Kiaušidžių policistozės priežastys ir patogenezė

Policistinių kiaušidžių sindromo priežastis ir patogenezė nežinoma. Ankstyvoji idėja, kad pagrindinį vaidmenį patogenezėje atlieka tunica albuginea sklerozė, trukdanti ovuliacijai, buvo atmesta, nes įrodyta, kad jo sunkumas yra nuo androgenų priklausomas simptomas.

Vienas pagrindinių policistinių kiaušidžių sindromo patogenezės grandžių, daugiausia lemiančių klinikinį ligos vaizdą, yra kiaušidžių kilmės hiperandrogenizmas, susijęs su gonadotropinės funkcijos sutrikimu. Ankstyvieji androgenų, tiksliau, jų metabolitų, bendrųjų ir frakcinių 17-ketosteroidų (17-KS) pavidalu, kiekio tyrimai parodė reikšmingą jų kitimą sergant policistinių kiaušidžių sindromu – nuo normalių verčių iki vidutiniškai padidėjusių. Tiesioginis androgenų (testosterono – T, androstendiono – A) nustatymas kraujyje radioimunologiniu metodu atskleidė jų nuolatinį ir patikimą padidėjimą.

Septintajame dešimtmetyje nemažai tyrėjų atliko steroidogenezės kiaušidžių audiniuose tyrimus in vitro. Inkubuodami policistinių kiaušidžių kiaušidžių pjūvius su žymėtu A, V. B. Maheshas ir R. B. Greenblattas aptiko per didelį dehidropirosterono (DHEA) kaupimąsi. Į inkubatą pridėjus A, jis greitai virto estrogenais, o pridėjus chorioninio gonadotropino, DHEA kiekis padidėjo.

G. F. Eriksonas parodė, kad tiek policistinių, tiek normalių kiaušidžių atvejais mažuose, bręstančiuose folikuluose, kurie nepasiekė 6 mm skersmens, susidaro per daug testosterono (T) ir androgenų (A), nes šiuose folikuluose granuliacinės ląstelės dar nėra subrendusios ir aromatazės aktyvumas nepasireiškė. Remiantis Falko dviląsteline teorija, estrogenai sintetinami dviem etapais dviejose ląstelių grupėse: folikulų vidinėje pusėje sintezė vykdoma daugiausia iki testosterono ir A lygio, o jų aromatizavimas į estrogenus (E2 ir E1) vyksta granuliacinėje ląstelėje. Pasak G. F. Eriksono ir kt., dideliuose sveikų moterų ir moterų, turinčių policistines kiaušides, folikulinės ląstelės pasižymi vienodu aromatazės aktyvumu ir aromatizuoja T ir A į E2 ir E1 vienodais kiekiais. Granuliuotų ląstelių aromatazės aktyvumą kontroliuoja hipofizės FSH. Be to, K. Savard, B. F. Rice parodė, kad tiek sveikose, tiek policistinių kiaušidžių kiaušidėse testosteronas yra unikalus stromos produktas, o jos hiperplazijoje dėl liuteinizuojančio hormono hiperstimuliacijos testosterono perteklius kraujyje yra gana suprantamas. Papildomas androgenų šaltinis moters organizme gali būti periferinė medžiagų apykaita.

Dauguma tyrėjų, sergančių policistinių kiaušidžių sindromu, nustato padidėjusį liuteinizuojančio hormono kiekį, jo ovuliacijos piko nebuvimą, normalų arba sumažėjusį FSH kiekį. Šiuo atveju LH/FSH santykis visada yra sutrikęs liuteinizuojančio hormono dominavimo link. Gonadotropinės reguliacijos sutrikimas neapsiriboja pagumburio-hipofizės sistemos lygiu. A. D. Dobračiova atskleidė liuteinizuojančio hormono sąveikos su receptoriumi kiaušidėje sutrikimą, t. y. pirmajame gonadotropinės reguliacijos etape. Nustatyta koreliacija tarp kiaušidžių T lygio ir žymėto liuteinizuojančio hormono prisijungimo prie kiaušidžių intersticinio audinio ypatumų. Tačiau padidėjęs LH kiekis gali būti nesusijęs su pirminiais pagumburio sutrikimais, o yra sukeltas pirminio hiperandrogenizmo.

Taigi, liuteinizuojančio hormono kiekio padidėjimą lemia ne pats hiperandrogenizmas, o E2 perteklius, susidarantis dėl periferinio (ypač riebaliniame audinyje) androgenų metabolizmo į estrogenus (A-E1). Estronas (E1) padidina hipofizės jautrumą LH-RH, dėl to padidėja liuteinizuojančio hormono sekrecija.

Pastarojo ovuliacijos pikas nėra. Hipofizės jautrumą LH-RH patvirtina tyrimas su 100 mcg liuteinizuojančio hormono į veną, kuris atskleidžia hipererginę liuteinizuojančio hormono, bet ne FSH, reakciją. Didelis liuteinizuojančio hormono kiekis sukelia kiaušidžių stromos hiperplaziją, dėl kurios padidėja kiaušidžių androgenų sintezė. Be to, esant anovuliacijai ir nepakankamam granuliuotų ląstelių brandumui, folikulų vidinė plėvelė taip pat yra androgenų šaltinis.

Šis mechanizmas gali prasidėti prieš brendimą, adrenarche, kai padidėja antinksčių androgenų kiekis nepriklausomai nuo AKTH sekrecijos, nes šiuo metu nėra lygiagretaus kortizolio sekrecijos padidėjimo. Padidėjęs androgenų kiekis gali padidinti estraglandulinių estrogenų gamybą, o tai savo ruožtu padidina LH/FSH kiekį. Tuomet šio sindromo androgeninis pagrindas persikelia iš antinksčių į kiaušides.

Antinksčių vaidmuo policistinių kiaušidžių sindromo patogenezėje neapsiriboja adrenarchės laikotarpiu. Daugybė bandymų aiškiai atskirti antinksčių ir kiaušidžių indėlį į androgenus naudojant slopinimo ir stimuliavimo testus, selektyvią kiaušidžių ir antinksčių venų kateterizaciją, nedavė jokių rezultatų. Maždaug 20% pacienčių, sergančių policistinių kiaušidžių sindromu, padidina 17-KS išsiskyrimą, tačiau reikia pabrėžti, kad šis rodiklis daugiausia atspindi DHEA ir A kiekį, o ne testosteroną.

DHEA ir jos sulfatas yra pagrindiniai antinksčių androgenai. Jų slopinimas deksametazonu pacientams, sergantiems policistinių kiaušidžių sindromu, rodo antinksčių hiperandrogenizmo genezę. T (testosterono), A ir 17-OH-progesterono lygiai yra silpnai slopinami deksametazono, o tai rodo jų kiaušidžių kilmę. Šie tyrimai rodo, bet tiksliai nenustato, kad pacientams, sergantiems policistinių kiaušidžių sindromu, hiperandrogenizmas yra mišrus – antinksčių ir kiaušidžių. Kai kuriems pacientams, sergantiems policistinių kiaušidžių sindromu, buvo nustatyta antinksčių hiperplazija. ML Leventhal nurodo, kad didelė androgenų sekrecija policistinių kiaušidžių gali iš dalies blokuoti lipohidroksilazės fermentų sistemą pacientams, sergantiems policistinių kiaušidžių sindromu. Šie duomenys pagrįsti didesniu dehidroepiandrosterono (DHEA), 17-pregnenolono, progesterono ir 17-OH-progesterono padidėjimu pacientams, sergantiems šiuo sindromu, reaguojant į ilgalaikę AKTH stimuliaciją. Daugelis autorių daro išvadą, kad sergant policistinių kiaušidžių sindromu pasireiškia kombinuotas hiperandrogenizmas – kiaušidžių ir antinksčių.

Kitas svarbus patogeninis ryšys, susijęs su virilizacija moterims, yra pakitęs androgenų prisijungimas prie testosterono ir estradiolio surišančio globulino (TEBG). Hormonai iš šaltinio į paskirties vietą pernešami surištoje formoje. TEBG sintetinamas kepenyse, jo santykinė molekulinė masė yra apie 100 000. Didžiausias TEBG prisijungimo pajėgumas nustatytas su DNT (tris kartus didesnis nei su T ir 9 kartus didesnis nei su E2). A ir DHEA nesijungia su TEBG. Testosterono ir estradiolio surišančio globulino koncentracija suaugusių moterų plazmoje yra 2 kartus didesnė nei vyrų. Šis skirtumas atsiranda dėl to, kad jo gamybą stimuliuoja estrogenai, o slopina androgenai. Todėl moterims, sergančioms hiperandrogenizmu, TEBG koncentracija yra mažesnė nei sveikoms moterims. Androgenų biologinio aktyvumo laipsnį lemia laisvųjų steroidų kiekis (prie TEBG prisijungę steroidai yra biologiškai neaktyvūs).

Reikėtų nepamiršti, kad gliukokortikoidų perteklius, STH perteklius ir skydliaukės hormonų trūkumas taip pat lemia šio globulino koncentracijos sumažėjimą.

Skydliaukės hormonai yra vieninteliai hormonai, be E2, kurie stimuliuoja TESG gamybą.

Pastaraisiais metais nustatyta, kad pacientėms, sergančioms policistinių kiaušidžių sindromu, hiperprolaktinemija pasireiškia 20–60 % atvejų, o tai rodo dopaminerginius sutrikimus pagumburio-hipofizės-kiaušidžių sistemoje. Yra nuomonė, kad didelis prolaktino kiekis gali sustiprinti antinksčių hiperandrogenizmą. M. E. Quigley nustatė staigų padidėjusio LH kiekio sumažėjimą po dopamino (DA) vartojimo, t. y. pacientėms, sergančioms policistinių kiaušidžių sindromu, nustatytas padidėjęs liuteinizuojančio hormono jautrumas slopinančiam DA poveikiui. Gauti duomenys rodo, kad padidėjęs LH kiekis gali būti susijęs su mažesniu endogeniniu dopaminerginiu poveikiu liuteinizuojančio hormono sekrecijai pacientėms, sergančioms policistinių kiaušidžių sindromu. Naujausi tyrimai parodė, kad per didelė beta endorfinų gamyba gali turėti įtakos policistinių kiaušidžių sindromo patogenezei, ypač esant triadai: amenorėja - nutukimas - hiperandrogenizmas.

Kaip pažymėjo SS C. Yen, buvo pranešimų, kad sindromas gali pasireikšti kaip dominantiniu būdu paveldima liga, susijusi su X chromosoma. Kai kuriems pacientams buvo pastebėtas ilgosios X chromosomos rankos išnykimas – mozaicizmas. Tačiau daugumai pacienčių, sergančių policistinių kiaušidžių sindromu, yra normalus 46/XX kariotipas.

Ypač įdomus yra policistinių kiaušidžių sindromu sergančių pacienčių pogrupis šeimose, kuriose yra kiaušidžių hipertekozė (tekomatozė), kurią kliniškai dažnai sunku atskirti nuo policistinių kiaušidžių sindromo. Šeiminės šios ligos formos rodo genetinius sutrikimus. Tuo pačiu metu pastaraisiais metais nustatytas insulino vaidmuo tekimatozės patogenezėje. RL Barbieri parodė, kad yra glaudus ryšys tarp hiperandrogenizmo ir hiperinsulinemijos. Insulinas gali būti susijęs su kiaušidžių steroidogeneze žmonėms. Sveikų moterų kiaušidžių stromos inkubatoriuose LH ir insulinas veikė kaip agonistai, stimuliuodami A ir T gamybą.

Patologinė anatomija. Daugumai moterų, sergančių Stein-Leventhal sindromu, kiaušidės išlaiko normalią ovalo formą. Tik nedaugeliui pacienčių jos įgauna neįprastą „dešros formos“ formą. Jos yra didesnės nei sveikų to paties amžiaus moterų kiaušidės: moterims iki 30 metų kiaušidžių tūris padidėja 1,5–3 kartus, o vyresnėms nei šio amžiaus pacientėms – 4–10 kartų. Didžiausios kiaušidės yra moterims, sergančioms stromos kiaušidžių tekioma. Padidėjimas yra dvišalis, simetriškas, retai vienpusis arba asimetriškas. Nedidelei daliai pacienčių kiaušidės neviršija normos dydžio. Jų paviršius lygus, perlamutrinis, dažnai su ryškiu kraujagyslių raštu. Šios kiaušidės išsiskiria neįprastu tankiu. Pjūvyje matomas kintamas skaičius cistiškai pakitusių folikulų, kurių skersmuo nuo 0,2 iki 1 cm. Sergant stromos kiaušidžių tekioma, cistiškai pakitę folikulai yra maži, gausūs ir išsidėstę vėrinio pavidalu po kapsule. Jų ertmė užpildyta permatomu, kartais hemoraginiu turiniu. Žievė išsiplėtusi. Giliausi jos sluoksniai gelsvi. Kitais policistinių kiaušidžių sindromo atvejais kiaušidžių audinys yra baltas marmuras.

Histologiškai būdingas baltyminio apvalkalo ir paviršinės žievės dalies sustorėjimas ir sklerozė. Kapsulės storis gali siekti 500–600 nm, tai yra 10–15 kartų daugiau nei įprastai. Žievėje daugeliu atvejų išlieka amžiui būdingas pirmykščių folikulų skaičius. Taip pat aptinkami skirtingų brendimo stadijų folikulai. Dažniausiai pasireiškia antraliniai folikulai. Kai kurie bręstantys folikulai, kaip ir cistiškai pakitę, taip pat patiria fibrozinės atrezijos fazę, bet rečiau nei sveikų moterų. Dauguma cistiškai atrezinių folikulų išlieka. Taip Stein-Leventhal sindromu sergančių pacienčių kiaušidės pirmiausia skiriasi nuo sveikų moterų kiaušidžių ir nuo kitų etiologijų policistinių kiaušidžių. Cistinių folikulų išsilaikymas, kartu su žievės hipertrofija ir baltyminio apvalkalo sustorėjimu, padidina kiaušidžių masę ir dydį. Cistiniai folikulai skiriasi savo vidinio apvalkalo (theca externa) dydžiu ir morfologinėmis savybėmis. Daugiau nei pusei pacientų, įskaitant ir tuos, kurie serga stromos tekima, kai kuriuose cistiniuose folikuluose yra nepakankamai diferencijuota vidinė danga (theca interna), kurią sudaro fibroblastų tipo ląstelės, primenančios išorinio folikulo apvalkalo (theca externa) ląsteles. Tačiau, skirtingai nei pastarųjų, jos yra šiek tiek padidėjusios, su aiškesnėmis ribomis. Šios ląstelės, skirtingai nei išorinio apvalkalo ląstelės, išsidėsčiusios išilgine ašimi statmenai folikulo ertmei. Tarp jų yra keletas hipertrofuotų epitelio formos thecal ląstelių.

Kitas vidinio apvalkalo tipas yra nepažeistas, kaip ir subrendusiuose folikuluose, susidaręs iš 3–6, kartais 6–8 eilių apvaliai daugiakampių thekalinių ląstelių. Cistiniai folikulai su tokio tipo vidiniu apvalkalu dažniausiai aptinkami pacientams, sergantiems antinksčių kilmės hiperandrogenizmu, nors jų kiekis yra įvairus visiems pacientams.

Cistinės atrezijos metu vidinė theka dažnai atrofuojasi ir yra pakeičiama hialinizuotu jungiamuoju audiniu arba aplinkinių kiaušidžių „stromos“ ląstelėmis. Tokių folikulų aptinkama skirtingu kiekiu visoms pacientėms. Ryški cistinių folikulų vidinio gleivinės hiperplazija, sukelianti jo hipertrofiją, pasireiškia tik pacientėms, sergančioms stromaline kiaušidžių thekomatoze. Tokią vidinę theką sudaro 6-8-12 eilių didelių epitelioidinių ląstelių su šviesia putų citoplazma ir dideliais branduoliais. Tokios ląstelės išsidėsčiusios stulpeliais, primenančiais antinksčių žievės fascikulinės zonos stulpelius. Kiaušidėse, sergančiose stromaline thekomatoze, hipertrofuota vidinė theka išlieka net ir esant fibrozinei folikulų atrezijai.

Ankstyva bręstančių folikulų atrezija yra priežastis, kodėl nėra ovuliacijai paruoštų folikulų, todėl geltonkūniai ir baltieji kūnai susidaro itin retai. Tačiau jei savaiminė ovuliacija ir įvyksta, susidaro geltonkūnis, kurio atvirkštinis vystymasis vyksta lėčiau nei sveikoms moterims. Dažnai nepilnai involiucionavę geltonkūniai išlieka ilgą laiką, kaip ir baltieji kūnai. Klomifeno, gonadotropinų, steroidų ir kitų vaistų vartojimas Stein-Leventhal sindromo gydymui ir ovuliacijai stimuliuoti dažnai lydimas daugybinės ovuliacijos ir geltonkūnių cistų susidarymo. Todėl pastaraisiais metais geltonkūnių ir (arba) geltonkūnių cistos gana dažnai aptinkamos rezekuotame Stein-Leventhal sindromo (policistinių kiaušidžių) pacientų kiaušidžių audinyje. Šiuo atveju sustorėjęs ir sklerozuotas baltyminis apvalkalas netrukdo ovuliacijai.

Kiaušidžių žievės intersticinis audinys sergant Stein-Leventhal sindromu (policistinės kiaušidės) yra masyvesnis nei sveikų moterų kiaušidėse. Proliferaciniai pokyčiai, sukeliantys jo per didelį vystymąsi, matyt, pasireiškia ankstyvosiose ligos stadijose. Tik kiaušidėse, sergančiose stromos tekioze, nuolat didėja intersticinio audinio ląstelių proliferacija, dėl kurios atsiranda mazgelinė arba difuzinė žievinė stromos hiperplazija. Būtent tai sukelia reikšmingą kiaušidžių dydžio padidėjimą pacientams, sergantiems stromos tekioze. Jose taip pat pastebima intersticinio audinio ląstelių transformacija į epitelioidines, panašias į tekilo ląsteles, ir lipidų kaupimasis jų citoplazmoje, įskaitant cholesterolį laisva ir surišta forma. Tokios daugiakampės ląstelės, kurių citoplazma įvairaus laipsnio vakuolizuota, yra išsibarsčiusios pavieniui arba lizduose tarp verpstės formos intersticinio audinio ląstelių, sudarydamos įvairaus dydžio tekimos židinius. Citoplazminių lipidų gausa lemia tekimos srities gelsvą spalvą.

Intersticinis audinys taip pat yra jautrus atrofiniams ir skleroziniams pokyčiams, kurie daugiausia yra židinio pobūdžio.

Cistinės atrezijos metu folikulinis epitelis degeneruoja ir pleiskanoja, dėl to dauguma tokių folikulų netenka granuliuotojo sluoksnio. Išimtis yra cistiniai folikulai su nepakankamai diferencijuota vidine membrana: juose visada išlieka iki 2–3 eilių folikulinių ląstelių.

Remiantis ME Bronstein ir kt. (1967, 1968) atliktais histocheminiais tyrimais, Stein-Leventhal sindromu sergančių pacientų kiaušidėse ir sveikų moterų kiaušidėse randami tie patys fermentai, kurie užtikrina steroidų biosintezę, būtent 3-beta-oksisteroidinė dehidrogenazė, NAD- ir NADP-tetrazolio reduktazės, gliukozės-6-fosfato dehidrogenazė, alkildehidrogenazė ir kt. Jų aktyvumas yra gana panašus į atitinkamų fermentų aktyvumą sveikų moterų kiaušidėse.

Taigi, kiaušidžių kilmės androgenų hiperprodukcija, stebima sergant Stein-Leventhal sindromu (policistinės kiaušidės), pirmiausia atsiranda dėl androgenus gaminančių ląstelių pertekliaus kiaušidėse dėl jų išsilaikymo cistinėje ir fibrozinėje folikulų atrezijoje. Tekomatozės židinių stromos tekalinės ląstelės reikšmingai prisideda prie androgenų hiperprodukcijos kiaušidžių audinyje, kas taip pat įrodyta imunohistochemiškai. Skleroziniai pokyčiai, pastebėti Stein-Leventhal sindromu sergančių pacientų kiaušidėse (tunica albuginea, intersticinio audinio, kraujagyslių sienelių sklerozė), yra antriniai. Juos, kaip ir ligos varikozės apraiškas, sukelia hiperandrogenizmas ir yra jo pasireiškimas.