Šiuolaikinis osteoporozės gydymas

Šiuo metu osteoporozės profilaktika ir gydymas grindžiami dviejų pagrindinių vaistų grupių vartojimu: tų, kurie skatina kaulų formavimąsi, ir tų, kurie slopina kaulų rezorbciją (antiresorbciniai vaistai).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Vaistų grupės, naudojamos GCS sukeltai osteoporozei gydyti

Vaistai, skatinantys kaulų formavimąsi

• Fluoridai (natrio fluoridas, monofluorofosfatas)
• Anabolinis steroidas
• Oseino-hidroksiapatito kompleksas
• Peptidas (1-34) PTH
• Prostaglandinas _E2
• Somatotropinis hormonas

Vaistai, slopinantys kaulų rezorbciją (antiresorbciniai vaistai)

• Kalcis
• Vitaminas D ir jo aktyvūs metabolitai
• Tiazidiniai diuretikai
• Oseino-hidroksiapatito kompleksas
• Kalcitoninas
• Bisfosfonatai (etidrono rūgštis, klodrono rūgštis, pamidrono rūgštis, alendrono rūgštis, tiludrono rūgštis)
• Anaboliniai steroidai (nandrolonas, stanozololis, oksandrolonas ir kt.)
• PHT (estrogenai, progestogenai, kombinuoti vaistai ir kt.)

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kombinuotas osteoporozės gydymas

Eksperimentiniai vaistai (integrino antagonistai, protonų siurblio inhibitoriai, amilinas).

Vaistas, atitinkantis šiuos reikalavimus, gali būti laikomas „idealiu“:

• padidina įvairių skeleto dalių KMT, nepriklausomai nuo pacientų amžiaus (tiek vyrų, tiek moterų);
• sumažina skeleto lūžių (pirmiausia šlaunikaulio kaklo ir slankstelių kūnų kompresinių lūžių) išsivystymo riziką ir dažnį;
• netrikdo normalios kaulų struktūros;
• nesukelia rimtų šalutinių poveikių;
• gerai toleruojamas pacientų;
• turi patogų dozavimo ir vartojimo būdą;
• ekonomiškai naudinga;
• gerai derinamas su kitais vaistais;
• teigiamai veikia gretutines patologijas (aterosklerozę ir kt.).

Standartinis kiekvieno antiosteoporozinio vaisto veiksmingumo vertinimas pacientui, turinčiam reumatologinį profilį (atsižvelgiant į sudėtingą gydymą NVNU, pagrindiniais vaistais, GCS ir kt.), turėtų apimti:

• vaisto veiksmingumas šalinant skausmo sindromą (būdingas skausmo sindromo dinamikai, išreikštai skausmo indeksu);
• vaisto veiksmingumas atkuriant pacientų funkcinę būklę (sąnario indekso dinamika, Stanfordo sveikatos klausimynas, riešo jėgos indeksai, 15 m ėjimo greitis);
• naujų lūžių atsiradimo tikimybė (išreikšta %);
• šalutinio poveikio tikimybė, analizuojant jo poveikį organams ir sistemoms, gydymo nutraukimo indikacijos (%), taip pat neigiamas poveikis standartiniams reumatinių sąnarių ligų gydymo režimams.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Sutrikusios kalcio pusiausvyros atkūrimas

Universalus osteoporozės prevencijos metodas – atkurti sutrikusią kalcio pusiausvyrą, didinant jo absorbciją žarnyne ir mažinant jo išsiskyrimą iš organizmo. Mityba su padidintu kalcio kiekiu yra būtinas kompleksinio gydymo komponentas. Kalcio šaltiniai yra pieno produktai (ypač kietasis sūris, kuriame yra nuo 600 iki 1000 mg kalcio 100 g produkto, taip pat lydytas sūris, mažesniu kiekiu varškės sūris, pienas, grietinė), migdolai, lazdyno riešutai, graikiniai riešutai ir kt.

Kartu su dieta, esant osteoporozės rizikos veiksniams, būtina papildomai vartoti kalcio preparatų, kad būtų kompensuotas jo trūkumas. Pacientams, kuriems diagnozuota osteoporozė, kalcio paros dozė, vartojama kartu su maistu, turėtų būti 1500–2000 mg; osteopenijos profilaktikai pacientams, vartojantiems GCS – 1000–1500 mg, o dozės gali skirtis priklausomai nuo daugelio veiksnių.

Dažniausiai naudojami šie kalcio preparatai.

Elementinio kalcio kiekis kai kuriose jo druskose

Kalcio druska	Elementinio kalcio kiekis, mg/1000 mg druskos
Glicerofosfatas	191
Gliukonatas	90
Karbonatas	400
Laktatas	130
Chloridas	270
Citratas	211

Kalcio preparatų veiksmingumas priklauso nuo jų biologinio prieinamumo (mažiausias – kalcio chlorido ir gliukonato, didžiausias – karbonato ir fosfato, o didžiausias – kalcio laktato ir citrato).

Kadangi naktį iš kaulų mineralinių komponentų netekimas pagreitėja (kaulų rezorbcijos procesų paros ritmas pagreitėja), patartina vakare vartoti kalcio papildus, kurie užkirs kelią šiam procesui antroje nakties pusėje.

Rekomenduojamos kalcio paros dozės pacientams, vartojantiems GCS, kuriems yra osteoleukemijos išsivystymo rizika

Amžius	Dozės, mg
Vaikai:
1 metai – 10 metų 11–18 metų	600–800 1200–1500
Suaugusieji:
Vyrai Moterys, vartojančios estrogeną Vartojančios vitaminą D	1000–1500 1500–2000 1000–1200 800–1200

Svarbu atsiminti, kad padidinus kalcio suvartojimą, yra tam tikra urolitiazės išsivystymo rizika, kuri koreliuoja su vaisto dozės padidinimu (ypač vartojant didesnes nei 2000 mg/parą dozes). Gydytojai turėtų rekomenduoti tokiems pacientams padidinti skysčių suvartojimą (1,2–1,5 l/parą).

Kalcio pasisavinimą skatina laktozė, citrinų rūgštis, baltymų dieta, fosforas, magnis. Kalcio pasisavinimą sutrikdo riebalų perteklius, baltymų trūkumas, badavimas, griežtas vegetarizmas, magnio, fosforo ir vitamino D trūkumas, maistas, kuriame gausu oksalo rūgšties (rūgštynės, rabarbarai, špinatai, burokėliai, šokoladas), virškinamojo trakto ligos (gastritas, enteritas, kolitas, pepsinė opa), kasos ligos (cukrinis diabetas, pankreatitas), tulžies pūslės ir latakų, skydliaukės ligos (gūžys, tireotoksikozė, tiroiditas), ginekologinės ligos, ypač susijusios su endokrinine patologija, kai kurie vaistai, ypač GKS (prednizolonas, betametazonas, deksametazonas), levotiroksinas ir kt.

Vitaminai atlieka svarbų vaidmenį optimizuojant pacientų, sergančių osteoartritu, kuriems yra osteopeninio sindromo išsivystymo rizika arba jau yra, gydymą.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Vitaminai osteoartrito ir osteopeninio sindromo gydymui

1. Askorbo rūgštis:

• pagerina GCS sintezę organizme;
• sumažina kraujagyslių pralaidumą;
• dalyvauja formuojant pagrindinę jungiamojo audinio medžiagą;
• Padidina antihialuronidazės aktyvumą.

2. Bioflavonoidai:

• Jie sutirština ir sumažina kraujagyslių, ypač kapiliarų, sienelių pralaidumą.

3. Vitaminas _B5:

• dalyvauja ląstelių oksidacijos-redukcijos reakcijose;
• gerina kapiliarinę kraujotaką;
• normalizuoja skrandžio sekrecinę funkciją.

4. Tokoferolis (vitaminas E):

• apsaugo nuo nesočiųjų riebalų rūgščių oksidacijos lipiduose;
• veikia fermentų biosintezę;
• gerina kraujagyslių ir nervų sistemų funkcijas.

5. Vitaminas D ir jo aktyvūs metabolitai,

Viena iš antrinės osteoporozės gydymo vaistų krypčių yra PHT (estrogenų, gestagenų arba kombinuotų vaistų, taip pat androgenų) vartojimas.

Iš estrogenų dažniausiai vartojamas estradiolis – esterifikuotų formų (20 mg estradiolio valeratas, estradiolio sulfatas) arba konjuguotų formų, kurių sudėtyje yra estrono, kuris organizme paverčiamas estradioliu ir estrioliu (poveikis išlieka dar 1–2 mėnesius), pavidalu. Monoterapijai taip pat vartojamos transderminės formos, pavyzdžiui, estradiolis 0,1 % gelio pavidalu, kurio vienkartinė dozė yra 0,05 arba 0,1, o tai atitinka 1 mg estradiolio (paros dozė), kuris, kaip ir kiti transderminiai estrogenai, gerai veikia moterims, sergančioms hiperkoaguliacijos sindromu, kuris dažnai pasireiškia reumatoidinio artrito, sisteminės raudonosios vilkligės ir kitų reumatinių ligų fone.

Be to, estrogenų HRT gali sumažinti koronarinės širdies ligos ir pasikartojančio miokardo infarkto riziką (50–80%), klimakterinius sutrikimus (90–95% moterų), pagerinti raumenų tonusą ir odą, sumažinti hiperplazinių procesų gimdoje ir pieno liaukose tikimybę, urogenitalinius sutrikimus ir kt.

Skiriant estrogenų turinčią PHT, būtina atsiminti kontraindikacijas: krūties vėžio istoriją, endometriumo vėžį, ūminę kepenų ligą, porfiriją, nuo estrogenų priklausomus navikus. Reikėtų nepamiršti, kad padidėjęs trigliceridų kiekis kraujyje yra kontraindikacija vartoti geriamuosius PHT vaistus, net ir esant normaliam cholesterolio kiekiui; tuo tarpu transderminės PHT atveju tokių kontraindikacijų nėra. PHT požiūriu neutralios būklės yra: varikozinės venos, flebitas, epilepsija, bronchinė astma, sisteminės jungiamojo audinio ligos, sisteminė aterosklerozė.

Ekspertai mano, kad visos moterys po menopauzės, vartojančios GCS, turėtų gauti PHT, nebent yra kontraindikacijų, o kursas (osteoporozės profilaktikai ir gydymui) trunka 5–7 metus.

Vyrams, sergantiems lytinių liaukų nepakankamumu (o kai kuriais atvejais ir moterims), gali būti rekomenduojama PHT su androgenais – testosterono propionatu 100–200 mg į raumenis kartą per 2–4 savaites, testosterono enanthatu ir kt.

Progestogeno preparatai yra šie: Cycloproginova (1-2 mg estradiolio valerato + 0,5 mg norgestrelio), Klimonorm (2 mg estradiolio valerato + 0,15 mg levonorgestrelio), 17-OH progesterono dariniai - Klimen (2 mg estradiolio valerato + 1 mg ciproterono acetato), Divina (1-2 mg estradiolio acetato + 10 mg medroksiprogesterono), implantuojamos dozavimo formos ir kt. Šios grupės preparatų vartojimo kontraindikacija yra meningioma.

Densitometrinis stebėjimas taikant PHT būtinas kas 3 mėnesius.

Kopcitoninas (endogeninis polipeptidas, turintis 32 aminorūgščių liekanas) taip pat turi savybę užkirsti kelią kaulų retėjimui, o didelėmis dozėmis padidina mineralų kiekį skelete. Vaisto antiresorbcinis poveikis atsiranda dėl specifinio prisijungimo prie kalcitonino receptorių, ekspresuojamų osteoklastuose. Tačiau kalcitonino poveikio trabekuliniam ir kortikaliniam kaului pobūdis, taip pat jo veiksmingumas osteopenijos sąlygomis pacientams, sergantiems RZS (ypač vartojant GCS), iki šiol buvo mažai tirti vidaus ir užsienio literatūroje.

Klinikinėje praktikoje šiuo metu naudojami keturių tipų kalcitoninai: natūralus kiaulių kalcitoninas, sintetinis žmogaus, ungurių ir lašišų kalcitoninas. Pastarasis Ukrainoje plačiai taikomas įvairiose medicinos srityse, įskaitant reumatologiją.

Pakankamai didelį lašišos kalcitonino (Ukrainoje registruoto vaisto prekinis pavadinimas – Miacalcic®) veiksmingumą gydant osteoporozę kartu su kalcio preparatais, D grupės vitaminais ir dieta pacientams, sergantiems RZS ir osteoporoze, patvirtina N. D. Stražesko vardo kardiologijos institute, URC, atliktų tyrimų rezultatai.

Pastaruoju metu plačiai paplito koncepcija, kad antiosteoporotinių vaistų veikimas pagrįstas jų gebėjimu teigiamai paveikti ne tik kaulinio audinio „kiekį“, bet ir „kokybę“. Ši koncepcija pasirodė esanti ypač svarbi paaiškinant sintetinio lašišos kalcitonino, kuris yra vienas veiksmingiausių vaistų, kurio antiosteoporotinis aktyvumas siejamas su kaulų rezorbcijos slopinimu, veikimo mechanizmus ir didelį klinikinį veiksmingumą. Be to, kartu su dideliu antiosteoporotiniu aktyvumu, lašišos kalcitoninas pasižymi plačiu sisteminio poveikio spektru, todėl jo vartojimas ypač tinkamas osteoporozei, išsivystančiai dėl kitų ligų, įskaitant osteoartritą, išsivystymo.

Ypač įdomūs yra kalcitonino analgetinio poveikio tyrimai. Imunoreaktyvus kalcitoninas buvo aptiktas smegenyse, smegenų skystyje, hipofizėje ir kt. Pažymėtas ¹²⁵¹, kalcitoninas negrįžtamai jungiasi prie specifinių receptorių, lokalizuotų įvairiose smegenų struktūrose, ypač tose pagumburio srityse, kurios dalyvauja skausmo perdavime ir suvokime. Pažymėtina, kad centrinis kalcitonino analgetinis poveikis panašus į opioidinių analgetikų. Kalcitonino analgetinis potencialas gali būti susijęs su endogeninio opioidų receptorių agonisto beta endorfino išsiskyrimo stimuliavimu. Kalcitonino vartojimas į nosį padidina beta endorfino kiekį kraujo plazmoje. Kalcitonino analgetinis poveikis buvo įrodytas klinikiniais įvairių etiologijų skausmo sindromų, įskaitant reumatinį skausmą, tyrimais. Be to, naujausių eksperimentinių tyrimų duomenys rodo, kad eksperimentinės šunų osteoartrozės in vivo metu kalcitoninas veiksmingai slopina Pyr ir D-Pyr gamybą, slopina kremzlės morfologinių pokyčių progresavimą ir stimuliuoja proteoglikanų sintezę in vitro. Šie duomenys rodo ne tik simptominį, bet ir, galbūt, modifikuojantį miakalcio poveikį osteoartrito progresavimui. Taigi, kalcitoninas yra pasirinktas vaistas osteoporozei, kurią lydi įvairios kilmės skausmas, įskaitant osteoartritinį, taip pat osteoporozės ir osteoartrozės deriniui gydyti. Be to, kalcitonino gebėjimas slopinti skrandžio sekreciją yra svarbi vaisto savybė, susijusi su „vaistų sukeltų“ opų (NVNU gastropatijos) profilaktika ir gydymu pacientams, sergantiems osteoartritu, kurie ilgą laiką vartoja NVNU.

Viena iš perspektyvių antiosteoporozinių vaistų klasių yra bisfosfatai – neorganinio pirofosfato, endogeninio kaulų metabolizmo reguliatoriaus, analogai. Šios grupės vaistai yra stabilūs, nemetabolizuojami, tačiau turi didelį afinitetą kalcio fosfatui ir, atitinkamai, kaulams, todėl juos lengva greitai pašalinti iš kraujo ir patekti į kalcifikuotus audinius. Jų pasiskirstymas kauluose yra nevienodas: jie nusėda daugiausia naujų kaulų formavimosi vietose.

Farmakoterapijoje, taikant su uždegimu susijusią osteoporozę, bisfosfonatai atlieka svarbų vaidmenį kaip vaistai, pasižymintys tam tikromis priešuždegiminėmis savybėmis, slopinantys sąnarių uždegimo ir sąnarių destrukcijos vystymąsi įvairiuose eksperimentiniuose artrito modeliuose. Kai kurių bisfosfonatų atveju įrodyta, kad jie gali sumažinti TNF-α, IL-1, IL-6 sintezę.

Šių vaistų veiksmingumas ir saugumas palaikant skeleto kaulų masę ir užkertant kelią lūžiams yra įrodytas. Tačiau skirtinga šios klasės vaistų struktūra lemia jų skirtingas antiresorbcines savybes ir veiksmingumo bei toksiškumo santykį. Nustatyta, kad jie turi slopinamąją savybę osteoklastų sukeltai kaulų rezorbcijai. Tačiau stiprus ir ilgalaikis rezorbcijos slopinimas, pasiektas ilgai vartojant bisfosfonatus, gali sutrikdyti kaulų formavimąsi ir dėl to padidinti jų trapumą bei padidinti lūžių riziką (kaip įrodyta etidronato ir kt. atveju). Stipresni bisfosfonatai, kurių terapinis intervalas tarp dozių, slopinančių kaulų rezorbciją, ir dozių, galinčių sutrikdyti mineralizaciją, yra alendronatas ir tiludrono rūgštis – naujos kartos bisfosfonatai, pasižymintys stipriu slopinamuoju poveikiu kaulų rezorbcijai ir teigiamu poveikiu kaulų formavimuisi.

Dažniausias bisfosfonatų šalutinis poveikis yra nedideli virškinimo trakto sutrikimai, dėl kurių nereikia nutraukti vaisto vartojimo. Be to, vartojant pirmos kartos bisfosfonatus, gali pasireikšti mineralizacijos defektai ir osteomalacija, t. y. kaulų kokybės sutrikimai.

Kalbant apie antiosteoporozinių vaistų sąveiką su dažniausiai gydyme vartojamais NVNU, įrodyta, kad nėra abipusės įtakos bisfosfonatų ir NVNU, išskyrus indometaciną, farmakokinetikai. Labai svarbus yra optimalus NVNU pasirinkimas. Uralo regioniniame centre buvo atliktas lyginamasis NVNU vartojimo kompleksinėje reumatoidinio artrito (osteoartroze ir reumatoidiniu artritu) terapijoje tyrimas – meloksikamas (Movalis), natrio diklofenakas ir flurbiprofenas, kurio metu pacientai buvo ištirti OFA metodu gydymo pradžioje ir po 12 mėnesių.

Pacientams, vartojantiems meloksikamą arba diklofenaką, kaulų mineralų netekimo greitis (tiek kempinės, tiek kompaktiškos medžiagos) buvo mažesnis nei vartojantiems flurbiprofeną, o tai koreliavo su ryškesne teigiama uždegiminių procesų aktyvumo laboratorinių parametrų dinamika.

MPC dinamika pagal OFA duomenis (A%) pacientams, sergantiems RZS

NVNU	Kempinis kaulinis audinys	Kompaktiškas kaulinis audinys
Meloksikamas (15 mg/d.)	-6,2%	-2,5%
Diklofenakas (150 mg/d.)	-4,7%	-2,7%
Flurbiprofenas (200 mg/d.)	-8,0%	-5,1%

Taigi, NVNU apsauginis poveikis kauliniam audiniui sergant reumatoidiniu artritu gali būti paaiškinamas jų uždegiminio proceso, lydimo autoimuninio komponento, aktyvumo sumažėjimu, t. y. jų priešuždegiminės savybės gali papildomai suteikti apsauginį poveikį kaulinio audinio demineralizacijai, ypač vartojant GCS.

Apibendrinant, suformuluosime kai kuriuos antrinės osteoporozės prevencinių ir terapinių priemonių principus pacientams, sergantiems osteoartritu:

1. Sumažinti neigiamą tokių veiksnių poveikį osteoporozės vystymuisi kaip rūkymas, piktnaudžiavimas alkoholiu, sėslus gyvenimo būdas, ilgalaikis badavimas ir kt.
2. Laiku gydyti gretutines patologijas, turinčias įtakos kaulų metabolizmui – hipertiroidizmą, hiperparatiroidizmą ir kt.
3. Palaikyti ir palaikyti teigiamą kalcio balansą (dieta, papildomai vartoti kalcio papildus kartu su vitaminu D arba jo aktyviais metabolitais).
4. Nesant kontraindikacijų, PHT vaistų skyrimas moterims po menopauzės; priešmenopauzės laikotarpiu, esant kiaušidžių ir menstruacijų ciklo sutrikimams - 17beta-estradiolio stebėjimas ir, jei reikia, PHT (įskaitant androgenus, atsižvelgiant į hormoninį profilį).
5. Vyrams – testosterono lygio kontrolė; jei reikia, – androgenų PHT.
6. Atliekant rizikos grupei priklausančių pacientų, sergančių osteoartritu, kontrolinį densitometrinį tyrimą.
7. Metinis MNC ir MPK indeksų densitometrinis stebėjimas pacientams, sergantiems osteoartritu ir diagnozuota osteoporoze.

Osteoporozės antiosteoporozinio gydymo stebėjimas

R. Civitelly ir kt. (1988) pastebėjo reikšmingą stuburo kaulų mineralinio tankio padidėjimą po 1 metų gydymo kalcitoninu, tuo tarpu asmenims, kurių kaulų metabolizmas sulėtėjęs, panašus gydymas kaulų masės padidėjimo nepadidino. Autoriai teigė, kad pacientams, kurių kaulų metabolizmas padidėjęs, kuriam būdingas padidėjęs osteokalcino ir hidroksiprolino kiekis, prognozė yra palankesnė, palyginti su gydymu kalcitoninu. Kitų antiresorbcinių vaistų (estrogenų pakaitinės terapijos, bisfosfonatų) didesnis veiksmingumas gydant osteoporozę pacientams, kurių kaulų metabolizmas padidėjęs, lieka neįrodytas.

Antiresorbciniai vaistai, tokie kaip estrogenų pakaitinė terapija ir bisfosfonatai, sukelia reikšmingą, bet grįžtamą kaulų rezorbcijos ir formavimosi žymenų sumažėjimą. Remiantis tiksliais kaulų masės matavimais densitometriniais metodais ir numatomu kaulų masės pokyčio lygiu, kurį sukelia antiresorbcinis gydymas, tik po 2 metų galima nustatyti, ar gydymas konkrečiam pacientui yra veiksmingas, t. y. ar kaulų masė patikimai didėja. Daugelyje tyrimų nustatyta reikšminga koreliacija tarp ankstyvų kaulų formavimosi ir (arba) rezorbcijos žymenų pokyčių (po 3–6 mėnesių) ir uždelstų (daugiau nei 1–2 metų) kaulų masės pokyčių pagal densitometrinius tyrimus (stipinkaulyje, stubure arba visame skelete) pacientams, gydytiems antiresorbciniais vaistais, tokiais kaip estrogenai arba bisfosfonatai. Šių tyrimų koreliacijos koeficientai nuolat buvo apie -0,5. Tai leido autoriams teigti, kad individualiu lygmeniu kaulų apykaitos žymenys gali nesugebėti tiksliai numatyti uždelstų kaulų masės pokyčių. Tačiau įvedus ribinę patikimo kaulų žymenų sumažėjimo po 6 mėnesių ribą (30–60 % ar daugiau, priklausomai nuo matavimo tikslumo), iš karto po gydymo pradžios galima nustatyti daugumą pacientų, kurių kaulų masė po 2 metų padidės, o klaidingai teigiamų ir klaidingai neigiamų rezultatų rodiklis bus labai mažas.

Taigi, pakartotiniai jautrių ir specifinių žymenų (formavimosi ar rezorbcijos) matavimai praėjus 3–6 mėnesiams nuo antiosteoporozinio gydymo pradžios tikriausiai yra priimtini stebint reumatologinius pacientus, sergančius osteoporoze, juolab kad tokio gydymo poveikį galima nustatyti dar prieš atsirandant kaulų mineralinio tankio pokyčiams.

Pateikti literatūros duomenys, taip pat mūsų tyrimų rezultatai, patvirtina osteopeninio sindromo problemos aktualumą sergant osteoartritu. Osteoporozės ir osteoartrozės derinys žymiai pablogina pacientų, ypač vyresnio amžiaus ir senyvo amžiaus, gyvenimo kokybę ir, tikėtina, gyvenimo trukmę.

Pabrėžiame kaulų čiulpų būklės densitometrinio ir biocheminio stebėjimo svarbą, siekiant įvertinti dinamiką, taip pat vartojamų vaistų, pirmiausia NVNU, veiksmingumą.

[ 27 ], [ 28 ]