Pirminio hiperaldosteronizmo priežastys ir patogenezė

Skiriami šie pirminio hiperaldosteronizmo etiopatogenetiniai ir klinikiniai-morfologiniai požymiai (EG Biglieri, JD Baxter, modifikacija).

1. Aldosteroną gaminanti antinksčių žievės adenoma - aldosteroma (Conno sindromas).
2. Dvišalė antinksčių žievės hiperplazija arba adenomatozė.
   • Idiopatinis hiperaldosteronizmas (neslopinamas aldosterono perteklius).
   • Nenurodytas hiperaldosteronizmas (selektyviai slopinama aldosterono gamyba).
   • Gliukokortikoidų slopinamas hiperaldosteronizmas.
3. Aldosteroną gaminanti, gliukokortikoidų slopinama adenoma.
4. Antinksčių žievės karcinoma.
5. Ekstraadrenalinis hiperaldosteronizmas (kiaušidės, žarnos, skydliaukė).

Visoms pirminio hiperaldosteronizmo formoms būdingas mažas plazmos renino aktyvumas (PRA), o skiriasi jo nepriklausomumo mastas ir pobūdis, t. y. gebėjimas būti stimuliuojamam dėl įvairių reguliacinių poveikių. Taip pat diferencijuojama aldosterono gamyba reaguojant į stimuliavimą arba slopinimą. Aldosterono hipersekrecijos „autonomija“ tobuliausia esant aldosteromoms (Conno sindromas). Pirminis hiperaldosteronizmas esant dvišalei antinksčių žievės hiperplazijai yra sudėtinga, heterogeniška grupė; atskirų jo variantų patogenezė daugeliu atžvilgių nėra išaiškinta.

Idiopatiniam hiperaldosteronizmui (IH) būdingas santykinis aldosterono sekrecijos nepriklausomumas. Taigi, reikšmingas intravaskulinio tūrio padidėjimas (2 l izotoninio natrio tirpalo vartojimas 2 valandas) nesumažina aldosterono lygio, o mažai natrio turinti dieta (10 mmol/24 val.) ir aktyvių saluretikų vartojimas nestimuliuoja ARP. Kartu su tuo kūno padėties ir ortostatinio krūvio pasikeitimas (4 valandų ėjimas), taip pat tiesioginis AKTH, kalio ir ypač angiotenzino II poveikis antinksčiams padidina aldosterono, o kai kuriais atvejais ir ARP, sekreciją. Daugumai pacientų, sergančių idiopatiniu hiperaldosteronizmu, DOXA vartojimas nesumažina aldosterono sekrecijos (neslopintas hiperaldosteronizmas), tačiau nedidelė jų dalis išlaiko normalų atsaką į netiesioginį intravaskulinio tūrio padidėjimą, o vaisto vartojimas sumažina aldosterono lygį („neapibrėžtas“ aldosteronizmas). Gali būti, kad santykinis dvišalės hiperplazijos, ypač antinksčių žievės adenomatozės, autonomiškumas yra ankstesnės ilgalaikės stimuliacijos rezultatas. Todėl pagrįsta tokia sąvoka kaip „antrinis-pirminis“ hiperaldosteronizmas. Yra keletas hipotezių dėl stimuliacijos šaltinio. Neatmetama ir pačių antinksčių, ypač šerdies, sklindanti įtaka. Pranešama apie aldosteronizmu sergančių pacientų kraujo išskyrimą iš aldosteroną stimuliuojančio faktoriaus, kuris tariamai sintetinamas tarpinėje hipofizės skiltyje, ir kuris gamina didelį kiekį peptidų darinių bei proopiomelanokortino – POMC. Jų aldosteroną stimuliuojantis poveikis buvo įrodytas eksperimentiškai. POMC taip pat yra priekinėje skiltyje sintetinamo AKTH pirmtakas. Tačiau, jei kortikotropiną atpalaiduojantis faktorius vienodai stimuliuoja POMC lygį abiejose skiltyse, tai neigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmo jautrumas skiriant gliukokortikoidus yra žymiai mažesnis vidurinės skilties hormoninės gamybos pusėje. Nors šie duomenys iš pradžių suartina AKTH ir hipotetinį vidurinės hipofizės skilties aldosteroną stimuliuojantį faktorių, jie rodo skirtingus jų reguliacijos kelius. Taip pat žinoma, kad dopaminas ir jo agonistai, slopinantys aldosterono sintezę, daug aktyviau slopina tarpinės skilties hormonų gamybą nei priekinės. Greta eksperimentinių duomenų apie tarpinės hipofizės skilties dalyvavimą idiopatinio hiperaldosteronizmo patogenezėje, yra ir klinikinių įrodymų.

Gliukokortikoidų priklausomo pirminio hiperaldosteronizmo egzistavimą pirmą kartą 1966 m. Ši reta dvišalės antinksčių žievės hiperplazijos forma, turinti visus pagrindinius pirminio hiperaldosteronizmo klinikinius ir biocheminius požymius, įskaitant žemą ARP, dažniausiai pasireiškia vyrams, dažnai yra paveldima, kartais atsekama per tris kartas ir perduodama kaip autosominis dominantinis požymis. Absoliutaus ryšio tarp AKTH ir aldosterono sekrecijos nebuvimas sukuria daug neaiškių šios formos patogenezės aspektų, nes tai rodo, kad AKTH kontroliuoja aldosterono sekreciją. Pastarojo įvedimas padidina, o gliukokortikoidų vartojimas sumažina aldosterono kiekį pacientams, sergantiems gliukokortikoidų priklausomu aldosteronizmu. Taip pat žinomos nuo gliukokortikoidų nepriklausomos aldosteroną gaminančios antinksčių žievės adenomos formos.

Aldosterono poveikis pirminiam hiperaldosteronizmui pasireiškia specifine jo įtaka natrio ir kalio jonų pernašai. Prisijungdamas prie receptorių, esančių daugelyje sekrecinių organų ir audinių (inkstų kanalėliuose, prakaito ir seilių liaukose, žarnyno gleivinėje), aldosteronas kontroliuoja ir įgyvendina katijonų mainų mechanizmą. Šiuo atveju kalio sekrecijos ir išsiskyrimo lygį lemia ir riboja reabsorbuoto natrio tūris. Aldosterono hiperprodukcija, didinanti natrio reabsorbciją, sukelia kalio netekimą, kuris savo patofiziologiniu poveikiu sutampa su reabsorbuoto natrio poveikiu ir sudaro medžiagų apykaitos sutrikimų kompleksą, kuris yra pirminio hiperaldosteronizmo klinikinio vaizdo pagrindas.

Bendras kalio praradimas, išeikvojus jo tarpląstelinius rezervus, sukelia visuotinę hipokalemiją, o chloro išsiskyrimas ir kalio pakeitimas ląstelėse natriu ir vandeniliu prisideda prie tarpląstelinės acidozės ir hipokaleminės, hipochloreminės tarpląstelinės alkalozės išsivystymo.

Kalio trūkumas sukelia funkcinius ir struktūrinius sutrikimus organuose ir audiniuose: distaliniuose inkstų kanalėliuose, lygiuosiuose ir strijuotuosiuose raumenyse, centrinėje ir periferinėje nervų sistemoje. Hipokalemijos patologinį poveikį neuromuskuliniam jaudrumui sustiprina hipomagnezemija dėl magnio reabsorbcijos slopinimo. Slopindama insulino sekreciją, hipokalemija mažina angliavandenių toleranciją, o paveikdama inkstų kanalėlių epitelį, padaro juos atsparius ADH poveikiui. Šiuo atveju sutrinka daug inkstų funkcijų, pirmiausia sumažėja jų gebėjimas susikaupti. Natrio susilaikymas sukelia hipervolemiją, slopina renino ir angiotenzino II gamybą, padidina kraujagyslių sienelės jautrumą įvairiems endogeniniams kraujospūdį didinantiems veiksniams ir galiausiai prisideda prie arterinės hipertenzijos išsivystymo. Esant pirminiam hiperaldosteronizmui, kurį sukelia tiek antinksčių žievės adenoma, tiek hiperplazija, gliukokortikoidų kiekis, kaip taisyklė, neviršija normos net tais atvejais, kai aldosterono hipersekrecijos morfologinis substratas apima ne tik glomerulų zonos elementus, bet ir fascikulinę zoną. Kitoks vaizdas stebimas karcinomose, kurioms būdingas mišrus intensyvus hiperkorticizmas, o klinikinio sindromo kintamumą lemia tam tikrų hormonų (gliukokortikoidų arba mineralokortikoidų, androgenų) dominavimas. Be to, tikrąjį pirminį hiperaldosteronizmą gali sukelti labai diferencijuotas antinksčių žievės vėžys, kai gliukokortikoidai gaminasi normaliai.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Patologinė anatomija

Morfologiškai išskiriami bent 6 hiperaldosteronizmo morfologiniai variantai su mažu renino kiekiu:

1. su antinksčių žievės adenoma kartu su aplinkinės žievės atrofija;
2. su antinksčių žievės adenoma kartu su glomerulų ir (arba) fascikulinių ir tinklinių zonų elementų hiperplazija;
3. dėl pirminio antinksčių žievės vėžio;
4. su daugybine žievės adenomatoze;
5. su izoliuota difuzine arba židinine glomerulų zonos hiperplazija;
6. su visų žievės zonų mazgine difuzine-mazgine arba difuzine hiperplazija.

Savo ruožtu adenomos turi įvairių struktūrų, kaip ir aplinkinių antinksčių audinių pokyčiai. Pacientų, sergančių nenavikinėmis mažo renino hiperaldosteronizmo formomis, antinksčių pokyčiai sumažėja iki difuzinės arba difuzinės-mazginės vienos, dviejų ar visų žievės zonų hiperplazijos ir (arba) iki ryškių adenomatozės reiškinių, kai židininę hiperplaziją lydi ląstelių ir jų branduolių hipertrofija, branduolio ir plazmos santykio padidėjimas, citoplazmos oksifilija ir lipidų kiekio joje sumažėjimas. Histochemiškai šioms ląstelėms būdingas didelis steroidogenezės fermentų aktyvumas ir citoplazminių lipidų kiekio sumažėjimas, daugiausia dėl cholesterolio esterių. Mazginiai dariniai dažniausiai susidaro fascikulinėje zonoje, daugiausia iš jos išorinių dalių elementų, kurie sudaro pseudoacinarines arba alveolines struktūras. Tačiau mazginių darinių ląstelės turi tokį patį funkcinį aktyvumą kaip ir aplinkinės žievės ląstelės. Hiperplaziniai pokyčiai lemia 2–3 kartus didesnę antinksčių masę ir abiejų antinksčių hipersekreciją su aliosteronu. Tai stebima daugiau nei 30 % pacientų, sergančių hiperaldosteronizmu ir turinčiais mažą ARP. Tokios patologijos priežastis gali būti hipofizės kilmės aldosterono stimuliuojantis faktorius, išskirtas iš daugelio pacientų, sergančių pirminiu hiperaldosteronizmu, nors tvirtų įrodymų tai nėra.