Šizofrenijos gydymas

Neuroleptikai yra pagrindinė vaistų, vartojamų šizofrenijai gydyti, klasė. Jie skirstomi į dvi pagrindines kategorijas: tipinius neuroleptikus ir netipinius neuroleptikus. Toliau aptariamos kiekvienos iš šių vaistų kategorijų farmakologinės savybės, įskaitant šalutinį poveikį.

Šizofrenijos gydymas tipiniais neuroleptikais

Daugumai pacientų, sergančių šizofrenija, sunku įgyvendinti veiksmingas reabilitacijos programas be antipsichozinių vaistų. [ 1 ] Šizofrenijos gydymas prasidėjo 1952 m., atradus antipsichozines chlorpromazino savybes (Delay ir Deniker, 1952). Po to, kai chlorpromazino veiksmingumas buvo įrodytas daugiacentriame, dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame klinikiniame tyrime, pradėjo atsirasti naujų vaistų šizofrenijai gydyti. Labai svarbu nedelsiant pradėti gydymą vaistais, ypač per penkerius metus nuo pirmojo ūminio epizodo, nes būtent tada įvyksta dauguma su liga susijusių pokyčių smegenyse. Šie vaistai, priklausantys tipiškiems (tradiciniams) neuroleptikams, skirstomi į penkias grupes.

Skiriami šie tipiniai neuroleptikai:

• Fenotiazinai
• Alifatiniai (pvz., chlorpromazinas)
• Piperazinai (pvz., lerfenazinas, trifluoperainas, flufenazinas)
• Piperidinai (pvz., tioridazinas)
• Bugerofenonai (pvz., haloperidolis)
• Tioksantenai (pvz., tiotiksenas)
• Dibenzoksazepinai (pvz., loksapinas)
• Dihidroindolonai (pvz., molindonas)

Veikimo mechanizmas

Visų neuroleptikų, išskyrus klozapiną, antipsichozinis poveikis glaudžiai koreliuoja su jų gebėjimu blokuoti dopamino D2 receptorius. Dopamino D2 receptoriai yra lokalizuoti baziniuose ganglijose, branduolyje accumbens ir kaktinėje žievėje, kur jie atlieka pagrindinį vaidmenį reguliuojant informacijos srautą tarp smegenų žievės ir talamo. [ 2 ], [ 3 ] Taigi, tipiniai neuroleptikai gali padėti atkurti šios sistemos homeostazę. Manoma, kad ląstelių lygmeniu tipiniai neuroleptikai veikia blokuodami nigrostriatalinių (ląstelių grupė A9) ir mezolimbinių (ląstelių grupė A10) dopaminerginių neuronų depoliarizaciją. Tačiau terapinis poveikis pasireiškia anksčiau, nei įvyksta depoliarizacijos blokada, todėl manoma, kad šis fiziologinis poveikis gali užkirsti kelią tolerancijos neuroleptikams išsivystymui. Dopamino mimetikų, tokių kaip amfetaminas, metilfenidatas, L-DOPA, gebėjimas sukelti paranojinę psichozę, panašią į šizofrenijos apraiškas, yra papildomas argumentas, patvirtinantis prielaidą, kad dopaminerginė sistema atlieka pagrindinį vaidmenį neuroleptikų veikimo mechanizme. Tačiau atsižvelgiant į tai, kad nėra ryšio tarp dopamino metabolizmo ir reakcijos į neuroleptikus, taip pat į daugelio pacientų atsparumą tipiniams neuroleptikams, galima daryti išvadą, kad dopaminerginis aktyvumas yra tik vienas iš galimų veiksnių, dalyvaujančių šizofrenijos patogenezėje. [ 4 ]

Norint sumažinti teigiamus šizofrenijos simptomus, turi būti pažeisti bent 60–65 % D2 receptorių. [ 5 ] Tipiniai neuroleptikai taip pat įvairiu laipsniu veikia kitus receptorius: serotonino (5-HT1C ir 5-HT2A), muskarino, alfa ir beta adrenerginius receptorius, taip pat dopamino D1, D3 ir D4 receptorius. Klozapinas ir naujos kartos neuroleptikai turi didesnį afinitetą kai kuriems iš šių receptorių nei dopamino D2 receptoriams.

Tipinių neuroleptikų šalutinis poveikis

Tipiniai neuroleptikai sukelia įvairų šalutinį poveikį. Didelės koncentracijos neuroleptikai, tokie kaip flufenazinas ir haloperidolis, dažniau sukelia ekstrapiramidinį poveikį, o mažos koncentracijos neuroleptikai, tokie kaip chlorpromazinas ar tioridazinas, dažniau sukelia mieguistumą ir ortostatinę hipotenziją.[ 6 ]

Kiekvieno vaisto šalutinio poveikio spektras priklauso nuo jo farmakologinio veikimo ypatybių. Taigi, stipresnį anticholinerginį poveikį turintys neuroleptikai dažniau sukelia akomodacijos sutrikimą, vidurių užkietėjimą, burnos džiūvimą ir šlapimo susilaikymą. Raminamasis poveikis labiau būdingas vaistams, turintiems ryškų antihistamininį poveikį, o ortostatinė hipotenzija – vaistams, blokuojantiems alfa1 adrenerginius receptorius. Tolerancija paprastai išsivysto poveikiui, susijusiam su histamino ir alfa1 adrenerginių receptorių blokada. Neuroleptikų blokuojama cholinerginė, noradrenerginė ar dopaminerginė transmisija gali sukelti daugybę seksualinės sferos sutrikimų, įskaitant amenorėją ar dismenorėją, anorgazmiją, lubrikacijos sutrikimą, galaktorėją, pieno liaukų patinimą ir skausmą, sumažėjusią potenciją. Šalutinis poveikis seksualinėje sferoje daugiausia paaiškinamas šių vaistų cholinerginėmis ir adrenerginėmis blokuojančiomis savybėmis, taip pat padidėjusia prolaktino sekrecija dėl dopamino receptorių blokados.

Sunkiausi šalutiniai poveikiai yra susiję su tipinių neuroleptikų poveikiu motorinėms funkcijoms. Tai yra dažniausia vaisto vartojimo nutraukimo priežastis. Trys pagrindiniai šalutiniai poveikiai, susiję su poveikiu motorinei sferai, yra ankstyvieji ekstrapiramidiniai sutrikimai, vėlyvoji diskinezija ir piktybinis neurolepsinis sindromas. [ 7 ]

Pagrindinis šalutinis poveikis

Centrinė nervų sistema

• Termoreguliacijos pažeidimas
• Ekstrapiramidiniai sutrikimai
• Piktybinis neurolepsinis sindromas
• Mieguistumas
• Epilepsijos priepuoliai

Širdies ir kraujagyslių sistema

• EKG pokyčiai
• Ortostatinė hipotenzija
• Tachikardija
• „Pirueto“ tachikardija

Oda

• Alerginės reakcijos
• Padidėjęs odos jautrumas šviesai

Endokrininės liaukos

• Amenorėja
• Galaktorėja
• Seksualinė disfunkcija
• Svorio padidėjimas

Virškinimo traktas

• Cholestatinė gelta
• Vidurių užkietėjimas

Kraujo sistema

• Agranulocitozė
• Leukopenija

Akys

• Akomodacijos sutrikimas
• Pigmentinis retinitas

Šlapimo sistema

• Šlapimo susilaikymas

Ankstyvieji ekstrapiramidiniai sindromai

Ankstyvieji ekstrapiramidiniai sindromai yra parkinsonizmas, distonija ir akatizija. [ 8 ] Manoma, kad Parkinsono ligos simptomai (kaukės tipo veidas, akinezija, ramybės būsenos tremoras, rigidiškumas) yra susiję su dopamino D2 receptorių blokada baziniuose ganglijuose. Šie simptomai atsiranda netrukus po neuroleptiko vartojimo pradžios ir, jei negydomi, gali išlikti ilgą laiką. Svarbu juos atskirti nuo išoriškai panašių neigiamų šizofrenijos simptomų, tokių kaip emocinis susvetimėjimas, afekto susilpnėjimas ir apatija. Parkinsono ligos simptomams koreguoti skiriamas anticholinerginis vaistas (pavyzdžiui, benzotropinas arba triheksifenidilas), sumažinama neuroleptiko dozė arba jis pakeičiamas naujos kartos vaistu.

Ūminė distoninė reakcija paprastai pasireiškia staigiais veido, kaklo ar liemens raumenų susitraukimais, tokiais kaip tortikolis, okulogirinė krizė arba opistotonusas. Kaip ir parkinsonizmas, ūminė distoninė reakcija paprastai pasireiškia pirmosiomis gydymo dienomis. Paprastai ji gerai reaguoja į difenhidramino arba benzotropino injekcijas į raumenis. Vėlyva distonija paprastai pažeidžia kaklo raumenis ir, skirtingai nei ūminė distoninė reakcija, silpniau reaguoja į anticholinerginius vaistus.

Akatizijai būdingas vidinio neramumo jausmas ir poreikis judėti (pvz., žingsniuoti pirmyn ir atgal), ji taip pat paprastai pasireiškia gydymo pradžioje. Nors akatizija gali išsivystyti kartu su kitais ekstrapiramidiniais sutrikimais, ji dažnai pasireiškia atskirai. [ 9 ] Pacientams akatiziją sunku toleruoti ir ji gali būti agresyvaus elgesio ar bandymų nusižudyti priežastis.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Vėlyvoji diskinezija

Vėlyvoji diskinezija (TD) pasireiškia nevalingais judesiais, kurie gali apimti bet kurią raumenų grupę, bet dažniausiai liežuvio ir burnos raumenis. Per pirmuosius 8 gydymo neuroleptikais metus TD pasireiškia maždaug 3–5 % pacientų. Nustatyta, kad 20–25 % jaunų ir vidutinio amžiaus pacientų, gydomų tipiniais neuroleptikais, išsivysto bent lengvos TD apraiškos, o jos paplitimas dar didesnis vyresnio amžiaus žmonėms. Vėlyvoji diskinezija dažniausiai yra ilgalaikio tipinių neuroleptikų vartojimo komplikacija, o gydymo trukmė yra pagrindinis jos išsivystymo rizikos veiksnys. Tačiau aprašyta atvejų, kai TD apraiškos pasireiškė pacientams, kurie nebuvo gydomi nuo šizofrenijos. [ 22 ] TD dažniau išsivysto vyresnio amžiaus moterims ir pacientams, sergantiems afektiniais sutrikimais. Manoma, kad TD sukelia dopamino receptorių skaičiaus padidėjimas dryžuotajame kūne, nors GABAerginės ir kitos neuromediatorių sistemos taip pat gali būti susijusios su jos patogeneze. TD sunkumas skiriasi, tačiau daugeliu atvejų ji yra lengva. Sunkiais atvejais TD gali sukelti paciento negalią ir dažnai yra negrįžtama. [ 23 ]

Nors PL gydymui pasiūlyta daug vaistų ir metodų, nėra universalaus veiksmingo PL gydymo. Teigiama, kad vitaminas E gali turėti vidutinį poveikį šiai būklei. Veiksmingiausia PL priemonė yra neuroleptiko dozės sumažinimas, tačiau tai ne visada įmanoma. Todėl vidutinio sunkumo ar sunki PL gali būti indikacija pereiti prie klozapino ar kito atipinio neuroleptiko. [ 24 ]

Piktybinis neurolepsinis sindromas

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS) yra reta, gyvybei pavojinga neuroleptikų gydymo komplikacija. Jam būdingas raumenų rigidiškumas, hipertermija, autonominės nervų sistemos disfunkcija ir psichinės būklės pokyčiai. PNS būdinga leukocitozė ir padidėjęs kreatinfosfokinazės (KFK) aktyvumas serume. [ 25 ] Ši būklė gali sukelti rabdomiolizę ir ūminį inkstų nepakankamumą. PNS rizikos veiksniai yra infekcijos, dehidratacija, fizinis išsekimas, vaikystė ar senatvė ir staigūs neuroleptikų dozės pokyčiai. PNS dažnis yra nuo 0,2 % iki 3,2 %. [ 26 ]

Šio sindromo patogenezė nėra aiški, tačiau manoma, kad jis išsivysto dėl per didelės dopamino receptorių blokados ir sumažėjusio dopaminerginės sistemos aktyvumo. PNS reikia diferencijuoti nuo insulto, febrilinės katatonijos ir piktybinės hipertermijos. [ 27 ]

Piktybinis neurolepsinis sindromas yra ūminė kritinė būklė, reikalaujanti nedelsiant hospitalizuoti ir skirti skysčių pakaitinę terapiją. Visus pacientui šiuo metu skiriamus neuroleptikus reikia nutraukti. Kai kuriais atvejais gali būti naudingi dopamino agonistai (pvz., bromokriptinas), amantadinas arba raumenis atpalaiduojantys vaistai (pvz., dantrolenas), tačiau jų veiksmingumas nebuvo sistemingai tirtas. Gydant PNS svarbiausi yra pakankama hidratacija ir simptominis gydymas. Praėjus PNS epizodui, neuroleptikų negalima atnaujinti mažiausiai dvi savaites. Vėliau gali būti paskirtas mažo stiprumo neuroleptikas arba naujos kartos vaistas, kuris mažiau sukelia ekstrapiramidinį šalutinį poveikį. [ 28 ] Naujai paskirto vaisto dozę reikia didinti palaipsniui, reguliariai stebint gyvybinius požymius, leukocitų skaičių ir KFK kiekį kraujyje.

Tipinių neuroleptikų toksiškumas

Tipiniai neuroleptikai retai sukelia gyvybei pavojingų komplikacijų. Vaistų perdozavimo apraiškos daugiausia priklauso nuo jų antiadrenerginio ir anticholinerginio poveikio. Kadangi neuroleptikai pasižymi stipriu antiemetiniu poveikiu, vaistui pašalinti iš organizmo patartina plauti skrandį, o ne skirti vėmimą sukeliančių vaistų. Arterinė hipotenzija, kaip taisyklė, yra alfa1 adrenerginių receptorių blokados pasekmė, ją reikia koreguoti skiriant dopaminą ir norepinefriną. Širdies aritmijos atveju nurodomas lidokainas. Perdozavus ilgai veikiančio neuroleptiko, reikia kelias dienas stebėti širdies veiklą. [ 29 ]

Šizofrenijos gydymas klozapinu

Klozapinas yra dibenzodiazepinas, pirmą kartą susintetintas 1959 m. Europos farmacijos rinkoje jis pasirodė septintajame dešimtmetyje ir beveik iš karto buvo pripažintas veiksmingesniu už įprastus neuroleptikus. Tačiau 1975 m. Suomijoje dėl klozapino sukeltos agranulocitozės sukeltų infekcinių komplikacijų mirė aštuoni pacientai.

Dėl to klozapino vartojimas buvo ribotas ir jis buvo skiriamas tik tiems pavieniams pacientams, kuriems kiti vaistai buvo neefektyvūs. Sėkmingas klozapino vartojimas šiai pacientų kategorijai paskatino atlikti daugiacentrį tyrimą Jungtinėse Valstijose, siekiant nustatyti, ar klozapinas yra veiksmingesnis už tipinius neuroleptikus gydymui atspariems pacientams. Gavus teigiamų rezultatų, 1990 m. FDA (Maisto ir vaistų administracija) patvirtino klozapino vartojimą Jungtinėse Valstijose. Vaistas buvo patvirtintas vartoti teigiamų simptomų atsparumo tipiniams neuroleptikams arba jų netoleravimo atvejais. Klozapinas yra vienintelis vaistas, kurio pranašumas, palyginti su tipiniais neuroleptikais, gydant gydymui atsparią šizofreniją, yra tvirtai įrodytas. Be to, jis palengvina priešiškumo ir agresijos apraiškas, vėlyvąją diskineziją ir sumažina savižudybės riziką.

Klozapino veikimo mechanizmas

Klozapinas moduliuoja daugelio neuromediatorių sistemų aktyvumą. Jis yra ir D1, ir D2 dopamino receptorių antagonistas. Tačiau, skirtingai nei tipiški neuroleptikai, klozapinas turi didžiausią afinitetą EM receptoriams, o jo afinitetas D1 receptoriams yra didesnis nei D2 receptoriams. Be to, klozapinas yra stiprus serotonino receptorių blokatorius, jo afinitetas 5-HT2a receptoriams yra didesnis nei bet kurio tipo dopamino receptoriams. Klozapinas taip pat blokuoja serotonino 5-HT2Ca, 5-HT6 ir 5-HT7 receptorius, alfa1 ir alfa2 adrenerginius receptorius, cholinerginius receptorius (tiek nikotino, tiek muskarino) ir histamino (H1) receptorius. [ 30 ]

Klozapinas nuo tipiškų neuroleptikų skiriasi ir kitomis savybėmis. Laboratoriniams gyvūnams klozapinas nesukelia katalepsijos, neblokuoja apomorfino ar amfetamino sukeltų stereotipijų ir nedidina prolaktino kiekio serume ar dopamino receptorių jautrumo. Be to, klozapinas blokuoja tik A10 dopamino neuronų depoliarizaciją, o tai atitinka duomenis, gautus vertinant klozapino sukeltą c-fos baltymo ekspresijos padidėjimą. Klozapinas padidina c-fos (naujo ląstelių aktyvumo žymens) ekspresiją branduolyje accumbens, ventraliniame dryžuotajame kūne, priekiniame cingulate ir vidurinėje prefrontalinėje žievėje. Skirtingai nuo klozapino, haloperidolis aktyvina c-fos ekspresiją struktūrose, kurias inervuoja A9 grupei priklausantys dopaminerginiai neuronai, pavyzdžiui, nugariniame dryžuotajame kūne. Tačiau iki šiol neaišku, kokioms farmakologinėms savybėms klozapinas suteikia didelį antipsichozinį aktyvumą.

Klozapino šalutinis poveikis

Nepaisant didelio veiksmingumo, klozapinas vartojamas saikingai dėl kai kurių šalutinių poveikių rizikos, nors daugeliu atžvilgių šis vaistas yra saugesnis už kitus antipsichozinius vaistus. Palyginti su tipiniais neuroleptikais, klozapinas labai retai sukelia ankstyvas ar vėlyvas ekstrapiramidines komplikacijas. Parkinsonizmas ar akatizija vartojant klozapiną pasireiškia retai, o ūminės distoninės reakcijos atvejų iš viso nepranešta. Be to, atrodo, kad klozapinas nesukelia vėlyvosios diskinezijos; nors buvo pranešta apie kelis tokius atvejus, jų ryšys su klozapino vartojimu lieka neaiškus. Be to, pastebėtas ryšys tarp plačiai paplitusio vaisto vartojimo ir vėlyvosios diskinezijos atvejų sumažėjimo. Taip pat įrodyta, kad klozapinas yra naudingas gydant vėlyvąją distoniją ir sunkią akatiziją. Dėl mažos piktybinio neurolepsinio sindromo rizikos klozapinas turėtų būti laikomas pasirinkimo vaistu pacientams, kurie anksčiau patyrė šią komplikaciją. [ 31 ]

Vis dėlto, vartojant klozapiną, gali pasireikšti nemažai rimtų šalutinių poveikių, iš kurių pavojingiausias yra agranulocitozė, pasireiškianti 0,25–1,0 % pacientų. Dažniausiai ji išsivysto per pirmąsias 4–18 gydymo savaičių, nors aprašyti atvejai, kai ji pasireiškė praėjus daugiau nei metams nuo gydymo pradžios. Agranulocitozė gali išsivystyti greitai arba palaipsniui. Ši komplikacija dažniau pasireiškia vyresnio amžiaus moterims ir žmonėms, vartojantiems kitus vaistus, galinčius slopinti kraujodarą. Agranulocitozės mechanizmas nežinomas, tačiau manoma, kad ji išsivysto dėl tiesioginio toksinio poveikio, imuninės reakcijos arba kombinuoto toksinio-imuninio mechanizmo. Yra nepatvirtintų duomenų apie galimą ryšį tarp HLA haplotipo ir padidėjusios agranulocitozės rizikos. [ 32 ] Be to, manoma, kad klozapino metabolitas norklozapinas turi toksinį poveikį kaulų čiulpų ląstelėms. Remiantis FDA parengtomis rekomendacijomis, vartojant vaistą būtina kas savaitę stebėti leukocitų kiekį. Agranulocitozės rizika didžiausia per pirmuosius 6 gydymo mėnesius, todėl ilgalaikio gydymo atveju šias rekomendacijas gali tekti peržiūrėti. Pacientams negalima kartu skirti vaistų, slopinančių kaulų čiulpų funkciją, pvz., karbamazepino. Jei leukocitų skaičius sumažėja žemiau 2000/mm3 ⁽ o granulocitų skaičius mažesnis nei 1000/mm3 ⁾, klozapino vartojimą reikia nedelsiant nutraukti, o pacientą hospitalizuoti izoliacinėje palatoje (siekiant išvengti infekcijos). Hospitalizacijos metu leukocitų skaičius turi būti matuojamas bent kas antrą dieną. Granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius filgastrimas gali būti vartojamas granulocitų regeneracijai skatinti. Pacientams, kuriems pasireiškia agranulocitozė, klozapino skirti negalima. Duomenų, rodančių padidėjusią agranulocitozės riziką dėl kitų vaistų įtakos pacientams, sergantiems šia klozapino gydymo komplikacija, nėra.

Kiti svarbūs šalutiniai poveikiai, kurie gali pasireikšti vartojant klozapiną, yra mieguistumas, padidėjęs seilėtekis ir svorio padidėjimas, kuris paprastai jau būna padidėjęs tuo metu, kai klozapinas skiriamas dėl ankstesnio antipsichozinio gydymo. [ 33 ], [ 34 ] Kiti šalutiniai poveikiai, kuriuos reikėtų paminėti, yra tachikardija, ortostatinė hipotenzija ir epilepsijos priepuoliai. Generalizuotų traukulių rizika vartojant klozapiną yra gana didelė (iki 10%); jis taip pat gali sukelti miokloninius ir atoninius paroksizmus. Miokloniniai trūkčiojimai dažnai pasireiškia prieš generalizuotą traukulį. Elektroencefalografinių (EEG) pokyčių ir traukulių tikimybė priklauso nuo dozės. Rizika reikšmingai padidėja, kai klozapino dozė viršija 600 mg per parą. Traukulių atsiradimas nėra kontraindikacija toliau vartoti klozapiną, tačiau dozę reikia sumažinti iki pusės paskutinės dozės be traukulių. Be to, reikia apsvarstyti vaistų nuo epilepsijos, tokių kaip valproinė rūgštis, vartojimą. Karbamazepino negalima vartoti dėl agranulocitozės rizikos.

Klozapino toksiškumas

Perdozavus klozapino, gali sutrikti sąmonė iki komos, taip pat atsirasti su cholinoliziniu poveikiu susijusių simptomų (tachikardija, delyras), epilepsijos priepuolių, kvėpavimo slopinimo, ekstrapiramidinių sutrikimų. Dozė, viršijanti 2500 mg, gali baigtis mirtimi.

Didelis klozapino veiksmingumas ir maža ekstrapiramidinių sutrikimų rizika paskatino sukurti naujos kartos antipsichozinius vaistus. Šiems vaistams buvo suteikta viena ar kelios farmakologinės savybės – klozapino charakteristikos – siekiant gauti tokį pat veiksmingą vaistą, kurį vartojant būtų sumažinta ekstrapiramidinių sutrikimų ir agranulocitozės rizika. Nors nauji neuroleptikai savo saugumu pranoko klozapiną, iki šiol nepavyko sukurti vaisto, kuris būtų toks pat veiksmingas kaip klozapinas (Conley, 1997). Klozapinas ir naujos kartos vaistai vadinami netipiniais, atsižvelgiant į jų farmakologinio veikimo ypatumus ir ekstrapiramidinių komplikacijų retumą. [ 35 ]

Klozapino perdozavimo simptomai

• Sunkūs ekstrapiramidiniai sutrikimai (įskaitant distoniją ir stiprų raumenų rigidiškumą), mieguistumas
• Midriazė, susilpnėję gilieji sausgyslių refleksai
• Tachikardija (mažo poveikio neuroleptikai); arterinė hipotenzija (alfa adrenerginių receptorių blokada, kai neveikiami beta adrenerginiai receptoriai).
• EEP difuzinės lėtos mažos amplitudės bangos; epilepsijos priepuoliai (mažos amplitudės neuroleptikai)
• QT intervalo pailgėjimas; netipinė skilvelinė (torsades de pointes) tachikardija su antrine laidumo blokada arba skilvelių virpėjimu

Šizofrenijos gydymas risperidonu

Risperidonas vartojamas nuo 1994 m. Risperidonas yra benzizoksazolo darinys, pasižymintis dideliu afinitetu 5-HT2a ir dopamino D2 receptoriams, ir jis blokuoja serotonino receptorius labiau nei dopamino receptorius. Be to, risperidonas veiksmingai blokuoja alfa1 adrenerginius receptorius ir histamino H1 receptorius, bet yra mažiau aktyvus alfa2 adrenerginių receptorių atžvilgiu. Vaistas neturi reikšmingo poveikio dopamino D1 receptoriams ir cholinerginiams receptoriams. Kaip ir tipiniai neuroleptikai, risperidonas blokuoja dopamino neuronų, priklausančių tiek A9, tiek A10 grupėms, depoliarizaciją, o didelėmis dozėmis eksperimentiniams gyvūnams sukelia katalepsiją ir raumenų distoniją. [ 36 ]

Šios risperidono farmakologinės savybės atsispindi šalutinių poveikių spektre. Parkinsonizmo išsivystymo rizika priklauso nuo dozės – paprastai Parkinsono ligos simptomai išryškėja vartojant bent 10 mg per parą dozę. Gydant risperidonu, buvo pranešta apie Parkinsono ligos (PD) ir neuroleptikų sukeltos neurologinės ligos (NMS) atvejus, tačiau santykinė PD rizika vartojant šį vaistą (palyginti su tipiniais neuroleptikais) nėra aiškiai nustatyta. Kitas šalutinis poveikis yra pykinimas, vėmimas, sujaudinimas, nerimas, nemiga, mieguistumas, padidėjęs prolaktino kiekis serume ir svorio padidėjimas. Tačiau apskritai risperidonas yra gana gerai toleruojamas. [ 37 ]

Perdozavimas gali sukelti mieguistumą, epilepsijos priepuolius, QT intervalo pailgėjimą ir QRS komplekso išsiplėtimą, arterinę hipotenziją ir ekstrapiramidinius sutrikimus. Aprašyta ir mirtinų atvejų dėl risperidono perdozavimo. [ 38 ]

Gydymas olanzapinu

Olanzapinas šizofrenijai gydyti vartojamas nuo 1996 m. Pagal savo farmakologinio veikimo spektrą jis labai artimas klozapinui – olanzapinas veiksmingai blokuoja dopamino (tiek D1, tiek D2), taip pat serotonino (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) receptorius, alfa1 adrenerginius receptorius, histamino (H1) ir muskarino (M1) receptorius. Tačiau, skirtingai nei klozapinas, jis silpnai veikia serotonino receptorius, taip pat alfa2 adrenerginius receptorius ir kitus cholinerginius receptorius. Kaip ir klozapinas, risperidonas bei kiti netipiniai neuroleptikai, olanzapinas turi didesnį afinitetą 5-HT2A receptoriams nei dopamino D2 receptoriams. Kaip ir klozapinas, jis blokuoja A10 grupės, bet ne A9 grupės dopaminerginių neuronų depoliarizaciją. Eksperimentiniams gyvūnams katalepsiją ir distoniją sukelia tik didelės vaisto dozės. [ 39 ]

Dėl savo farmakologinių savybių olanzapinas, net ir vartojamas didelėmis dozėmis, ekstrapiramidinį šalutinį poveikį sukelia daug rečiau nei tipiniai neuroleptikai. Be to, olanzapinas praktiškai neturi jokio poveikio prolaktino kiekiui kraujyje ir, matyt, nesukelia jokio šalutinio poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai, įskaitant tachikardiją. Tačiau olanzapinas gali sukelti mieguistumą, galvos svaigimą, burnos džiūvimą, vidurių užkietėjimą ir vidutinį svorio padidėjimą. [ 40 ]

Perdozavimas gali sukelti sedaciją, toksinį anticholinerginį poveikį (įskaitant tachikardiją ir delyrą), epilepsijos priepuolius, arterinę hipotenziją ir ekstrapiramidinius sutrikimus. Šiuo metu nepakanka duomenų, kad būtų galima įvertinti mirties nuo perdozavimo riziką. [ 41 ]

Gydymas kvetiapinu

Kvetiapinas silpnai blokuoja dopamino D1 ir D2 receptorius, taip pat serotonino 5-HT2a ir 5-HT1c receptorius, tačiau jo afinitetas 5-HT2a receptoriams yra didesnis nei dopamino D2 receptoriams. Be to, jis gali blokuoti alfa1 ir alfa2 adrenerginius receptorius, tačiau nepasižymi anticholinerginėmis savybėmis. Kvetiapinas nesuaktyvina c-fos nugariniame dryžuotajame kūne ir, gydomosiomis dozėmis, nesukelia katalepsijos ir distonijos eksperimentiniams gyvūnams. [ 42 ] Vartojant kvetiapiną, reikšmingų ekstrapiramidinių sutrikimų, įskaitant akatiziją, nepasireiškia. Tačiau jis gali sukelti mieguistumą, galvos skausmą, trumpalaikį kepenų transaminazių padidėjimą ir svorio padidėjimą. Kvetiapinas nesukelia prolaktino kiekio plazmoje padidėjimo. [ 43 ], [ 44 ]

Gydymas ziprasidonu

Ziprazidonas pasižymi unikaliu farmakologinio poveikio profiliu. Būdamas stipriu 5-HT2a ir dopamino D2 receptorių antagonistu, ziprazidonas taip pat aktyviai slopina serotonino ir norepinefrino reabsorbciją. Nors ziprazidonas blokuoja ne tik A9, bet ir A10 dopaminerginių neuronų depoliarizaciją, eksperimentiniams gyvūnams didelėmis dozėmis jis gali sukelti tik katalepsiją. Vartojant ziprazidoną, ekstrapiramidinių šalutinių poveikių nepastebėta. [ 45 ]

Šiuo metu yra keletas naujų antipsichozinių vaistų, kurie yra ankstyvosiose kūrimo stadijose. Naujos kartos vaistai gali turėti kitokį veikimo mechanizmą (pavyzdžiui, jie gali būti daliniai NMDA receptorių komplekso glicino srities agonistai) ir gali paveikti įvairias šizofrenijos apraiškas, įskaitant neigiamus simptomus. [ 46 ], [ 47 ]

Pirmojo psichozės epizodo gydymas

2010 m. atliktoje metaanalizėje nustatyta, kad pacientams, vartojantiems antros kartos antipsichozinius vaistus, atkryčio dažnis buvo mažesnis nei tiems, kurie vartojo pirmos kartos antipsichozinius vaistus. Pacientams, kuriems pasireiškia pirmasis psichozės epizodas arba kurie nebuvo gydomi ilgiau nei 1 metus, patartina pradėti gydymą naujos kartos antipsichoziniu vaistu. Šiuo metu pasirinkti vaistai yra risperidonas, kvetiapinas ir sertindolis. 2009 m. atnaujintoje PORT (Pacientų baigčių tyrimo grupės) ataskaitoje rekomenduojama skirti pirmos kartos antipsichozinius vaistus, kurių dozė atitinka chlorpromazino dozę – 300–500 mg per parą pirmajam epizodui, o pradinė antros kartos antipsichozinių vaistų dozė – pusė apatinės dozės ribos, reikalingos pacientams, kuriems anksčiau buvo daug epizodų. Kaip svarbi išimtis buvo pažymėta, kad kvetiapino dozę gali tekti padidinti iki 400–500 mg per parą. [ 48 ] Rekomenduojama skirti risperidoną 1–4 mg doze vieną kartą per parą (prieš miegą), o maksimali dozė – 6 mg per parą. Gydymą olanzapinu reikia pradėti nuo 10 mg dozės vieną kartą per parą (prieš miegą), prireikus per savaitę didinant iki 20–25 mg per parą. Sertindolis iš pradžių skiriamas nuo 12 mg dozės vieną kartą per parą, vėliau didinant iki 20–24 mg (visos dozės geriamos vieną kartą prieš miegą). Gydymas kvetiapinu pradedamas nuo 75 mg dozės, vėliau didinant iki 150–300 mg du kartus per parą (paros dozė yra 300–600 mg per parą). Remiantis turimais tyrimų rezultatais, olanzapinas nerekomenduojamas kaip pirmo pasirinkimo vaistas paaugliams, kuriems diagnozuota šizofrenija, dėl svorio padidėjimo ir diabeto rizikos. [ 49 ]

Pradinis gydymo etapas trunka tris savaites. Jei gydymas yra veiksmingas ir nėra komplikacijų, vaistas tęsiamas veiksminga doze 6–12 mėnesių. [ 50 ] Šiuo metu reikėtų įvertinti tolesnio antipsichozinio gydymo poreikį. Per šį laiką naujai atsiradusiais atvejais galima patikslinti diagnozę. Sergant lėtine šizofrenija, greičiausiai reikės ilgalaikio palaikomojo gydymo.

Jei pacientui anksčiau buvo paskirtas tipinis neuroleptikas, kuris buvo veiksmingas ir gerai toleruojamas, šį vaistą reikia atnaujinti. Iš tipinių neuroleptikų dažniausiai vartojami haloperidolis (5–15 mg/d.) ir flufenazinas (4–15 mg/d.); nurodytomis dozėmis jie paprastai nesukelia rimto šalutinio poveikio. Pacientams, kuriems anksčiau padėjo silpnesnį antipsichozinį poveikį turintys vaistai (pavyzdžiui, perfenazinas ar chlorpromazinas), galima pakartotinai skirti tuos pačius vaistus. Dėl didelės ekstrapiramidinio šalutinio poveikio rizikos tipiniai neuroleptikai šiuo metu nelaikomi pirmo pasirinkimo vaistais pacientams, kuriems neseniai diagnozuota šizofrenija. [ 51 ]

Gydymo algoritmuose elektrokonvulsinė terapija (EIT) pirmojo epizodo metu neminima. Tačiau ji gali būti svarstoma kaip gydymo galimybė, ypač pacientams, kuriems yra rizika susižaloti save ar kitus. EIT dažniau taikoma pacientams, sergantiems „pirmojo epizodo psichoze“, kuri gali apimti psichozinę maniją, nei pacientams, sergantiems pirmuoju šizofrenijos epizodu.[ 52 ]

Sujaudinimo ir nemigos gydymas

Dažnai pacientai iškart po hospitalizacijos tampa sujaudinti ir priešiški. Sujaudinimą paprastai galima sumažinti paguldžius pacientą į ramią, kontroliuojamą aplinką. Be to, pacientui nuraminti galima skirti lorazepamo (0,5–2 mg), kuris pasižymi anksiolitiniu ir migdomuoju poveikiu. [ 53 ] Lorazepamas paprastai vartojamas trumpą laiką, kad normalizuotų paciento elgesį. Dauguma pacientų teigiamai reaguoja į ramią ir subalansuotą aplinką; lorazepamo reikia tik 1–2 dienas. Jei trumpai veikiantys benzodiazepinai yra kontraindikuotini, sujaudinimui slopinti vartojami santykinai didelės neuroleptikų dozės, pavyzdžiui, haloperidolis (1–5 mg per burną arba 1–2 mg į raumenis) arba droperidolis (1–2 mg į raumenis). Šie vaistai turėtų būti laikomi atsarginiais vaistais dėl galimo ekstrapiramidinių sutrikimų, įskaitant distoniją, išsivystymo. Droperidolis turėtų būti skiriamas tik tada, kai yra sąlygos skubiai koreguoti galimą širdies ir kraujagyslių sistemos disfunkciją, nes šis vaistas, nors ir retas, gali sukelti gyvybei pavojingą kolapsą. Kaip ir lorazepamas, šie vaistai skiriami ribotą laiką (pirmąsias 1–2 hospitalizacijos dienas).

Antra ūminio psichozinio epizodo komplikacija, kurią dažnai reikia koreguoti, yra miego sutrikimas. Šiuo atveju pasirinkimo vaistas taip pat yra benzodiazepinai (pvz., lorazepamas). Jei jie kontraindikuotini, kaip migdomieji vaistai gali būti vartojami difenhidraminas arba chloralio hidratas. Migdomųjų vaistų vartojimas taip pat turėtų būti ribotas laiko atžvilgiu, nes miegas paprastai normalizuojasi per 1–2 savaites nuo ūminio psichozinio epizodo pradžios. [ 54 ], [ 55 ]

Ekstrapiramidinių sutrikimų gydymas

Ekstrapiramidiniai sutrikimai yra viena rimčiausių neuroleptikų gydymo komplikacijų. Jie gali pasireikšti parkinsonizmo, akatizijos ir distonijos simptomais, kurie atsiranda greitai arba palaipsniui. [ 56 ] Vartojant naujos kartos neuroleptikus, vaistų sukelto parkinsonizmo išsivystymo tikimybė sumažėja iki minimumo. Tačiau tik klozapinas, būdamas veiksmingas antipsichozinis vaistas, beveik niekada nesukelia parkinsonizmo. Nepaisant to, dėl agranulocitozės rizikos nerekomenduojama jo vartoti kaip pirmojo pasirinkimo vaisto. Kiti netipiniai neuroleptikai (risperidonas, olanzapinas, sertindolis ir kvetiapinas), nors jie rečiau sukelia ekstrapiramidinius sutrikimus nei tipiniai neuroleptikai, vis tiek gali sukelti parkinsonizmą, ypač didelėmis dozėmis. Todėl vartojant šiuos vaistus svarbu neviršyti įprastai rekomenduojamų dozių ir reguliariai stebėti pacientų būklę.

Vienas svarbiausių atipinių neuroleptikų privalumų yra tas, kad vaistų sukelto parkinsonizmo simptomus galima pašalinti sumažinus vaisto dozę, neprarandant antipsichozinio poveikio. [ 57 ] Jei stiprėjantys parkinsonizmo simptomai reikšmingai riboja paciento gyvenimą, jiems koreguoti reikia skirti greitai veikiančių antiparkinsoninių vaistų, tokių kaip difenhidraminas ar benzotropinas. Jų vartojimas taip pat sumažina ūminės distoninės reakcijos išsivystymo tikimybę. Tačiau pagrindinis parkinsonizmo simptomų korekcijos metodas pacientui, vartojančiam atipinį neuroleptiką, yra vaisto dozės mažinimas, o antiparkinsoninis vaistas skiriamas tik ribotą laiką. [ 58 ]

Parkinsonizmas, išsivystantis vartojant tipinius neuroleptikus, paprastai būna ryškesnis ir patvaresnis. Pagrindinis jo korekcijos metodas taip pat yra neuroleptiko dozės mažinimas, kuris daugeliu atvejų duoda norimą poveikį. Antiparkinsoninis vaistas gali būti naudingas, tačiau, jei įmanoma, jį reikėtų vartoti tik ūmiomis situacijomis. Jei ilgą laiką vartojant tipinį neuroleptiką išsivystė parkinsonizmas ar kitas ekstrapiramidinis šalutinis poveikis ir nesumažėja sumažinus jo dozę, reikia vartoti atipinį neuroleptiką. [ 59 ] Jei vartojant atipinį neuroleptiką išsivystė patvarus parkinsonizmas, reikia vartoti kitą tos pačios grupės vaistą. Jei šios priemonės neveiksmingos, galima skirti klozapiną.

Akatizijos gydymas

Akatizija gali būti derinama su kitais ekstrapiramidiniais sindromais. Akatiziją sukelia tiek atipiniai, tiek tipiniai neuroleptikai. Ši komplikacija koreguojama sumažinant neuroleptiko dozę ir papildomai skiriant beta adrenoblokatorių. Kai kuriais atvejais būtina pakeisti vaistą kitos klasės neuroleptiku. Klozapinas gali sumažinti akatiziją, kuri yra atspari kitiems gydymo metodams.

• Rekomendacija (D lygis). Siekdami sumažinti ūminės akatizijos išsivystymo riziką, gydytojai turėtų vengti greitai didinti antipsichozinių vaistų dozę.
• Rekomendacija (D lygis). Gydytojai turėtų apsvarstyti dozės mažinimą pacientams, sergantiems nuolatine akatizija ir vartojantiems stabilią antipsichozinių vaistų dozę, atsižvelgiant į galimą psichikos sutrikimo klinikinio pablogėjimo riziką.
• Rekomendacija (D lygis) Svarstant kombinuotų antipsichozinių vaistų vartojimo pacientui riziką ir naudą, gydytojai turėtų atsižvelgti į padidėjusią akatizijos riziką ir įrodymų, patvirtinančių šios strategijos klinikinį veiksmingumą, trūkumą.
• Rekomendacija: (D lygis) Jei skiriamas antipsichozinių vaistų polifarmatija ir stebima nuolatinė, kliniškai reikšminga akatizija, gydytojai turėtų stengtis pereiti prie monoantipsichozinio gydymo palaipsniui mažindami ir nutraukdami vieno iš antipsichozinių vaistų dozę arba pereidami prie kito antipsichozinio vaisto, jei tai įmanoma pasiekti nepablogėjus klinikinei būklei.[ 60 ]

Palaikomasis šizofrenijos gydymas

Daugumoje dabartinių pirmojo psichozės epizodo gydymo gairių rekomenduojama tęsti antipsichozinių vaistų vartojimą tam tikrą laiką po pirmojo psichozės epizodo remisijos, siekiant išvengti atkryčio, pavyzdžiui, Australijos ankstyvosios psichozės klinikinėse gairėse teigiama, kad antipsichozinį gydymą galima tęsti 12 mėnesių ar ilgiau, o Nacionalinio sveikatos ir priežiūros kompetencijos instituto gairėse „Suaugusiųjų psichozė ir šizofrenija: gydymas ir valdymas“ teigiama: „Įspėkite pacientą, kad yra didelė atkryčio rizika, jei jis nutrauks vaistų vartojimą per ateinančius 1–2 metus.“ [ 61 ] Kai simptomai išnyksta ir paciento būklė stabilizuojasi, skiriama ilgalaikė palaikomoji terapija, siekiant išvengti simptomų pablogėjimo ar atkryčio. Gydymas šiame etape paprastai atliekamas ambulatoriškai, todėl svarbu kuo labiau sumažinti šalutinį poveikį ir užtikrinti gydymo rekomendacijų laikymąsi. Šiame gydymo etape ypač svarbi gyvenimo kokybė ir ekonomiškumas. Šių tikslų pasiekti įmanoma tik taikant veiksmingą psichosocialinę reabilitaciją kartu su farmakoterapija. [ 62 ]

Ilgalaikis antipsichozinis gydymas jau seniai pripažintas optimaliausiu daugelio pacientų, sergančių šizofrenija, gydymo metodu. Kontroliuojami tyrimai rodo, kad vartojant neuroleptikus, paūmėjimai pasireiškia tris kartus rečiau nei vartojant placebą. Didelės neuroleptikų dozės (atitinka 600–1200 mg chlorpromazino) daugelį metų buvo naudojamos palaikomajai terapijai. Taikant šį metodą, septintajame–devintajame dešimtmečiuose atkryčių ir pakartotinių hospitalizacijų dažnis sumažėjo, tačiau išliko gana reikšmingas. Buvo bandoma padidinti gydymo veiksmingumą skiriant labai dideles dozes. Tačiau kontroliuojami tyrimai neparodė jokių šios taktikos privalumų. Be to, skiriant dideles dozes, padidėjo vėlyvosios diskinezijos dažnis, sumažėjo pacientų noras bendradarbiauti (atitiktis gydymui). [ 63 ]

Siekiant pagerinti vaistų vartojimo režimo laikymąsi, buvo pradėtos vartoti ilgai veikiančios flufenazino ir haloperidolio depo formos, kuriose veiklioji medžiaga buvo sujungta su lipidų dekanoatu. Šios formos leidžiamos į raumenis. Viena injekcija užtikrina stabilų vaisto kiekį kraujyje 4 savaites. Klinikinių tyrimų metu depo formos užtikrino didesnį atkryčio prevencijos rodiklį nei geriamieji vaistai (Davis ir kt., 1993). Todėl daugelis ekspertų mano, kad depo formos Jungtinėse Valstijose yra nepakankamai naudojamos. [ 64 ]

Nustatyta, kad jei neuroleptiko dozė viršija 375 mg chlorpromazino ekvivalentą, palaikomojo gydymo veiksmingumas nepadidėja. Tuo pačiu metu maždaug pusei pacientų minimali veiksminga dozė atitinka maždaug 50–150 mg chlorpromazino. Remiantis šiuolaikinėmis rekomendacijomis, standartinė palaikomoji dozė turėtų atitikti 300–600 mg chlorpromazino.

Per pastarąjį dešimtmetį buvo išbandyti įvairūs metodai, skirti palaikomosios terapijos rizikos ir efektyvumo santykiui pakeisti palankesne linkme. Paaiškėjo, kad reikšmingai sumažinus palaikomąją dozę, galima sumažinti šalutinio poveikio riziką, padidinti gydymo režimo laikymąsi ir tuo pačiu metu išlaikyti terapinį poveikį daugumai parametrų. Šių tyrimų rezultatai sukėlė didelį susidomėjimą ir lėmė gydymo praktikos pokyčius. Ilgai vartojant neuroleptiką 10% standartinės dozės doze, paūmėjimų dažnis padidėjo, tačiau paciento socialinės adaptacijos laipsnis buvo didesnis, o šalutinio poveikio rizika – mažesnė. Skiriant 20% standartinės dozės, paūmėjimų dažnis taip pat buvo didesnis, tačiau jie buvo mažiau ryškūs. Be to, šiuos paūmėjimus buvo galima gydyti ambulatoriškai, papildomai skiriant geriamąjį vaistą. Tuo pačiu metu sumažėjo ir kitos ligos apraiškos, įskaitant neigiamus simptomus.

Panašūs rezultatai gauti, kai pacientai negavo palaikomojo gydymo, o intensyvus antipsichozinis gydymas pradėtas tik pasireiškus pirmiesiems atkryčio simptomams. Tačiau ši schema pasirodė esanti našesnė tiek pacientams, tiek psichiatrams, o jos rezultatai paprastai nebuvo tokie įtikinami, kaip taikant mažų dozių palaikomąjį gydymą. Vieno tyrimo, kuriame tiesiogiai buvo lyginamas standartinės ir mažų dozių palaikomojo gydymo veiksmingumas su terapija, taikoma tik simptomų pradžioje, metu, nustatyta, kad nuolat vartojant mažą dozę, bendra vaisto dozė (per tyrimo laikotarpį) buvo mažesnė, o psichozinių simptomų atkryčių dažnis buvo mažesnis nei gydant tik paūmėjimus. Tačiau abi šios schemos sumažino antipsichozinių vaistų poveikį pacientui ir neigiamų simptomų sunkumą, palyginti su standartinių dozių palaikomuoju gydymu. Tačiau dvejų metų tyrimo laikotarpio pabaigoje atkryčių dažnis alternatyvaus gydymo grupėse buvo didesnis nei pacientams, gavusiems standartinių dozių palaikomąjį gydymą, tačiau reikšmingų psichozinių simptomų sunkumo skirtumų nebuvo.

Pateikti duomenys leidžia mums suformuluoti šias rekomendacijas.

1. Daugumai pacientų optimalus yra ilgalaikis palaikomasis gydymas pastoviomis neuroleptikų dozėmis.
2. Įprastų neuroleptikų dozės turėtų būti gerokai mažesnės nei anksčiau vartotos (600–1000 mg chlorpromazino). Šiuo metu įprasta vartoti 200–400 mg dozes, o daugeliui pacientų veiksmingos yra 150–300 mg dozės (chlorpromazino ekvivalentu).
3. Depo preparatai pagerina pacientų, sutinkančių su tokio tipo gydymu, gydymo režimo laikymąsi. Didžiausia mažų dozių palaikomojo gydymo patirtis gauta naudojant depo preparatus. Jei įmanoma reguliariai stebėti pacientus, 12,5 mg flufenazino dekanoato skiriama kartą per 2-3 savaites, 25-50 mg haloperidolio dekanoato – kartą per 4 savaites, 25-75 mg resperidono (consta) – kartą per 2 savaites. Šios dozės daugumai pacientų suteikia reikiamą poveikį. Periodiškai paūmėjus psichozei, kelias savaites papildomai gali būti skiriamas geriamasis neuroleptikas.
4. Pacientams, kurie atsisako ilgalaikio neuroleptikų vartojimo, taip pat ilgalaikės remisijos metu po vieno psichozės epizodo, terapija atliekama tik paūmėjimo metu.
5. Nuolatinis šalutinis poveikis yra dozės mažinimo požymis.
6. Pirmųjų vėlyvosios diskinezijos simptomų atsiradimas yra indikacija nutraukti palaikomąją terapiją (atnaujinti neuroleptikų vartojimą tik psichozės paūmėjimo atveju), reikšmingai sumažinti neuroleptikų dozę arba pakeisti juos klozapinu.

Šios rekomendacijos gali būti peržiūrėtos, kai bus gauti palaikomojo gydymo naujos kartos neuroleptikais tyrimų rezultatai. Jau yra informacijos apie didesnį klozapino veiksmingumą užkertant kelią paūmėjimams lėtinėms ligoms, atsparioms tipiniams neuroleptikams. Santykinė ekstrapiramidinio šalutinio poveikio rizika leidžia tikėtis, kad pacientai geriau laikysis gydytojo rekomendacijų, ir tai padidins gydymo veiksmingumą. Tačiau, kalbant apie naujos kartos neuroleptikus, vis dar neaišku, ar sumažinus jų dozę galima optimizuoti rizikos ir veiksmingumo santykį. Kita vertus, svarbu palyginti palaikomojo gydymo netipiniais neuroleptikais ir mažomis tipinių neuroleptikų dozėmis rezultatus. Gydymas risperidonu, kurio dozė yra 4 mg per parą, turės neabejotinų pranašumų, palyginti su haloperidolio skyrimu 15–20 mg per parą doze. Tačiau lieka neaišku, ar šie pranašumai išliktų, jei palyginimas būtų atliekamas su haloperidoliu, vartojamu 4–6 mg per parą doze, arba flufenazino dekanoatu, vartojamu po 12,5 mg kartą per tris savaites. Vaisto pasirinkimas neabejotinai apima ir kainos bei efektyvumo santykį.

Atsparumas gydymui sergant šizofrenija

Gydymui atspari šizofrenija, kai teigiami simptomai išlieka nepaisant ≥2 tyrimų, kuriuose nustatyta tinkama antipsichozinių vaistų dozė ir vartojimo trukmė, bei dokumentuotas laikymasis gydymo režimo, yra rimta klinikinė problema, pasireiškianti nevienalyčiais požymiais. Dalinis arba nepakankamas atsakas į gydymą yra viena iš sunkiausių šizofrenijos farmakoterapijos problemų. Anksčiau atsparumas gydymui buvo įveikiamas keičiant vaisto dozę arba skiriant papildomus vaistus, tokius kaip litis, prieštraukuliniai vaistai ar benzodiazepinai. Atsiradus klozapinui, tokių pacientų gydymui plačiau naudojami naujesnės kartos neuroleptikai. Taip yra dėl to, kad netipiniai neuroleptikai yra veiksmingesni arba sukelia žymiai mažiau šalutinių poveikių nei tradiciniai vaistai.

Atsparumas gydymui suprantamas kaip psichozinių simptomų (iškraipyto realybės suvokimo ir dezorganizuoto elgesio) ir susijusių sutrikimų išlikimas, nepaisant tinkamos farmakoterapijos. [ 65 ]

Tipiniai neuroleptikai

Tipiniai neuroleptikai jau seniai yra pasirinktini vaistai šizofrenijai gydyti. Jų veiksmingumas laikomas lygiaverčiu. Tik vienas iš daugiau nei 100 lyginamųjų tyrimų nustatė veiksmingumo skirtumus. Kontroliuojamų tyrimų metu mažiau nei 5 % pacientų, atsparių vienam iš tipinių neuroleptikų, pavyko pasiekti sėkmės jį pakeitus kitu tradiciniu vaistu. Vaisto pasirinkimas daugiausia buvo grindžiamas noru sumažinti šalutinio poveikio riziką ir turėti galimybę keisti dozę. Didelės koncentracijos vaistai, tokie kaip haloperidolis ir flufenazinas, dažniau sukelia ekstrapiramidinį šalutinį poveikį, tačiau mažiau linkę sukelti mieguistumą ir ortostatinę hipotenziją nei mažos koncentracijos vaistai, tokie kaip chlorpromazinas ir tioridazinas. Haloperidolis ir flufenazinas yra vieninteliai neuroleptikai, tiekiami kaip depo preparatai parenteraliniam vartojimui. Jie pagerina vaistų vartojimo režimo laikymąsi ir kartais pasiekia ryškesnį poveikį. [ 66 ]

Neuroleptiko pasirinkimas konkrečiam pacientui priklauso nuo anksčiau jam paskirtų vaistų veiksmingumo ir toleravimo. Jei po trijų savaičių gydymo nepastebima klinikinio pagerėjimo, būtina patikrinti, ar pacientas laikosi paskirto gydymo režimo, matuojant vaisto kiekį kraujyje. Jei pacientas vaistą vartoja sąžiningai, tai, jei po 4–8 savaičių pastebimo pagerėjimo nėra, būtina apsvarstyti vaisto keitimą.

Netipiniai antipsichoziniai vaistai

Kai tipiniai neuroleptikai neveiksmingi, pasirenkami netipiniai neuroleptikai. Iš šios grupės dažniausiai vartojami keturi vaistai: klozapinas, risperidonas, olanzapinas ir kvetiapinas. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Klozapinas

Rekomenduojama vartoti, kai tipiniai neuroleptikai nesuteikia norimo poveikio dėl mažo vaisto veiksmingumo arba sunkaus šalutinio poveikio. Klozapinas išlieka vieninteliu vaistu, kurio gebėjimas įveikti atsparumą gydymui sergant šizofrenija, nustatytas pagal griežtus kriterijus, laikomas įrodytu.

Nepaisant reikšmingo klinikinio klozapino veiksmingumo, jo vartojimas ne visiems pacientams pagerina socialinę adaptaciją ir nesumažina pacientų priežiūros išlaidų, ypač pirmaisiais gydymo metais. Iš dalies tai galima paaiškinti tuo, kad klozapinas paprastai skiriamas sunkiai gydomiems pacientams, kurie ilgą laiką praleidžia psichiatrijos ligoninėse. Be to, jį vartoja ribotas skaičius psichiatrų, kurie yra įpratę su juo dirbti. Kiti tyrimai rodo, kad ilgalaikis gydymas klozapinu yra ekonomiškai efektyvus.

Optimali klozapino vartojimo strategija yra laipsniškas dozės didinimas. Poveikio galima tikėtis vartojant 200–600 mg per parą dozę. Tik gerai toleruojant vaistą, dozę galima didinti virš 600 mg per parą. Nerekomenduojama didinti klozapino dozės, jei atsiranda miokloninių trūkčiojimų, kurie gali būti epilepsijos priepuolių pranašai. Pacientams, kurie reaguoja į klozapiną, pagerėjimas paprastai pasireiškia per 8 savaites nuo optimalios dozės pasiekimo.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Risperidonas

Risperidonas veiksmingai slopina teigiamus šizofrenijos simptomus. Be to, kai vaistas skiriamas iki 6 mg per parą doze, ekstrapiramidinių sutrikimų išsivystymo rizika nėra didesnė nei vartojant placebą. Tačiau vartojant 10 mg per parą ir didesnę dozę, vaistas sukelia ekstrapiramidinius sutrikimus, ir šis šalutinis poveikis priklauso nuo dozės. Taigi, mažos ir didelės risperidono dozės gali turėti skirtingą klinikinį poveikį. Nėra įrodymų, kad didelės risperidono dozės (8 mg per parą ir didesnės) yra veiksmingesnės, todėl daugumai pacientų optimali laikoma 2–6 mg per parą dozė.

Nors yra įrodymų, kad risperidonas yra veiksmingesnis už haloperidolį, lieka klausimas, ar jis pranašesnis už įprastinius antipsichozinius vaistus gydant atsparią gydymui šizofreniją, apibrėžiamą pagal aiškius kriterijus. Nors yra aprašyta atvejų, kai risperidonas pagerino anksčiau gydymui atsparių pacientų būklę, šie tyrimai buvo atviri arba retrospektyviniai ir nekontroliuojami.

Vieno tokio tyrimo metu nustatyta, kad risperidonas buvo toks pat veiksmingas kaip klozapinas gydant lėtinį skausmą. Tačiau tyrime pacientai nebuvo stratifikuojami pagal jų atsparumą terapijai, be to, tyrimas nebuvo pakankamai didelis, kad būtų galima tinkamai palyginti dviejų vaistų veiksmingumą.

Gerai žinoma, kad risperidonas yra neveiksmingas pacientams, atspariems klozapinui. Tačiau yra pranešimų apie jo gebėjimą pagerinti gyvenimo kokybę ir sutrumpinti hospitalizacijos trukmę pacientams, atspariems gydymui. Kadangi risperidonas yra žymiai saugesnis už klozapiną ir geriau toleruojamas nei įprasti antipsichoziniai vaistai, risperidonas rekomenduojamas gydymui atspariems pacientams prieš pereinant prie klozapino.

Olanzapinas

Savo farmakologiniu poveikiu jis panašus į klozapiną ir veiksmingas gydant šizofreniją, kurią galima gydyti neuroleptikais. Ekstrapiramidinius sutrikimus jis sukelia rečiau nei tipiniai neuroleptikai, o akatizija gydymo šiuo vaistu metu pasireiškia tokiu pat dažniu kaip ir vartojant placebą. Atviro klinikinio tyrimo metu olanzapinas buvo veiksmingas kai kuriems pacientams, kurie buvo reikšmingai atsparūs antipsichoziniam gydymui. Tačiau šio rezultato dvigubai aklu tyrimu patvirtinti nepavyko; pastebėtas tik nerimo ir depresijos sumažėjimas. Veiksmingiausia doze (15–25 mg per parą) olanzapinas yra žymiai geriau toleruojamas nei chlorpromazinas. Olanzapiną galima skirti pacientams, kurie atsparūs tipiniams neuroleptikams, tačiau mažai tikėtina, kad jis reikšmingai pagerins risperidonui atsparių pacientų būklę.

Kvetiapinas

Jis pasižymi didesniu afinitetu serotoninui (5-HT1A) nei dopamino receptoriams. Tai neuroleptikas, pasižymintis santykinai mažu aktyvumu. Didžiausią poveikį jis sukelia vartojant 300–450 mg/d. dozę, kaip ir klozapinas. Vaistas yra saugesnis nei įprasti neuroleptikai, o ekstrapiramidinių sutrikimų (įskaitant akatiziją) atsiradimo tikimybė jį vartojant nėra didesnė nei vartojant placebą.

Gydant pacientus, atsparius terapijai, reikia turėti omenyje šiuos dalykus.

1. Atsparumą terapijai lemia nuolatinių psichozinių sutrikimų ar kitų sunkiai gydomų psichopatologinių apraiškų buvimas.
2. Atsparumas gydymui yra įvairių būklių spektras, o pacientai, kurie yra visiškai atsparūs (atsparūs) gydymui, sudaro sunkiausią šio spektro dalį.
3. Klozapinas yra veiksmingiausias antipsichozinis vaistas, skirtas gydymui atspariems pacientams.
4. Nors naujos kartos antipsichoziniai vaistai yra saugesni už klozapiną ir tipinius antipsichozinius vaistus, jų veiksmingumas gydymui atspariems pacientams nėra galutinai nustatytas.

Šizofrenijos gydymas alternatyviais metodais

Jei tradicinis šizofrenijos gydymas nesėkmingas, reikėtų taikyti alternatyvius gydymo būdus. Tai apima adjuvantinius vaistus, rezerpiną ir elektrokonvulsinę terapiją (EKT). Kadangi šių metodų veiksmingumas negali būti laikomas įrodytu, juos galima naudoti tik tam tikrose situacijose.

Ličio preparatai

Ličio pridėjimas leidžia kai kuriems šizofrenija sergantiems pacientams įveikti atsparumą gydymui. 4 savaičių bandomojo kurso pakanka ličio veiksmingumui įvertinti. Nors litis yra veiksmingesnis pacientams, sergantiems afektiniais sutrikimais, jo vartojimas duoda teigiamų rezultatų ir kitų kategorijų pacientams. Remiantis kai kuriais duomenimis, litis mažina priešiškumą atspariems pacientams ir gali būti ypač naudingas sujaudinimo atvejais. [ 82 ]

Nors ličio (kaip adjuvanto) tyrimai su pacientais, sergančiais atsparia gydymui šizofrenija, parodė teigiamus rezultatus, jie buvo atlikti su nedidelėmis pacientų grupėmis. Todėl ličio veiksmingumas negali būti laikomas įrodytu. Vartojant litį kartu su tipiniu neuroleptiku ar klozapinu, reikia laikytis atsargumo priemonių dėl delyro ir encefalopatijos rizikos.

Antikonvulsantai

Karbamazepinas ir valproinė rūgštis yra veiksmingi gydant bipolinį afektinį sutrikimą su psichozėmis. Tačiau jie dažnai vartojami kaip adjuvantas gydant šizofreniją. Keletas kontroliuojamų tyrimų parodė neabejotiną karbamazepino, kaip adjuvanto, veiksmingumą pacientams, sergantiems šizofrenija, tačiau šiuose tyrimuose dalyvavo nedidelis pacientų skaičius. Teigiami pokyčiai paprastai buvo vidutinio sunkumo ir labiau apėmė tokias sritis kaip elgesys ir socialinė adaptacija. Karbamazepinas negali būti alternatyva neuroleptikams, nes jis negali užkirsti kelio šizofrenijos atkryčiams.

Karbamazepiną reikia vartoti atsargiai, nes jis gali sukelti dezorientaciją, ataksiją ir agranulocitozę. Be to, karbamazepinas gali maždaug 50 % sumažinti haloperidolio koncentraciją kraujyje. Dėl toksinio hepatito rizikos atsargiai reikia skirti ir valproinę rūgštį.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Benzodiazepinai

Yra keletas pranešimų apie benzodiazepinų vartojimą kaip adjuvantą gydant atsparią šizofreniją. Rezultatai yra nevienodi: kai kurie dvigubai akli tyrimai parodė teigiamą benzodiazepinų poveikį, o kiti – jų vartojimą kaip neefektyvų. Kadangi dirglumas ir nerimas dažni pacientams, sergantiems šizofrenija, nenuostabu, kad jiems dažnai skiriami benzodiazepinai. Tačiau skiriant šiuos vaistus reikia būti atsargiems, nes jų vartojimas gali sukelti nuolatinį mieguistumą, nuovargį, ataksiją, priklausomybę nuo vaistų ir elgesio slopinimą. Be to, benzodiazepinai gali sustiprinti toksinį klozapino poveikį. Anksiolitikai, vartojami sergant šizofrenija, daugiausia vartojami sujaudinimui malšinti arba prodrominiams simptomams (ankstyviesiems atkryčio simptomams) gydyti pacientams, kurie atsisako vartoti neuroleptikus.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Antidepresantai

Daugelis pacientų, sergančių šizofrenija, ūminio epizodo metu patiria depresiją, o lėtinės fazės metu dažnai būna demoralizuoti. Neuroleptikai gali pabloginti depresijos simptomus. Anksčiau antidepresantai šizofrenijai gydyti buvo vartojami retai, baiminantis, kad jie gali sukelti psichozę. Tai tikriausiai mažai tikėtina. Apskritai antidepresantai daugumai pacientų, sergančių šizofrenija, yra tik vidutiniškai veiksmingi ir nepanaikina demoralizacijos. Tačiau pacientams, kuriems yra nuolatinė depresija arba depresijos epizodas, pasireiškiantis atskirai nuo psichozinių sutrikimų, antidepresantus reikia skirti mažiausia veiksminga doze. Įrodyta, kad klozapinas teigiamai veikia prislėgtą nuotaiką ir sumažina savižudybės riziką.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [98], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Kiti šizofrenijos gydymo būdai

Nors pastaraisiais metais atlikta keletas tyrimų parodė teigiamą beta adrenoblokatorių ir rezerpino poveikį gydant atsparią šizofreniją, nebuvo atlikta kontroliuojamų šių vaistų tyrimų, taikant dabartinius diagnostinius kriterijus. Todėl yra mažai įrodymų, kad ilgalaikis gydymas kuriuo nors iš šių vaistų yra veiksmingas.

Taip pat nėra kontroliuojamų EKT tyrimų, skirtų gydymui atspariai šizofrenijai gydyti. Prieš pradedant vartoti klozapiną, keli EKT tyrimai parodė, kad jis gali būti veiksmingas vaistams atspariems pacientams, nors poveikis buvo didesnis pacientams, kurių ligos istorija trumpesnė. Du atviri tyrimai parodė, kad EKT gali turėti tam tikros naudos klozapinui atspariems pacientams. Tačiau poveikio tvarumas ir ilgalaikis EKT veiksmingumas nebuvo aprašyti.

Norint padidinti antipsichozinių vaistų terapijos veiksmingumą, reikia laikytis šių principų.

1. Tikslus terapinio taikinio apibrėžimas – simptomai, kuriuos bus siekiama koreguoti gydymu. Neuroleptikai veiksmingiau gydo teigiamus šizofrenijos simptomus, kurie apima haliucinacijas, kliedesius, mąstymo sutrikimus ir netinkamą elgesį. Naujos kartos vaistai taip pat gali paveikti neigiamus simptomus, tokius kaip socialinė izoliacija, pasitraukimas ir afekto susilpnėjimas, ypač jei juos sukelia tipiniai neuroleptikai. Klozapinas ypač veiksmingas gydant priešiškus, agresyvius pacientus, sergančius psichoze. Terapinio taikinio pasirinkimas leidžia tiksliau įvertinti vaisto veiksmingumą.
2. Neuroleptiko veiksmingumą galima įvertinti tik po to, kai jis buvo paskirtas optimaliomis dozėmis pakankamai ilgą laiką. Šios taisyklės ypač svarbu laikytis prieš įtraukiant pagalbinius vaistus į gydymo režimą. Priešingu atveju vėliau gali kilti neįveikiamų sunkumų parenkant optimalią terapiją. Tipiniai neuroleptikai dažnai skiriami per didelėmis dozėmis, o tai neigiamai veikia gydymo veiksmingumą (net ir esant ūminei psichozei) dėl šalutinio poveikio ir mažo pacientų bendradarbiavimo.
3. Reikėtų nepamiršti, kad tariamo atsparumo gydymui priežastis gali būti prastas vaisto toleravimas, gydymo režimo nesilaikymas (neatitikimas). Nepakankama socialinė parama arba psichosocialinės pagalbos trūkumas gali sukurti atsparumo gydymui įspūdį. Todėl prieš pripažįstant konkretų vaistą neveiksmingu, reikėtų atmesti šiuos veiksnius. Nors daugumos neuroleptikų terapinė dozė nėra tiksliai nustatyta, vaisto koncentracijos kraujyje matavimas gali būti naudingas, nes tai padeda patikrinti, ar pacientas reguliariai vartoja vaistą.
4. Prieš pereinant prie vaistų derinio, būtina tiksliai įvertinti monoterapijos konkrečiu vaistu veiksmingumą. Gydytojas dažnai stengiasi (kartais veikiamas išorinio spaudimo) parinkti gydymą, kuris greitai išvaduotų pacientą nuo visų jo psichopatologinių apraiškų. Tačiau reikia nepamiršti, kad gebėjimas sustiprinti neuroleptinio gydymo veiksmingumą nebuvo įrodytas nė vienai iš pagalbinių priemonių. Priešiškumas, dirglumas, nemiga, izoliacija gali būti psichozės pasekmė ir gali išnykti tik sėkmingai taikant antipsichozinį gydymą.
5. Vaistas parenkamas atsižvelgiant į ekstrapiramidinio šalutinio poveikio riziką. Naujos kartos neuroleptikai yra veiksmingi dozėmis, kurios daugumai pacientų nesukelia ekstrapiramidinių komplikacijų. Tai leidžia išvengti nuolatinio šalutinio poveikio, kuris yra mažo gydymo veiksmingumo priežastis.
6. Svarbu išlaikyti teigiamą terapinį požiūrį. Kiekvienais metais antipsichozinių vaistų pasirinkimas tampa platesnis. Būtina išlaikyti paciento įsitikinimą, kad net ir sergant sunkiausia psichikos liga bus rastas veiksmingas gydymas.
7. Būtina kuo daugiau dėmesio skirti socialiniams ir psichologiniams veiksniams, apsaugoti pacientą nuo streso, skatinti tinkamą paciento ir jo šeimos supratimą apie ligos pobūdį – tai žymiai padidina gydymo veiksmingumą.

Netipiniai antipsichoziniai vaistai veikia kitaip nei tipiniai vaistai, todėl gydytojai, bandydami padėti pacientams, kurie yra atsparūs terapijai, turėtų maksimaliai išnaudoti specifines skirtingų vaistų grupių veikimo savybes. Šiuo metu klozapinas yra vienintelis vaistas, galintis įveikti terapinį atsparumą. Kitų naujos kartos vaistų veiksmingumas gydant terapijai atsparią šizofreniją turėtų būti nustatomas atliekant gerai suplanuotus, dvigubai aklus tyrimus, taikant griežtus pacientų atrankos kriterijus.

Pašalinti neigiamus šizofrenijos simptomus

Nors dauguma atsparumo gydymui atvejų sutelkiami į teigiamų simptomų išlikimą, vis labiau pripažįstama problemų, susijusių su nuolatiniais neigiamais simptomais, svarba. Dvigubai akluose tyrimuose nustatyta, kad klozapinas ir kiti naujos kartos antipsichoziniai vaistai (risperidonas, olanzapinas, kvetiapinas) veiksmingiau mažina neigiamus simptomus nei įprasti antipsichoziniai vaistai. Tačiau lieka neaišku, ar šie vaistai tiesiogiai veikia pirminius neigiamus šizofrenijos simptomus, ar šis poveikis atsiranda dėl kitų simptomų palengvinimo.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Gretutinių ligų gydymas

Depresija

Daugeliui pacientų, sergančių šizofrenija, kurie gydomi tipiniais antipsichoziniais vaistais, po paūmėjimo išsivysto nuolatiniai depresijos simptomai. Tokiais atvejais būtina pabandyti nustatyti paciento ekstrapiramidinius šalutinius poveikius, įvertinti neigiamų simptomų sunkumą ir gydymo veiksmingumą. Jei šios depresijos priežastys atmetamos, diagnozuojama „postpsichozinė depresija“ ir skiriami antidepresantai. Šiais atvejais pasirinkti vaistai yra selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI), nes, skirtingai nei tricikliai antidepresantai, jie neturi cholinolitinio poveikio, kuris gali apsunkinti paciento sveikimą ir priežiūrą. Be to, perdozavus SSRI, mirties rizika yra mažesnė nei vartojant tradicinius antidepresantus.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Priklausomybė

Daugelis pacientų, sergančių ilgalaike šizofrenija arba į šizofreniją panašiomis psichozėmis, išsivysto priklausomybę nuo narkotikų. Šiuos pacientus reikia nedelsiant atpažinti ir gydyti. 12 žingsnių programa yra veiksminga daugeliui jų. Svarbu ją derinti su antipsichoziniais vaistais, kurie padeda palaikyti pacientų remisiją. Kadangi piktnaudžiavimas narkotikais padidina vėlyvosios diskinezijos išsivystymo riziką, šiems pacientams, kai tik įmanoma, reikėtų skirti netipinių neuroleptikų.

[ 111 ], [ 112 ]

Psichogeninė polidipsija

Pacientams, sergantiems lėtinėmis psichozėmis, dažnai pasireiškia psichogeninė polidipsija. Šis sutrikimas, atrodo, atsiranda antriniu būdu dėl smegenų troškulio slopinimo mechanizmų disfunkcijos ir dažnai yra atsparus elgesio terapijai. Psichogeninė polidipsija yra potencialiai pavojinga komplikacija, nes gali sukelti inkstų ir širdies disfunkciją. Šiuo atveju pasirinktas vaistas yra neuroleptikas, turintis minimalų anticholinerginį poveikį, pavyzdžiui, risperidonas arba sertindolis. Jei tai neveiksminga, gali būti skiriamas klozapinas, kuris gali būti naudingas sergant lėtine psichogenine polidipsija, mažinant psichozės simptomus, viena vertus, ir vandens suvartojimą, kita vertus.

Paciento nesilaikymas gydytojo nurodymų (paciento nelaikymas)

Pacientams, ilgą laiką sergantiems šizofrenija ir į šizofreniją panašiomis psichozėmis, gali būti sunku laikytis gydytojo nurodymų. Kadangi daugelis jų negali tinkamai įvertinti savo būklės, laikui bėgant jie dažnai nustoja jų laikytis. Nurodymų nesilaikymo priežastys gali būti šalutinis poveikis ir akivaizdaus gydymo poveikio pacientui nebuvimas. Jei įtariama, kad pacientas nustojo laikytis gydymo režimo, būtina jį atidžiai ištirti, kad būtų galima nustatyti net minimalius ekstrapiramidinių sutrikimų ir akatizijos pasireiškimus. Dažnai šie simptomai, vos pastebimi tyrimo metu, gali labai sutrikdyti pacientą. Aktyvus jų gydymas žymiai pagerina gydymo laikymąsi. Siekiant išvengti ekstrapiramidinių sutrikimų išsivystymo, gali prireikti atidžiai koreguoti neuroleptikų dozę, kad būtų išlaikytas antipsichozinis poveikis, tačiau sumažintas šalutinis poveikis. Tarp naujos kartos vaistų mažiausia ekstrapiramidinių komplikacijų rizika, be klozapino, būdinga sertindoliui ir kvetiapinui. Olanzapinas ir risperidonas gali sukelti ekstrapiramidinius sutrikimus (nors ir mažesniu mastu nei tipiški neuroleptikai), todėl reikia reguliariai stebėti paciento būklę. Ypač didelė ekstrapiramidinių komplikacijų tikimybė vartojant risperidoną, jei jo dozė viršija 8 mg per parą.

Jei pacientai nesilaiko rekomendacijų, nepaisant šalutinio poveikio nebuvimo, rekomenduojama skirti depo vaistą. Šiuo metu vartojami du tokie vaistai – haloperidolio dekanoatas ir flufenazino dekanoatas. Haloperidolio dekanoatas skiriamas 25–100 mg doze į raumenis kartą per 4 savaites. Nors gydymas kartais pradedamas didesne doze, vaistas geriau toleruojamas, jei jo dozė neviršija 100 mg. Flufenazino dekanoatas skiriamas 25–50 mg doze į raumenis kartą per 3–4 savaites. Vartojant depo vaistus, būtina atidžiai ištirti pacientą dėl ekstrapiramidinių sutrikimų ir pabandyti rasti mažiausią veiksmingą dozę (Schooler, 1996).

Nuolatinis šalutinis poveikis

Jei pacientui išsivysto nuolatinė bradikinezija arba raumenų sustingimas, neuroleptiko dozė tikriausiai yra per didelė ir ją reikia sumažinti. Jei simptomai išlieka ir sumažinus dozę, paciento vartojamą vaistą reikia pakeisti kitos klasės neuroleptiku. Jei pacientas gydomas tipiniu neuroleptiku, rekomenduojama jį pakeisti vienu iš netipinių vaistų. Nutraukus tipinio neuroleptiko vartojimą, bradikinezija ir raumenų sustingimas gali išnykti per kelis mėnesius, nes vaistas ir toliau lėtai išsiskiria iš „depo“. Todėl svarbu pacientui paaiškinti, kad pakeitus vaistą į naują, pagerėjimo galima tikėtis tik po kelių savaičių.

Panašiai, jei akatizija nepraeina, reikėtų bandyti sumažinti vartojamo neuroleptiko dozę, tačiau pirmiausia išsiaiškinti, ar ji neviršija minimalios veiksmingos dozės. Jei akatizija nepraeina, gali padėti propranololio ar kito beta adrenoblokatoriaus vartojimas. Kartais prasminga pereiti prie kitos klasės antipsichozinio vaisto, įskaitant gydymą nuo vieno atipinio neuroleptiko prie kito. Jei akatizijos tokiu būdu koreguoti nepavyksta, patartina skirti klozapiną.

Pacientams, vartojantiems neuroleptikus, dažnai kyla problemų seksualinėje sferoje, pavyzdžiui, jiems trūksta lubrikacijos arba pasireiškia impotencija. Moterims gali pasireikšti amenorėja arba dismenorėja; vyrams, kaip ir moterims, gali pasireikšti galaktorėja, pieno liaukų skausmas ir patinimas. Sumažėjusi erekcija ir sutrikęs lubrikavimas, skausmingi lytiniai santykiai taip pat gali būti paaiškinami vaistų, pasižyminčių ryškiu cholinolitiniu aktyvumu, vartojimu – šias komplikacijas galima spręsti sumažinant dozę arba skiriant vaistą, pasižymintį minimaliu cholinolitiniu aktyvumu. Vaistai, pasižymintys ryškiomis adrenerginėmis blokuojančiomis savybėmis, taip pat gali sukelti sutrikimų seksualinėje sferoje. Taigi, gydant tioridazinu, buvo pranešta apie ejakuliacijos sutrikimus; tikriausiai tą patį gali sukelti ir kiti neuroleptikai. Tokiais atvejais taip pat nurodoma sumažinti vaisto dozę, o jei ši priemonė neveiksminga, pakeisti vaistą. Pieno liaukų patinimas ir skausmas, menstruacijų sutrikimai gali būti susiję su padidėjusiu prolaktino kiekiu, kurį sukelia neuroleptikas, veiksmingai blokuojantis dopamino receptorius. Tokios komplikacijos stebimos tiek vartojant tipinius neuroleptikus, ypač didelio poveikio vaistus, tiek vartojant risperidoną. Nors šiuo atveju gali padėti vaisto dozės sumažinimas, dažnai reikia pereiti prie kitos klasės vaisto.