Hepatito B viruso serologiniai žymenys

HBsAg yra išorinis hepatito B viruso komponentas, atsirandantis ūminio hepatito pacientų kraujyje ligos prodrominiu laikotarpiu, išliekantis apie 1–4 mėnesius ir išnykstantis sveikstant. HBsAg nustatymas kraujyje yra hepatito B viruso išlikimo požymis. Tai stebima pacientams, sergantiems lėtinėmis kepenų ligomis. Gali būti „sveiko HBsAg nešiojimo“ atvejų.

HBeAg – nustatomas pacientų, kuriems nustatytas teigiamas HbsAg, kraujyje, aptinkamas ankstyvosiose ūminio virusinio hepatito B stadijose netrukus po HBsAg atsiradimo ir išnyksta, kol išsivysto klinikinis vaizdas.

Kai uždegiminis procesas kepenyse tampa lėtinis, HBeAg kartu su HBsAg kraujyje išlieka ilgą laiką.

HBeAg buvimas atspindi hepatito B viruso replikacijos fazę ir koreliuoja su dideliu uždegiminio proceso aktyvumu kepenyse bei paciento užkrečiamumu.

HBcAg – kraujyje neaptinkamas, yra hepatocitų branduoliuose. Pastaraisiais metais, naudojant imunoelektroninę mikroskopiją, HBcAg buvo aptiktas ir pacientų hepatocitų citoplazmoje.

Po užsikrėtimo hepatito B virusu, imuninio atsako metu kraujyje atsiranda antikūnų prieš viruso antigenus.

Pirmieji atsiranda antikūnai prieš HbcAg – HBcAb (НbсАgАbо-dy), jau praėjus 2–4 savaitėms po HBsAg atsiradimo. Šiuo metu dauguma antikūnų yra IgM klasės (HBcAblgM), kurie pacientų kraujo serume išlieka 6–9 mėnesius. HBcAblgM buvimas rodo ūminį arba lėtinį hepatitą, kai hepatito B virusas toliau replikuojasi. Šiek tiek vėliau kraujyje atsiranda IgG klasės HBcAb, kuriuos galima nustatyti daugelį metų. HBcAblgG nustatymas gali rodyti tiek praėjusį, tiek visiškai išgydytą ūminį virusinį hepatitą B, tiek hepatito B viruso išlikimą.

Antikūnai prieš HBeAg – HBeAb – atsiranda maždaug po 2 savaičių nuo ūminio virusinio hepatito B pradžios ir, mažėjant HBeAg koncentracijai, kraujyje išlieka 1–5 metus ar ilgiau. HBeAb atsiradimas rodo paciento pasveikimą arba ūminio virusinio hepatito perėjimą į lėtinį, o hepatito B viruso replikacijai nutrūkstant arba žymiai sumažėjus, vyksta hepatito B viruso genomo integracija į hepatocitų genomą, o tai lydi uždegiminio proceso aktyvumo sumažėjimas.

Antikūnai prieš HBsAg – HBsAb – aptinkami praėjus 3–5 mėnesiams nuo ūminio hepatito B pradžios. Jie gali būti aptinkami paciento kraujyje 5–10 metų ar ilgiau. Šių antikūnų atsiradimas rodo infekcijos imuninį išsisprendimą, tačiau neatmetama hepatito B viruso buvimas hepatocituose.

Kai kurie gydytojai mano, kad tik šie antikūnai turi apsauginių savybių ir suteikia imunitetą hepatito B virusui.

Pats hepatito B virusas neturi tiesioginio citopatinio poveikio (t. y. pats virusas nesunaikina hepatocitų); kepenų pažeidimas paaiškinamas ryškiu organizmo imuniniu atsaku į viruso patekimą į hepatocitus.

Hepatito B viruso gyvavimo cikle išskiriamos dvi fazės: replikacijos fazė ir integracijos fazė.

Replikacijos fazės metu virusas dauginasi (dauginasi). Hepatito B viruso hepatotropizmą, jo gebėjimą prasiskverbti į hepatocitus, lemia pre-S regiono išorinės membranos baltymai. Ant hepatocitų membranų yra polimerizuoto albumino zonos, atitinkančios pre-S 1 receptorius.

Dėl pre-S baltymų sąveikos su jų receptoriais hepatocitų paviršiuje virusas prisitvirtina prie hepatocitų. Replikacijos fazėje virusinė DNR prasiskverbia į hepatocitų branduolį ir ant jo, kaip ant matricos, DNR polimerazės pagalba sintetinama virusinė nukleokapsidė, kurioje yra virusinė DNR, HBcAg, HBeAg, HBxAg antigenai. HBcAg ir HBeAg antigenai yra pagrindinis imuninės sistemos taikinys. Tuomet nukleokapsidė migruoja iš branduolio į citoplazmą, kur replikuojami išorinės membranos baltymai (HBsAg) ir taip surenkamas visas virionas. Šiuo atveju HBsAg perteklius, nepanaudotas viruso surinkimui, per tarpląstelinę erdvę patenka į kraują. Visiškas viruso surinkimas (replikacija) baigiasi tirpaus nukleokapsidės antigeno - HBeAg - pateikimu ant hepatocitų membranos, kur jį „atpažįsta“ imunocitai. HBeAg išsiskyrimas į kraują vaidina didžiulį vaidmenį apsaugant virusą nuo imuninės sistemos poveikio. Nustatyta, kad cirkuliuojantis HBeAg slopina abi imuniteto grandis. Ląstelinis imunitetas slopinamas sumažinus γ-interferono sintezę (jis atlieka pagrindinį vaidmenį T limfocitų atpažįstant hepatito B viruso antigenus), humoralinis imunitetas – dėl B limfocitų antikūnų susidarymo slopinimo. Taigi, HBeAg gali sukelti imunotolerancijos būseną, o tai sulėtina jo pašalinimą iš užkrėstų hepatocitų.

Dabar nustatytas hepatito B viruso gebėjimas mutuoti. Įvairaus dažnio mutacijos gali pasireikšti praktiškai visuose hepatito B viruso genuose, bet dažniausiai geno, koduojančio HBeAg sintezę, srityje. Dėl mutacijos virusas praranda gebėjimą sintetinti HBeAg, ir tai leidžia virusui išvengti imuninės sistemos stebėjimo ir eliminacijos. Taigi, galima manyti, kad viruso mutacija gali būti laikoma būdu apsisaugoti nuo imuninės sistemos ir viruso išlikimo (konservavimo) žmogaus organizme. Bonino (1994) mutavusį hepatito B virusą apibrėžia kaip „HBV minus HBeAg“. Jis dažnai aptinkamas sergant sunkiausiomis hepatito B viruso sukeltomis kepenų ligomis, ypač esant HbeAg neigiamam lėtinio hepatito variantui, kuriam būdingi šie požymiai:

• HBeAg nebuvimas kraujyje, esant HBV replikacijos žymenims;
• HBV DNR nustatymas serume ir HBcAg nustatymas hepatocituose;
• tiek citoplazminių, tiek branduolinių HBV nukleokapsidės antigenų buvimas užkrėstuose hepatocituose;
• sunkesnė klinikinė ligos eiga;
• silpnesnis atsakas į gydymą interferonu, palyginti su HBeAg teigiamu lėtiniu hepatitu B.

Todėl HBV minus HBeAg tipo virusas yra patogeniškesnis nei laukinio tipo HBV, galbūt dėl didesnio citopatogeniškumo arba didesnio citotoksinių T limfocitų efektyvumo.

Šiuo metu labiau pagrįstas požiūris, kad „HBV minus HBeAg“ paprastai aptinkamas nesant tolerancijos virusui, o nemutuoto („laukinio“) viruso populiacijos vyrauja esant tolerancijai jam. Mutantinio HBV neatpažįstamumas sukelia imuninio atsako nepakankamumą, o tai keičia virusinio hepatito B eigą ir baigtį.

Hepatito B viruso replikacijos fazės žymenys yra šie:

• HBeAg, HBcAblgM (HBcAbG/HBcAbM santykis < 1,2), virusinės DNR, kurios koncentracija > 200 ng/l (nustatoma naudojant polimerazės grandininę reakciją), DNR polimerazės ir pre-S antigenų (apibūdinančių albumino jautrumo receptorių funkcinį aktyvumą) nustatymas kraujyje;
• HBeAg ir HBV DNR nustatymas hepatocituose.

7–12 % pacientų, sergančių lėtiniu virusiniu hepatitu B, galimas savaiminis replikacijos fazės perėjimas į nereplikacinę fazę (šiuo atveju HBeAg išnyksta iš kraujo ir atsiranda HBeAb). Būtent replikacijos fazė lemia kepenų pažeidimo sunkumą ir paciento užkrečiamumą.

Nustatyta, kad hepatito B viruso replikacija vyksta ne tik kepenyse, bet ir kraujodaros pirmtakų ląstelėse (kaulų čiulpuose); endotelyje; limfmazgių ir blužnies monocituose, makrofaguose, inkstų kraujagyslių endotelyje; skrandžio ir žarnyno stromos liaukų epitelyje ir fibroblastuose; sėklidžių stromos fibroblastuose; periferinių nervų ganglijų neurocituose ir stromos fibroblastuose; dermos fibroblastuose. 1995–1996 metais hepatito B viruso replikacija buvo pastebėta širdies, plaučių, smegenų, lytinių liaukų, antinksčių, skydliaukės ir kasos audiniuose.

Hepatito B viruso ekstrahepatinė replikacija gali būti įvairių ekstrahepatinių (sisteminių) ligos apraiškų - lėtinės generalizuotos infekcijos - atsiradimo priežastis.

Integracijos fazės metu hepatito B viruso fragmentas, turintis HBsAg geną, integruojamas (įterpiamas) į hepatocitų genomą (DNR), o vėliau susidaro daugiausia HBsAg. Šiuo atveju viruso replikacija nutrūksta, tačiau hepatocitų genetinis aparatas toliau sintetina HBsAg dideliais kiekiais.

Virusinė DNR gali būti integruota ne tik į hepatocitus, bet ir į kasos, seilių liaukų, leukocitų, spermatozoidų ir inkstų ląsteles.

Integracijos fazę lydi klinikinės ir morfologinės remisijos nustatymas. Šioje fazėje daugeliu atvejų susidaro imunologinė tolerancija virusui, kuri slopina proceso aktyvumą ir HBsAg nešiojimąsi. Integracija padaro virusą neprieinamą imuninei kontrolei.

Integracijos fazės serologiniai žymenys:

• tik HBsAg arba kartu su HBcAblgG buvimas kraujyje;
• virusinės DNR polimerazės ir DNR viruso nebuvimas kraujyje;
• HBeAg serokonversija į HBeAb (t. y. HBeAg išnykimas iš kraujo ir HBeAb atsiradimas).

Pastaraisiais metais nustatyta, kad sergant hepatitu B viruso genomo integracija su hepatocitų genomu nėra privaloma, o pasirenkama. Didžiajai daugumai pacientų, sergančių ūminiu hepatitu B, ji neišsivysto. Retais atvejais lėtinė HBV infekcija gali pasireikšti be integracijos su užkrėstų hepatocitų genomu. Tokiems pacientams registruojama nuolatinė aktyvi HBV replikacija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]