseno poveikiui, gautas poveikis išliko 2 mėnesius po diacereino terapijos pabaigos, o pacientų, vartojusių naprokseną, grupėje tokio reiškinio nepastebėta.

M. Lesquesne ir kt. (1998) nustatė, kad pacientams, sergantiems kelio ir klubo sąnarių osteoartritu, gydymo diacereinu metu NVNU poreikis buvo statistiškai reikšmingai mažesnis nei gydymo placebu metu.

G. Bianchi-Porro ir kt. (1991) pastebėjo skrandžio ir (arba) dvylikapirštės žarnos gleivinės pažeidimą 50 % pacientų, gydytų naproksenu (750 mg/d.), ir 10 % pacientų, vartojusių diacereiną (100 mg/d.). Šis vaistas nėra registruotas Ukrainoje.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Avokadų ir sojų pupelių nemuilinamosios medžiagos

Iš avokado ir sojos vaisių išskiriami nemuilinamųjų junginių junginiai, kurių santykis yra atitinkamai 1:2. Remiantis in vitro tyrimais, jie gali slopinti IL-1 ir stimuliuoti kolageno sintezę žmogaus chondrocitų kultūroje, slopinti IL-1 sukeltą stromelizino, IL-6, IL-8, PGE2 ir kolagenazės gamybą _. Klinikinis nemuilinamųjų junginių veiksmingumas pacientams, sergantiems kelio ir klubo sąnarių osteoartritu, buvo įrodytas dviejuose atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamuose tyrimuose. Po 6 mėnesių gydymo pacientams, kuriems nustatytas VAS, Lekeno indeksas ir sumažėjęs NVNU poreikis, pastebėta statistiškai reikšminga teigiama dinamika. Šie vaistai šiuo metu Ukrainoje nėra registruoti.

Kiti osteoartrito gydymo būdai

BV Christensen ir kt. (1992) kontroliuojamame tyrime nustatė reikšmingą skausmo sumažėjimą ir analgetikų paros dozės sumažėjimą akupunktūros fone pacientams, sergantiems osteoartritu ir besiruošiantiems sąnario endoprotezavimui (7 iš 42 pacientų atsisakė operacijos). Daugelyje šalių osteoartritui gydyti naudojami homeopatiniai ir natūropatiniai vaistai. Pastaraisiais metais Ukrainos farmacijos rinkoje atsirado vadinamųjų kompleksinių biologinių preparatų, kurių sudėtyje yra hialininės kremzlės, tarpslankstelinių diskų, virkštelės, embrionų, kiaulės placentos ekstraktų, augalų ekstraktų, vitaminų, mikroelementų, kurių kai kurie gaminami remiantis homeopatijos principais (homviorevmanas, revmagelis, traumeel C, discus compositum, cel T.).

Alflutopas

Alflutopas yra sterilus jūros organizmų ekstraktas, sudarytas iš aminorūgščių, peptidų, gliucidų ir mikroelementų – natrio, kalio, magnio, geležies, vario ir cinko jonų. Remiantis eksperimentiniais duomenimis, vaistas turi unikalų gebėjimą vienu metu stimuliuoti hialurono rūgšties sintezę ir blokuoti hialuronidazės aktyvumą.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]