Šizofrenijos gydymas

Neuroleptikai yra pagrindinė šizofrenijos gydymo vaistai. Jie suskirstyti į dvi pagrindines kategorijas: tipinius neuroleptikus ir netipinius antipsichozinius vaistus. Toliau išvardytos farmakologinės savybės, įskaitant šalutinį poveikį, laikomos kiekvienos iš šių kategorijų narkotikų.

Šizofrenijos gydymas tipiniais antipsichotikais

Šizofrenijos gydymas prasidėjo 1952 m., Atradus antipsichozines chlorpromazino savybes (Delay and Deniker, 1952). Kai chlorpromazino veiksmingumas buvo įrodytas daugiacentriame, dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame klinikiniame tyrime, šizofrenijos gydymui pradėjo vartoti nauji vaistai. Šios medžiagos, susijusios su tipiškais (tradiciniais) neuroleptikais, yra suskirstytos į penkias grupes.

Yra šie tipiniai neuroleptikai:

• Phenothiazines
• Alifatinis (pavyzdžiui, chlorpromazinas)
• Piperazinas (pvz., Leverfenazinas, trifluoracetinas, flufenazinas)
• Piperidino (pvz., Tioridazino)
• Bugropenonai (pavyzdžiui, haloperidolis)
• Tioksantenas (pavyzdžiui, tiotiksenas)
• Dibenzoksazepinai (pvz., Loksapinas)
• Dihidroindolonai (pvz., Molindonas)

Veikimo mechanizmas

Nuo psichozės poveikis neuroleptikų visų, išskyrus klozapino, glaudžiai koreliuoja su jų gebėjimą blokuoti dopamino D2 receptorių. Dopamino D2 receptoriaus-lokalizuota į baziniuose ganglijuose, branduolys smegenų branduolį ir priekinės Cortex, kur jie atlikti pagrindinį vaidmenį informacijos srautas tarp galvos smegenų žievės ir thalamus reguliavimo. Taigi tipiniai neuroleptikai gali padėti atkurti šios sistemos homeostazę. Manoma, kad ląstelių lygiu, tipiškas nuo psichozės veikti blokuoja depoliarizacinių nigrostriatiniame (A9 ląstelių grupė) ir mezolimbiniame (A10 ląstelių grupės) dopaminerginių neuronų. Bet terapinis poveikis atsiras iki depoliarizacijos blokados įvyksta, nes tai rodo, kad fiziologinis poveikis gali trukdyti tolerancijos kūrimą, kad būtų antipsichotikais. Gebėjimas dofaminomimeticheskih priemonės, pavyzdžiui, amfetaminai, metilfenidato, L-DOPA, sukelti paranoid psichozė, panašus į šizofreniją simptomai, yra papildomas argumentas prielaida, kad pagrindinis vaidmuo dopaminerginės sistemos į veikimo vaistų nuo psichozės mechanizmą. Tačiau atsižvelgiant į ryšį tarp dopamino apykaitos ir reagavimo į antipsichozinių vaistų trūkumas, taip pat iš pacientų tipiškų neuroleptikų skaičius atsparumas, tai gali būti daroma išvada, kad dopaminerginės veiklos - tik viena iš dalyvaujančių šizofrenijos patogenezei veiksnių.

Tipiškas neuroleptikų, esantys tam tikru mastu ir poveikį kitiems receptorių: serotonino (5-NT1S ir 5-HT2A), muskarino, alfa ir beta adrenoreceptorių ir dopamino D1-, D3- ir D4-receptorius. Klozapino ir naujos kartos vaistai nuo psichozės turėti dideliu afiniškumu kai kurie iš šių receptorių negu prie dopamino D2 receptorių.

Tipiškų neuroleptikų šalutinis poveikis

Tipiški antipsichoziniai vaistai sukelia daugybę šalutinių poveikių. Kai naudojate didelį potencialą neuroleptikus, tokių kaip flufenazinas ir haloperidolio, labiau tikėtina atsiradimo ekstrapiramidinių sutrikimų, o žemos potencialas neuroleptikai, pavyzdžiui, chlorpromazino ir tioridazino, dažnai sukelia mieguistumą ir ortostatinę hipotenziją.

Šalutinio poveikio spektras kiekviename vaistiniame preparate priklauso nuo jo farmakologinio poveikio savybių. Taigi, neuroleptikai su stipriu anticholinerginis veiksmų labiau tikėtina, kad sukelti apgyvendinimo, vidurių užkietėjimas, burnos džiūvimas, šlapimo susilaikymas pažeidimas. Sedacija daugiau būdingų preparatai, išreikštą antihistamininio poveikio ir ortostatinės hipotenzijos - narkotikų blokuojančių alfa-1-adrenoreceptorių. Pasekmėmis, susijusių su histamino ir alfa 1-adrenerginių receptorių blokados, paprastai vystosi toleranciją. Iš neuroleptikais cholinerginiams, noradrenerginėse ir dopaminerginių perdavimo blokados gali sukelti sutrikimų skaičių lytinių organų srityje, įskaitant amenorėja arba dismenorėjos, orgazmo nebuvimas, sutrikus tepimui, galaktorėja, patinimą ir jautrumas krūties, sumažinto stiprumas. Šalutiniai poveikiai lytinių organų srityje daugiausia galima paaiškinti holino- adrenoreceptorių blokavimo savybes ir šiuos preparatus, taip pat padidėjusį prolaktino sekreciją ty dėl dopamino receptorius blokados.

Sunkiausias šalutinis poveikis yra susijęs su tipinių neuroleptikų poveikiu motorinėms funkcijoms. Tai yra dažniausia atsisakymo imtis vaisto priežastis. Trys pagrindiniai šalutiniai poveikiai, susiję su poveikiu variklio sferai, yra ankstyvieji ekstrapiramidiniai sutrikimai, vėlyvoji diskinezija ir piktybinis neurolepsinis sindromas.

Pagrindinis šalutinis poveikis

Centrinė nervų sistema

• Termoreguliavimo pažeidimas
• Ekstrapiramidiniai sutrikimai
• Piktybinis neurolepsinis sindromas
• Mieguistumas
• Epilepsijos priepuoliai

Širdies ir kraujagyslių sistema

• EKG pokyčiai
• Ortostatinė hipotenzija
• Tachikardija
• "Pirouette" tachikardija

Oda

• Alerginės reakcijos
• Padidėjęs odos jautrumas šviesai

Vidinės sekrecijos liaukos

• Amenorėja
• Galaktorėja
• Seksualinė disfunkcija
• Svorio padidėjimas

Virškinimo traktas

• Cholestazinė gelta
• Vidurių užkietėjimas

Kraujo sistema

• Agranulocitozė
• Leukopenija

Akys

• Apgyvendinimas apgyvendinimas
• Pigmentinis retinitis

Šlapimo sistema

• Šlapimo susilaikymas

Ankstyvieji ekstrapiramidiniai sindromai

Ankstyvos ekstrapiramidinės sindromos apima parkinsonizmą, distoniją ir akatiziją. Parkinsonizmo simptomų (kaukė-kaip akis, akinesia, poilsio tremoras, sutvirtinimui) yra sujungtos, manoma, kad blokados dopamino D2 petseptorov baziniuose ganglijų. Šie simptomai atsiranda netrukus po neuroleptikos vartojimo pradžios ir, jei nėra taisymų, jie gali išlikti ilgą laiką. Jie yra svarbūs, kad būtų galima atskirti nuo išoriškai panašių neigiamų šizofrenijos simptomų, tokių kaip emocinis atsiskyrimas, niežėjimas ir apatija. Korekcijos Parkinsono simptomų nustatyti anticholinerginį agentą (pvz benzotropin arba trihexyphenidyl), sumažinti neuroleptikais, dozę, arba pakeisti jį su naujos kartos narkotikų.

Ūminę distonicheskuyu reakciją dažniausiai pasireiškia staigaus veido, kaklo ar kamieno raumenų susitraukimai, pavyzdžiui, torticollis, oculogic krizė ar opisthotonus. Kaip ir parkinsonizmas, pirmą kartą gydymo dienomis paprastai atsiranda ūmaus distonijos reakcija. Paprastai jis yra gerai išgydomas injekcija į raumenis difenilhidraminas arba benzotropinas. Vėlyvoji distonija paprastai apima kaklo raumenis ir, skirtingai nuo ūminės distoninės reakcijos, mažiau gydoma anticholinerginiais vaistais.

Akatizijai būdingas vidinio nerimo jausmas ir poreikis judėti (pavyzdžiui, vaikščioti atgal ir atgal), taip pat paprastai atsiranda gydymo pradžioje. Nors akatizija gali vystytis kartu su kitais ekstrapiramidiniais sutrikimais, ji dažnai pasireiškia atskirai. Pacientai sunkiai toleruoja akatiziją ir gali būti agresyvios elgsenos ar savižudybės bandymų priežastimi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Vėlyvoji diskinezija

Vėlyvoji diskinezija (PD) pasireiškia netyčiniais judesiais, kurie gali apimti bet kurią raumenų grupę, bet dažniausiai liežuvio ir burnos raumenis. Per pirmuosius 8 gydymo metus neurolepsiniu PD atsiranda apie 3-5 proc. Pacientų. Nustatyta, kad mažiausiai 20-25% jaunų ir vidutinio amžiaus pacientų, gydytų tipiškais neuroleptikais, sukuria bent lengvas PD pasireiškimus, o pagyvenusiems žmonėms jo paplitimas yra dar didesnis. Vėlyvoji diskinezija paprastai yra ilgalaikio tipiškų neuroleptikų naudojimo komplikacija, todėl gydymo trukmė yra pagrindinis jo vystymosi rizikos veiksnys. Tačiau buvo aprašyti atvejai, kai pasireiškė PD pasireiškimas pacientams, kurie nebuvo gydyti šizofrenija. PD dažnai pasitaiko vyresnio amžiaus moterims ir pacientams, sergantiems afektiniais sutrikimais. Manoma, kad PD yra susijęs su dopamino receptorių skaičiaus padidėjimu striatume, nors jo patogenezėje gali dalyvauti ir GABA-erginės ir kitos neuromediatorinės sistemos. Išraiškos laipsnis PD yra kintamas, tačiau dažniausiai tai yra lengva. Sunkiais atvejais PD gali išjungti pacientą ir dažnai yra negrįžtamas.

Nors siūloma taikyti daugelį metodų ir metodų PD gydymui, nėra visuotinai veiksmingo PD gydymo. Manoma, kad šia būkle vitaminas E gali būti vidutiniškas. Veiksmingiausia PD priemonė yra neuroleptiko dozės sumažėjimas, tačiau tai ne visada įmanoma. Todėl vidutinio sunkumo ar sunkus PD gali tapti rodikliu pereinant prie klozapino ar kitokio netipiško antipsichozinio gydymo.

Piktybinis neurolepsinis sindromas

Piktybinis neurolepsinis sindromas (CNS) yra retai gyvybei pavojinga neurolepsinių vaistų komplikacija. Tai pasireiškia raumenų tvirtumu, hipertermija, vegetatyviniais sutrikimais, psichinės būsenos pokyčiais. Su ZNS, serume nustatomas leukocitozė ir padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas (CKF). Ši būklė gali sukelti rabdomiolizę ir ūminį inkstų nepakankamumą. NSA rizikos veiksniai yra infekcijos, dehidracija, fizinis išsekimas, vaikas ar pagyvenusio amžiaus pacientai, greitas neuroleptiko dozės pokytis. ZNS dažnumas yra 0,5-1,0%.

Šio sindromo patogenezė nėra aiški, tačiau manoma, kad ji išsivysto dėl pernelyg didelės dopamino receptorių blokados ir dopaminerginės sistemos aktyvumo sumažėjimo. ZNS turėtų būti diferencijuojamas su insultu, karštuoju katatonija ir piktybine hipertermija.

Piktybinis neurolepsinis sindromas yra ūminė būklė, kuri reikalauja skubios hospitalizacijos ir infuzijos terapijos. Bet kokie antipsichoziniai vaistai, skirti pacientui, turėtų būti atšaukti. Kai kuriais atvejais, teigiamas poveikis yra dopamino receptorių agonistų (pavyzdžiui, bromokriptiną), amantadino ar miorelaksantai (pvz Dantroleno), tačiau jų veiksmingumas nebuvo sistemingai tiriami. Gydant NSA, svarbiausia yra tinkama hidratacija ir simptominis gydymas. Pasibaigus epizodui, NSA neturėtų atnaujinti neuroleptikų vartojimo ne mažiau kaip dvi savaites. Ateityje galima nustatyti mažai potencialų neuroleptinį arba naujos kartos vaistą, mažiau tikėtinos ekstrapiramidinio šalutinio poveikio. Naujai paskirto vaisto dozė turėtų būti palaipsniui didinama, reguliariai stebint gyvybinių funkcijų būklę, leukocitų ir kraujo CK lygį.

Tipiškų antipsichotikų toksiškumas

Tipiški neuroleptikai palyginti retai sukelia mirtinas komplikacijas. Narkotikų perdozavimo apraiškos dažniausiai priklauso nuo jų anti-adrenerginio ir anticholinerginio poveikio. Kadangi neuroleptikai turi stiprų antiemeticinį poveikį, pašalinti vaistą iš organizmo patartina plauti skrandį, o ne etiketės paskyrimą. Arterinė hipotenzija, kaip taisyklė, yra alfa1 adrenerginių receptorių blokados pasekmė, ji turėtų būti pataisyta dopamino ir norepinefrino vartojimu. Jei sutrinka širdies susitraukimų dažnis, nurodomas lidokaino paskirtis. Perdozavus antipsichozinį preparatą, kurio veikimas yra ilgesnis, reikia kardiomonitoringo keletą dienų.

Šizofrenijos gydymas klozapinu

Klozapinas - dibenzodiazepinas, pirmą kartą sintezuotas 1959 m. Europos farmacijos rinkoje jis atsirado 60-tieji metai ir beveik tuoj pat buvo pripažintas veiksmingesnis už tipiškus antipsichozinius vaistinius preparatus. Tačiau 1975 m. Suomijoje aštuoni pacientai mirė dėl infekcinių komplikacijų, kylančių dėl klozapine sukeltų agranulocitozės.

Dėl to klosazino naudojimas buvo ribotas, ir jis buvo skirtas tik tiems pacientams, kuriems kiti vaistai buvo neveiksmingi. Sėkmingas naudojimas klozapino šiame paciento gaiduką JAV daugiacentrio tyrimo, kurio tikslas buvo klaidingai norėdami pamatyti, jei klozapinas yra tikrai efektyvesnis nei įprasti vaistai nuo psichozės į atsparių terapija pacientams. Gavusi teigiamus rezultatus 1990 metais, klozapinas buvo paguldyta į FDA (už kontroliuoti maisto ir vaistų administracija komiteto) naudoti JAV buvo leidžiama narkotikų būti naudojami teigiami simptomai Atsparumo tipinių neuroleptikų arba su savo netolerancija. Klozapinas yra vienintelis vaistas, kurio pranašumas prieš tipiškus antipsichotikus atsparus šizofrenijai yra tvirtai nustatytas. Be to, tai palengvina priešiškumo ir agresyvumo rodmenis, vėluojančią diskineziją, taip pat sumažina savižudybės pavojų.

Klozapino veikimo mechanizmas

Klozapinas moduluoja daugybę neurotransmiterių sistemų. Tai yra D1- ir D2-dopamino receptorių antagonistas. Bet, priešingai tipinių neuroleptikų, klozapino turi didžiausią giminingumu EM receptoriams ir jos afinitetu D1-receptorių didesnis nei D2 receptorių. Be to, klozapino - stiprus blokatorius serotonino receptorių, jo giminingumą 5-HT2A receptorių yra didesnis nei už bet dopamino receptorių tipų. Klozapino taip pat blokai serotonino 5-NT2Sa, 5-NT6- ir 5-HT7 receptorius, alfa 1 ir alfa2 adrenerginių receptorių, cholinerginių receptorių (tiek nikotino ir muskarino) ir histamino (H1), receptorių.

Iš tipiškų neuroleptikų, klozapinas skiriasi daugybe kitų savybių. Laboratoriniams gyvūnams, klozapinas nesukelia katalepsijos neblokuoja sukelia Apomorfinu ar amfetamino stereotipų, nedidina prolaktino koncentraciją serume ir dopamino receptorių jautrumą. Be to, klozapino užblokuotas tik depolyapizatsiyu A10 dopamino neuronų, kuri sutinka su duomenimis, gautais iš klozapino sukeltas amplifikavimui baltymo ekspresija c-fos vertinimo. Klozapino pagerina išraiška C-fos (nauja ląstelių aktyvacijos žymeklis) branduolio accumbens, pilvo dryžuotojo kūno, priekinės cingulate ir prefrontalinės sričių medialinio žievės. Skirtingai klozapino, haloperidolio aktyvuoja išraiška C-fos konstrukcijose, įnervuotą dopaminerginių neuronų, priklausančius grupės A9, pavyzdžiui, nugaros dryžuotojo kūno. Tačiau iki šiol lieka neaišku, kokie yra klozapino farmakologinės savybės dėl tokio didelio antipsichozinio aktyvumo.

Klozapino šalutinis poveikis

Nepaisant to, kad jis veiksmingas, klosapinas ribotą laiką naudojamas dėl tam tikrų šalutinių poveikių pavojaus, nors daugeliu atvejų šis vaistas yra saugesnis nei kiti antipsichoziniai vaistai. Palyginus su tipiškais neuroleptikais, labai retai klozapinas sukelia ankstyvos ar vėlyvos ekstrapiramidinės komplikacijos. Kai vartojamas klozapinas, retai pasireiškia parkinsonizmas ar akatizija, o ūmaus distonicheskoy reakcijos atvejai nėra aprašyti. Be to, siūloma, kad klozapinas nesukelia išankstinės diskinezijos; nors buvo aprašyta keletas panašių atvejų, jų sąveika su klozapinu išliko neaiški. Be to, buvo ryšys tarp plačios narkotikų sklaidos ir sumažėjusio tardymo diskinezijos atvejų. Taip pat paaiškėjo, kad klozapinas gali būti naudojamas vėlyvosios distonijos ir sunkios aakizijos gydymui. Dėl mažos piktybinio neurolepsinio sindromo rizikos klozapinas turėtų būti laikomas pasirinktu vaistu pacientams, kurie anksčiau patyrė šią komplikaciją.

Vis dėlto, vartojant klozapiną, yra keletas rimtų šalutinių poveikių, kurių pavojingiausia yra agranulocitozė, pasireiškianti 0,25-1,0% pacientų. Dažniausiai jis vystosi per pirmąsias 4-18 gydymo savaičių, nors jo pasireiškimo atvejų pasitaiko daugiau nei metus po gydymo pradžios. Agranulocitozė gali vystytis greitai ar palaipsniui. Ši komplikacija dažniau pasitaiko vyresnio amžiaus moterims ir žmonėms, vartojantiems kitus vaistus, kurie gali slopinti kraujagyslę. Agranulocitozės vystymosi mechanizmas nėra žinomas, tačiau jis pasireiškia dėl tiesioginio toksinio poveikio, imuninio atsako ar kombinuotojo toksinio imuninio mechanizmo. Yra nepatvirtintų duomenų apie galimą haplotype HLA susiejimą su padidėjusia agranulocitozės rizika. Be to, siūloma, kad metabolizuojantis endpoinas, norclosapinas, turi toksinį poveikį kaulų čiulpų ląstelėms. Remiantis FDA parengtomis rekomendacijomis, vaisto vartojimo metu reikia kas savaitę tikrinti kraujo leukocitų skaičių. Didžiausias agranulocitozės pavojus egzistuoja per pirmuosius 6 gydymo mėnesius, todėl ilgesniam gydymui šios rekomendacijos gali būti peržiūrėtos. Pacientai vienu metu negali skirti vaistų, slopinančių kaulų čiulpų funkciją, pvz., Karbamazepiną. Jei leukocitų patenka į mažiau nei 2000 / mm, kraujo ³ (granulocitų ir žemiau 1000 / mm ³ ), klozapino reikia nedelsiant nutraukti ir pacientą reikia įleisti į izoliatoriaus (siekiant išvengti infekcijos). Baigus hospitalizaciją leukocitų formulė turi būti ištirta mažiausiai kas antrą dieną. Siekiant sustiprinti granulocitų regeneraciją, galite naudoti filgrastrą - koloniostimuliuojančią granulocitų faktorių. Pacientams, kurie sukūrė agranulocitozę, vėliau neturėtų būti skiriamas klozapinas. Duomenų, rodančių padidėjusį agranulocitozės pavojų, kai kitų gydymo vaistais komplikacija sergantiems pacientams daro įtaką kiti vaistai, nėra.

Kiti svarbūs šalutinis poveikis, kuris gali atsirasti vartojant klozapiną Pažymėtina, mieguistumas, padidėjęs seilėtekis ir svorio padidėjimas, kuris paprastai jau iškeltas į klozapino paskyrimo pagal praėjusių nuo psichozės gydomo poveikio laiko. Reikėtų paminėti ir šalutinius reiškinius, tokius kaip tachikardija, ortostatinė hipotenzija ir epilepsijos priepuoliai. Rizika susirgti konvulsijomis su klozapinu yra gana didelė (iki 10%); Be to, tai gali išprovokuoti miokloninius ir atoninius paroksizmus. Miokloninis traukimas dažnai prieš pradedant apibendrintą konvulsinį tinka. Elektroencefalografijos (EEG) pokyčių tikimybė ir priepuolių atsiradimas priklauso nuo dozės. Jų rizika žymiai padidėja, jei klozapino dozė viršija 600 mg per parą. Atsirasti traukuliams, nėra kontraindikacija tolesniam naudojimui klozapino, bet reikia mažinti dozę pusę paskutinės dozės, neturi sukelti epilepsijos priepuolius. Be to, reikia apsvarstyti vaistų nuo epilepsijos, pvz., Valproinės rūgšties, naudojimą. Karbamazepinas neturėtų būti skiriamas dėl agranulocitozės rizikos.

Klozapino toksiškumas

Perdozavimo klozapino galimo depresijos sąmonės iki komos vystymosi, ir simptomų, susijusių su anticholinerginis veiksmų (tachikardijos, kliedesių), traukuliai, kvėpavimo slopinimo, ekstrapiramidinių sutrikimų. Vartojant didesnę kaip 2500 mg dozę, gali pasitaikyti mirtinų rezultatų.

Didelis chlozapino veiksmingumas su maža ekstrapiramidinių sutrikimų rizika buvo impulsas sukurti naujos kartos antipsichozinių preparatų. Šiems vaistams buvo suteikta viena ar daugiau farmakologinių savybių - klozapino charakteristikos, siekiant gauti vienodai veiksmingą priemonę, kurioje būtų sumažintas ekstrapiramidinių sutrikimų ir agranulocitozės pavojus. Nors nauji antipsichoziniai preparatai saugiai viršijo klozapiną, iki šiol nebuvo įmanoma sukurti vaisto, kuris būtų veiksmingesnis nei klozapinas (Conley, 1997). Klozapinas ir naujos kartos vaistai vadinami netipiniais, atsižvelgiant į jų farmakologinio poveikio ypatumus ir ekstrapiramidinių komplikacijų retumą.

Klozapino perdozavimo požymiai

• Sunkūs ekstrapiramidiniai sutrikimai (įskaitant distoniją ir stiprų raumenų nelaikymą), mieguistumas
• Midirazė, giliųjų sausgyslių refleksų sumažinimas
• Tachikardija (mažo potencialo neuroleptikai); arterinė hipotenzija (alfa adrenerginių receptorių blokados, kai beveik neveikia beta adrenerginiai receptoriai)
• EEP išsklaido lėtas mažos amplitudės bangas; epilepsijos priepuoliai (mažo potencialo neuroleptikai)
• Intervalo pailgėjimas QT; netipinis skilvelis ("pirouette"), tachikardija su antrinio laidumo bloku arba skilvelių virpėjimu

Šizofrenijos gydymas risperidopu

Risperidonas yra naudojamas su 1994 g Risperidonas -. Benzisoksazolio darinys, turintis aukštos giminingumu 5-HT2A ir D2-dopamino receptorius, ir tai yra daugiau nei blokai serotonino dopamino receptorius. Be to, risperidono veiksmingai blokai-alfa1-adrenerginių receptorių, ir histamino H1 receptorių, bet yra mažiau aktyvus prieš alfa2-adrenoreceptorių. Šis vaistas neturi reikšmingo poveikio dopamino D1 receptoriams ir cholinerginiams receptoriams. Kaip tipiniai antipsichotikai Risperidonas blokuoja depoliarizacijos dopamino neuronų, susijusio su tiek A9 ir A10 į grupes, ir aukštos dozė, sukelianti katalepsijos eksperimentiniams gyvūnams ir raumenų distonija.

Šios farmakologinės risperidono savybės atsispindi šalutinio poveikio spektre. Parkinsonizmo atsiradimo rizika priklauso nuo dozės. Paprastai Parkinsono ligos simptomai pasireiškia vartojant mažiausiai 10 mg per parą dozę. Pranešta apie PD ir ZNS atvejus gydymo risperidonu metu, tačiau santykinė PD rizika vartojant šį vaistą (palyginti su įprastais neuroleptikais) nėra aiškiai nustatyta. Kitas šalutinis poveikis yra pykinimas, vėmimas, sujaudinimas, nerimas, nemiga, mieguistumas, prolaktino koncentracijos padidėjimas serume, svorio padidėjimas. Tačiau apskritai risperidonas yra pakankamai gerai toleruojamas.

Esant perdozavimui, mieguistumas, epilepsijos priepuoliai, QT intervalo pailgėjimas ir QRS komplekso išplėtimas, arterinė hipotenzija, ekstrapiramidiniai sutrikimai. Apibūdinami mirtingieji nuo risperidono perdozavimo atvejai.

Gydymas olanzapinu

Olanzapinas buvo vartojamas šizofrenijai gydyti nuo 1996 m. Pagal spektro farmakologinio veiksmus, kurių ji yra labai arti klozapino - olanzapinas veiksmingas blokuoja dopamino (kaip D1, ir D2), ir serotonino (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) receptorių antagonistų,, alfa 1-adrenerginių receptorių, histamino (H1), ir Muscarinic (M1) receptoriai. Tačiau, skirtingai nuo klozapino, ji yra gana silpnas poveikis serotonino receptorių, taip pat yra alfa-2 adrenoreceptorių receptoriai ir Cholinerginį receptorių poilsio. Kaip klozapino, risperidono ir kitų atipinių neuroleptikų, olanzapinas turi didesnį giminingumu 5-HT2A receptorių negu dopamino D2 receptorių. Kaip klozapino, jis slopina dopaminerginių neuronų A10 grupės depoliarizacija, bet ne A9 grupė. Katalepsija ir distonija eksperimentiniais gyvūnais sukelia tik didelę vaisto dozę.

Dėl savo farmakologinių savybių olanzapinas netgi vartojant didelėmis dozėmis gali sukelti ekstrapiramidinį šalutinį poveikį negu įprasti neuroleptikai. Be to, olanzapinas beveik neturi įtakos prolaktino koncentracijai kraujyje ir akivaizdžiai nesukelia šalutinio poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai, įskaitant tachikardiją. Tačiau olanzapinas gali sukelti mieguistumą, galvos svaigimą, burnos džiūvimą, vidurių užkietėjimą, vidutinio svorio padidėjimą.

Perdozavus, gali pasireikšti raminamasis poveikis, toksinis cholinerginis poveikis (įskaitant tachikardiją ir deliriumą), epilepsijos priepuoliai, arterinė hipotenzija, ekstrapiramidiniai sutrikimai. Iki šiol nepakanka duomenų, kad būtų galima įvertinti mirties riziką perdozavus.

Gydymas Coutnapine 

Kvetiapino silpnai blokai dopamino D1- ir D2 receptorių, ir serotonino 5-HT2A ir 5-NT1s receptorius, bet jo giminingumą 5-HT2A receptoriaus didesnis nei, kad dopamino D2 receptorių. Be to, ji gali blokuoti alfa 1 adrenoreceptorių receptorius ir alfa2-, bet ne eksponuoti anticholinerginis. Kvetiapinas nesukelia aktyvavimo C-fos į nugaros stuburą ir terapines dozes nesukelia katalepsijos ir distonija eksperimentiniams gyvūnams. Kvetiapino vartojimo fone nėra jokių reikšmingų ekstrapiramidinių sutrikimų, įskaitant akatiziją. Tačiau jis gali sukelti mieguistumą, galvos skausmą, trumpalaikį kepenų transaminazių kiekio padidėjimą, kūno svorio padidėjimą. Quetiapinas nesukelia prolaktino koncentracijos plazmoje padidėjimo.

Gydymas ziprazidonu

Ziprasidonas turi unikalų farmakologinio poveikio profilį. Yra stiprus antagonistas 5-NT2a- ir D2-dopamino receptorius, ziprasidono taip pat yra stiprus inhibitorius serotonino ir norepinefrino reabsorbcijos. Nors ziprazidonas blokuoja ne tik A9-, bet ir A10-dopaminerginių neuronų depolarizaciją, eksperimentiniais gyvūnais jis gali sukelti tik didelių dozių katalepsiją. Žiprazidono fone nepasireiškė ekstrapiramidinio šalutinio poveikio.

Šiuo metu ankstyvoje vystymosi stadijoje vis dar yra naujų antipsichozinių preparatų. Naujos kartos narkotikų tikriausiai turės skirtingą veikimo mechanizmą (pvz, yra dalinių agonistų kamb glicino svetainę NMDA receptoriaus komplekso) ir galėtų daryti įtaką įvairioms pasireiškimus šizofrenijos, įskaitant neigiamų simptomų.

Pirmojo psichozės epizodo gydymas

Pirmuoju psichozės epizodu, taip pat tuo atveju, kai gydymas nebuvo praleistas ilgiau kaip vienerius metus, reikia pradėti nuo naujos kartos neuroleptikos. Šiuo metu pasirinktini vaistai yra risperidonas, olanzapinas, kvetiapinas ir sertindolis. Risperidonui rekomenduojama skirti 1-4 mg dozę vieną kartą per parą (prieš miegą), didžiausia dozė yra 6 mg per parą. Gydymą olanzapinu reikia pradėti vartoti po 10 mg dozę vieną kartą per parą (prieš miegą), tada, jei reikia, per savaitę padidinama iki 20-25 mg per parą. Iš pradžių sertindolis skiriamas 12 mg dozę vieną kartą per parą, tada jis padidinamas iki 20-24 mg (visa dozė imama tik vieną kartą prieš miegą). Gydymas kvetiapinu prasideda nuo 75 mg dozės, po to jis padidinamas iki 150-300 mg 2 kartus per parą (paros dozė yra 300-600 mg per parą).

Pradinis gydymo etapas trunka tris savaites. Gerai reaguodamas į gydymą ir nesant komplikacijų, vaisto vartojimas esant veiksmingai dozei tęsiasi 6-12 mėnesių. Tuo metu reikėtų įvertinti tolesnio antipsichozinio gydymo poreikį. Šiuo metu naujai susidariusiose situacijose galima paaiškinti diagnozę. Ilgalaikio šizofrenijos metu gali prireikti ilgalaikio palaikomojo gydymo.

Jei anksčiau pacientui buvo paskirtas tipiškas neuroleptikas, kuris buvo veiksmingas ir gerai toleruojamas, tada vaistas turėtų būti atnaujintas. Iš tipinių antipsichozinių preparatų dažniausiai vartojamas haloperidolis (5-15 mg per parą) ir fluphenazinas (4-15 mg per parą), kuris paprastai neturi sukelti rimtų šalutinių poveikių. Pacientai, kuriems anksčiau buvo lengviau vartoti vaistus su silpniausiu antipsichoziniu poveikiu (pvz., Perphenazinu arba chlorpromazinu), tuos pačius vaistus galite perkelti. Atsižvelgiant į didelę ekstrapiramidinio šalutinio poveikio riziką, šiuo metu tipiški neuroleptikai nėra laikomi pirmojo pasirinkimo vaistais pacientams, kuriems diagnozuota šizofrenija.

Agitacijos ir nemigos gydymas

Dažnai iš karto po hospitalizavimo pacientai pastebi susijaudinimą ir priešiškumą. Paprastai sužalojimą galima atsipalaiduoti, pastatydami pacientą ramioje, kontroliuojamoje aplinkoje. Be paciento ramstymo, gali būti skiriamas lorazepamas (0,5-2 mg) su anksiolitiniu ir hipnotizuojamu poveikiu. Lorazepamas paprastai vartojamas trumpam laikui, būtinai normalizuojant paciento elgesį. Daugelis pacientų patenkina ramiai ir išmatuotą situaciją, todėl lorazepamo poreikis palaikomas tik 1-2 dienas. Jei trumpo veikimo benzodiazepinai yra kontraindikuotini, kad neuroleptikų yra naudojami santykinai didelėmis dozėmis slopinti sužadinimas - pvz, haloperidolio (5,1 mg žodžiu arba 1-2 mg į raumenis) arba droperidolis (2,1 mg i.m.). Šie vaistiniai preparatai turėtų būti vadinami atsarginiais vaistiniais preparatais, nes gali išsivystyti ekstrapiramidiniai sutrikimai, įskaitant ir distoniją. Droperidolis turi būti skiriamas tik pagal sąlygas skubiai ištaisyti galimą širdies ir kraujagyslių disfunkcija sąlygomis, nes šio narkotiko, nors retai, bet gali sukelti gyvybei pavojingą žlugimo. Kaip ir lorazepamas, šie vaistai yra skiriami ribotą laiką (pirmąsias 1-2 dienas nuo hospitalizavimo).

Antroji ūmios psichozės epizodo komplikacija, kurią dažnai reikia pataisyti, yra miego sutrikimas. Šiuo atveju pasirinktas vaistas yra benzodiazepinai (pavyzdžiui, lorazepamas). Jei jie yra kontraindikuotini, difenilhidraminas arba chloralhidratas gali būti naudojamas kaip hipnotizuojantis vaistas. Migdolų vartojimas taip pat turėtų būti ribotas, nes per 1-2 savaites nuo ūmaus psichozės epizodo atsiradimo miegas paprastai normalizuojasi.

Ekstrapiramidinių sutrikimų gydymas

Ekstrapiramidiniai sutrikimai yra viena iš rimčiausių neuroleptic terapijos komplikacijų. Jiems gali būti būdingi parkinsonizmo, akatizijos ir distonijos simptomai, rodomi greitai ar palaipsniui. Naudojant naujos kartos neuroleptikus, narkotikų parkinsonizmo sukūrimo tikimybė yra kuo mažesnė. Tačiau tik klozapinas, kuris yra veiksmingas antipsichozinis preparatas, beveik niekada nesukelia parkinsonizmo. Nepaisant to, dėl agranulocitozės pavojaus, jo nerekomenduojama naudoti kaip pirmojo pasirinkimo vaistą. Kitos atipiniais antipsichoziniais preparatais (risperidonas, olanzapinas, kvetiapinas, ir sertindolis), nors mažiau tikėtina, kad sukelti ekstrapiramidinius sutrikimus nei tipiškų neuroleptikų, tačiau gali sukelti Parkinsono ligos, ypač vartojant dideles dozes. Todėl, vartojant šiuos vaistus, svarbu neviršyti paprastai rekomenduojamos dozės ir reguliariai stebėti pacientų būklę.

Vienas iš svarbiausių netipinių neuroleptikų privalumų yra tai, kad vaistų parkinsonizmo simptomai gali būti pašalinti mažinant vaisto dozę, neprarandant antipsichozinio poveikio. Jei augantys parkinsonizmo simptomai žymiai riboja paciento gyvybinę veiklą, tada jų korekcijai reikia skirti greitųjų antiparkinsoninių vaistų, pavyzdžiui, difenhidramino arba benzotropino. Jų naudojimas taip pat sumažina ūmaus distoninės reakcijos tikimybę. Nepaisant to, pagrindinis parkinsonizmo simptomų korekcijos būdas pacientui, vartojančiam netipinį neuroleptiką, yra sumažinti vaisto dozę, o antiparkinsoninė priemonė yra skiriama tik ribotą laiką.

Parkinsonizmas, kuris išsivysto įprastų neuroleptikų vartojimo fone, paprastai yra ryškesnis ir patvarus. Šiuo atveju pagrindinis jo korekcijos metodas yra neuroleptiko dozės sumažėjimas, kuris daugeliu atvejų suteikia reikiamą efektą. Antiparkinsoninis vaistas gali būti naudingas, tačiau, jei įmanoma, jis turėtų būti vartojamas tik esant ūmioms situacijoms. Jei parkinsonizmas arba kita ekstrapiramidiniai šalutinis poveikis sukurtas remiantis fonas ilgai priėmimo tipiškas neuroleptikais ir nemažinkite su dozės sumažėjimas, būtina eiti į priėmimo netipiškas neuroleptikais. Jei netipinių neuroleptikų gydymui pasireiškia ilgalaikis parkinsonizmas, tuomet turėtumėte pradėti vartoti kitą vaistą iš tos pačios grupės. Jei šios priemonės pasirodė neveiksmingos, galite paskirti klozapiną.

Akatizijos gydymas

Akatizija gali būti derinama su kitais ekstrapiramidiniais sindromais. Akatiziją sukelia ir netipiniai, ir tipiški neuroleptikai. Šios komplikacijos korekcija yra sumažinama neurolepsinių vaistų dozė ir papildomas beta adrenoblokatorių paskyrimas. Kai kuriais atvejais būtina pakeisti vaistą į kitos klasės neuroleptiką. Klozapinas gali sumažinti akatiziją, atsparią kitiems gydymo būdams.

Pagalbinis šizofrenijos gydymas

Po simptomų regresijos ir paciento būklės stabilizavimo ilgalaikis palaikomoji terapija yra vykdoma siekiant užkirsti kelią simptomų sustiprėjimui ar naujo paūmėjimo atsiradimui. Gydymas šiame etape paprastai atliekamas ambulatoriškai, todėl svarbu sumažinti šalutinį poveikį ir tiksliai stebėti pacientų gydymo rekomendacijas. Šiame gydymo etape ypatingos reikšmės turi tokie aspektai, kaip gyvenimo kokybė ir gydymo ekonominis efektyvumas. Šių tikslų pasiekimas yra įmanomas tik tuo atveju, jei efektyvi psichosocialinė reabilitacija kartu su farmakoterapija.

Ilgalaikis antipsichozinis gydymas jau seniai yra pripažintas optimaliausias požiūris į daugelio šizofrenijos pacientų gydymą. Kontroliuojami tyrimai rodo, kad vartojant neuroleptikus, paūmėjimai atsiranda tris kartus rečiau nei placebą. Daugelį metų palaikomajam gydymui buvo skiriamos didelės antipsichotikų dozės (atitinkančios 600-1200 mg chlorpromazino). Atsižvelgiant į šį požiūrį, praėjusio amžiaus 60-80 m. Atkryčio ir hospitalizacijos greitis sumažėjo, tačiau išliko labai reikšmingas. Gydymo bandymai buvo patobulinti nustatant labai didelę dozę. Tačiau kontroliuojami tyrimai parodė šios taktikos pranašumus. Be to, didelių dozių paskyrimas padidino ankstyvosios diskinezijos dažnį ir sumažėjo pacientų bendradarbiavimo noras (atitikimas).

Siekiant pagerinti vaisto vartojimą, buvo gaminami ilgalaikiai depo preparatai fluphenazinas ir haloperidolis, kurių veiklioji medžiaga buvo susijusi su lipidinio dekanoatu. Vaistiniai preparatai įvedami į raumenis. Viena injekcija užtikrina stabilų vaisto kiekį kraujyje 4 savaites. Klinikiniuose tyrimuose depot preparatai sudarė didesnį recidyvų prevencijos lygį nei geriamosios medžiagos (Davis ir kt., 1993). Atsižvelgiant į tai, daugelis ekspertų mano, kad depot preparatai nėra plačiai naudojami JAV.

Nustatyta, kad jei neuroleptiko dozė viršija 375 mg chlorpromazino vertę, tada palaikomojo gydymo veiksmingumas nepadidėja. Maždaug pusė pacientų mažiausią veiksmingą dozę sudaro maždaug 50-150 mg chlorpromazino. Pagal dabartines rekomendacijas standartinė palaikomoji dozė turi atitikti 300-600 mg chlorpromazino.

Per pastarąjį dešimtmetį buvo išbandyti įvairūs metodai palaikomojo gydymo rizikos ir naudos santykiui pakeisti palankesniu būdu. Pasirodo, kad esant žymiai sumažinus palaikomąją dozę, galite sumažinti šalutinių reiškinių riziką, pagerinti jų atitiktį ir kartu išlaikyti gydomąjį poveikį daugeliui parametrų. Šių tyrimų rezultatai sukėlė plačiai paplitusį susidomėjimą ir lėmė pokyčius gydymo praktikoje. Panašus antipsichozinių vaistų poveikis, kai dozė buvo 10% standarto, padidėjo paūmėjimų dažnis, tačiau paciento socialinės adaptacijos laipsnis buvo didesnis, o šalutinis poveikis buvo mažesnis. Kai dozė buvo 20% standarto, paūmėjimų dažnis taip pat buvo didesnis, tačiau jie buvo mažiau ryškūs. Ir šias paūmėjimus galima gydyti ambulatoriškai, papildomai skiriant vaistą viduje. Tuo pat metu sumažėjo ir kitos ligos pasireiškimai, įskaitant neigiamus simptomus.

Panašūs rezultatai buvo gauti tuo atveju, kai pacientai nebuvo gydomi palaikomuoju gydymu, o tik pirmieji recidyvo simptomai pradėjo intensyvų antipsichozinį gydymą. Tačiau ši schema pasirodė esanti sunkesnė tiek pacientams, tiek psichiatrams, ir jos rezultatai paprastai nėra tokie įtikinami, kaip ir palaikomojo gydymo mažomis dozėmis. Viename tyrime, kur tiesiogiai lyginami palaikomajam gydymui standartinių ir mažomis dozėmis ir atliekamas tik į simptomų pasireiškimo gydymo efektyvumą, buvo parodyta, kad esant pastoviam mažos dozės bendra dozė (už tyrimo laikotarpį) yra mažesnis, ir psichozės simptomai recidyvų žemiau , nei gydant tik paūmėjimus. Tačiau abu šie gydymo būdai sumažino antipsichozinių preparatų poveikį pacientui ir neigiamų simptomų sunkumą, palyginti su palaikomuoju gydymu įprastomis dozėmis. Nepaisant to, iki dvejų metų studijų laikotarpiui, paūmėjimų grupėse su alternatyvių metodų dažnis buvo didesnis, negu pacientų, kurie palaikomojo gydymo su standartinėmis dozėmis, tačiau nebuvo reikšmingo skirtumo psichozės simptomų sunkumo.

Pirmiau pateikti duomenys leidžia mums suformuluoti šias rekomendacijas.

1. Daugumai pacientų ilgalaikis palaikomasis gydymas, kai pastovios antipsichozės dozės yra optimalus.
2. Tipiškų neuroleptikų dozės turėtų būti gerokai mažesnės nei vartojamos anksčiau (600-1000 mg chlorpromazino). Šiuo metu dozės yra 200-400 mg, o daugeliui pacientų dozės yra 150-300 mg (chlorpromazino ekvivalentu).
3. Depot preparatai pagerina pacientų, kurie sutinka su tokiu gydymu, atitiktį. Didžiausia palaikomojo gydymo su mažomis dozėmis patirtis buvo gauta naudojant depot preparatus. Jei įmanoma, reguliariai stebėti pacientų flufenazinas dekanoato 12,5 mg skiriamas kartą per 2-3 savaites ir 25-50 mg haloperidolio dekanoato - kartą per 4 savaites, resperidon (Consta) 25-75 mg - vieną kartą per 2 savaites . Ši dozė suteikia reikiamą efektą daugumai pacientų. Su periodiniu psichozės paūmėjimu gali būti išrašytas papildomas psichozės receptas kelioms savaitėms.
4. Pacientams, kurie atsisako ilgalaikio antipsichozinių vaistų vartojimo, taip pat su ilgalaikiu remisija po vienos psichozės epizodo, gydymas atliekamas tik pasunkėjus.
5. Nuolatinis šalutinis poveikis rodo dozės mažinimą.
6. Pirmųjų simptomų vėlyvosios diskinezijos išvaizda - panaikinimą nuoroda į palaikomąją terapiją (atnaujinimas gavimo neuroleptikais, tik per paūmėjimo psichoze), žymiai sumažinti į neuroleptikais klozapino arba jo pakeitimo dozės.

Šios rekomendacijos gali būti peržiūrėtos po to, kai pasireiškia palaikomosios terapijos su naujos kartos neuroleptikų tyrimų rezultatai. Jau yra įrodymų, kad klozapinas veiksmingesnis, siekiant užkirsti kelią lėtinėms ligoniams, atspariems tipiniams neuroleptikams, pasunkėjusiam. Dėl santykinės ekstrapiramidinio šalutinio poveikio rizikos galima tikėtis, kad pacientai geriau laikysis gydytojo rekomendacijų, o tai pagerins gydymo veiksmingumą. Tačiau atsižvelgiant į naujos kartos neuroleptikus, neaišku, ar jų dozės mažinimas leidžia optimizuoti rizikos ir veiksmingumo santykį. Kita vertus, svarbu palyginti palaikomojo gydymo rezultatus su netipiniais antipsichotikais ir mažomis tipiškų neuroleptikų dozėmis. Gydymas risperidonu, vartojant 4 mg per parą dozę, turės neabejotinų pranašumų prieš paskiriant haloperidolį 15-20 mg per parą. Tačiau lieka neaišku, ar šie privalumai išliks, jei palyginsime haloperidolį 4-6 mg per parą dozę arba flufenazino dekanoatą 12,5 mg dozėje vieną kartą kas tris savaites. Akivaizdu, kad pasirinktas vaistas, taip pat sąnaudų ir efektyvumo santykis.

Atsparumas šizofrenijai gydyti

Dalinis ar netinkamas gydymo efektas yra viena iš sunkiausių šizofrenijos farmakoterapijos problemų. Anksčiau, norint įveikti atsparumą gydymui, dozė buvo keista arba buvo išrašytos papildomos medžiagos, tokios kaip ličio druskos, prieštraukuliniai arba benzodiazepinai. Klozapino atsiradimu naujos kartos antipsichotikai pradėjo plačiau vartoti tokių pacientų gydymui. Taip yra dėl to, kad netipiniai antipsichoziniai preparatai yra veiksmingesni arba mažiau linkę sukelti šalutinį poveikį nei tradiciniai vaistai.

Atsparumu gydymui suprantama kaip psichozinių simptomų (iškreipto realybės suvokimo ir elgesio dezorganizacijos) ir susijusių sutrikimų, nepaisant tinkamos farmakoterapijos, išsaugojimas.

Tipiški antipsichoziniai preparatai

Tipiški neuroleptikai ilgą laiką išliko pasirinktiniais vaistais šizofrenijos gydymui. Pagal jų veiksmingumą jie laikomi lygiaverčiais. Tik vienas iš daugiau nei 100 lyginamųjų tyrimų nustatė veiksmingumo skirtumų. Kontroliuojamų tyrimų metu mažiau kaip 5% pacientų, atsparių vienai iš tipinių antipsichotikų, pavyko pakeisti, pakeičiant jį kitu tradiciniu vaistu. Vaisto pasirinkimas daugiausia buvo grindžiamas noru sumažinti šalutinio poveikio riziką ir keisti dozę. Aukštos klasės įrankius, tokius kakgaloperidoli flufenazinas, labiau tikėtina, kad sukelti ekstrapiramidinius šalutinį poveikį, tačiau yra mažiau tikėtina, kad sukelti mieguistumą ir ortostatinę hipotenziją, nei mažai potencialo veiksnių, tokių kaip chlorpromazinas, tioridazinas. Haloperidolis ir fluphenazinas yra vieninteliai neuroleptikai, kurie egzistuoja depo preparatų forma parenteriniam vartojimui. Jie leidžia gerinti reikalavimų laikymąsi, o kartais ir tampa dar ryškesni.

Antipsichozės pasirinkimas konkrečiam pacientui priklauso nuo anksčiau jiems skirtų vaistų veiksmingumo ir toleravimo. Jei po trijų gydymo savaičių nepasireiškia kliniškai pagerėjęs, būtina patikrinti, ar pacientas turi laikytis nustatytos gydymo schemos, nustatydamas vaisto kiekį kraujyje. Jei pacientas sąžiningai vartoja vaistą, po to, kai 4-8 savaites nėra pastebimo pagerėjimo, turėtų galvoti apie vaisto keitimą.

Atipiniai neuroleptikai

Su tipiškų neuroleptikų neveiksmingumu pasirinktini vaistai yra netipiniai antipsichotikai. Iš šios grupės dažniausiai vartojami keturi vaistai: klozapinas, risperidonas, olanzapinas ir kvetiapinas.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Klozapinas

Rekomenduojama vartoti, kai tipiškų neuroleptikų pagalba nepavyksta pasiekti pageidaujamo efekto dėl mažo vaisto veiksmingumo arba dėl sunkių šalutinių poveikių. Klozapinas išlieka vienintelis vaistas, kurio sugebėjimas įveikti pasipriešinimą šizofrenijos gydymui, nustatytas pagal griežtus kriterijus, laikomas įrodytu.

Nepaisant didelio klinikinio clozapino veiksmingumo, ne visi pacientai jį vartoja, kad pagerintų socialinę adaptaciją ir sumažintų pacientų išlaikymo išlaidas, ypač pirmaisiais gydymo metais. Tai gali paaiškinti tai, kad dažniausiai klozapinas skiriamas pacientams, kuriuos sunku gydyti ir ilgai praleisti psichiatrijos ligoninėse. Be to, jį naudoja ribotas psichiatrų, kurie naudojami dirbti su juo, ratas. Kiti tyrimai rodo, kad ilgalaikis gydymas klozapinu yra ekonomiškai naudingas rentabilumo požiūriu.

Optimalus klozapino vartojimo strategija yra laipsniškas dozės didinimas. Šio poveikio galima tikėtis vartojant 200-600 mg paros dozę per parą. Tik su geru vaisto dozės toleravimu gali būti padidinta daugiau kaip 600 mg per parą. Nerekomenduojama didinti klozapino dozę atsiradus miokloniniam susiaurėjimui, kuris gali būti epilepsinių priepuolių pirmtakų. Pacientams, kurie reaguoja į klozapiną, pagerėjimas paprastai pasireiškia per 8 savaites po to, kai pasiekiama optimali dozė.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Risperidonas

Risperidonas veiksmingai slopina teigiamus šizofrenijos simptomus. Be to, skiriant vaistą dozėje iki 6 mg per parą, ekstrapiramidinių sutrikimų atsiradimo rizika nėra didesnė nei placebo rizika. Tačiau vartojant 10 mg / dieną ar daugiau dozę, vaistas sukelia ekstrapiramidinius sutrikimus, ir šis šalutinis poveikis priklauso nuo dozės. Taigi, mažos ir didelės risperidono dozės gali turėti skirtingą klinikinį poveikį. Nėra įrodymų, kad didelės risperidono dozės (8 mg per parą ar daugiau) yra veiksmingesnės, todėl daugumai pacientų dozė nuo 2 iki 6 mg per parą laikoma optimalia.

Nors yra įrodymų, kad risperidonas yra veiksmingesnis už haloperidolį, vis dar lieka klausimas, ar šizofrenijos atsparumo gydymui nustatytas pagal aiškius kriterijus pranašumai prieš tipiškus neuroleptikus. Nors buvo pranešimų apie atvejus, kai risperidonas pagerina pacientų būklę, kurie anksčiau gerai nepasireiškė gydymui, šie tyrimai buvo atviri arba retrospektyvūs ir nebuvo stebimi.

Vienu iš tokių tyrimų buvo įrodyta, kad gydant lėtinius pacientus, risperidonas yra ne blogesnis už klozapino veiksmingumą. Tačiau šiame darbe pacientai nebuvo suskaidyti dėl atsparumo gydymui, be to, tyrimas nebuvo pakankamai didelis, kad būtų galima teisingai palyginti šių vaistų veiksmingumą.

Tvirtai nustatyta, kad risperidonas yra neveiksmingas pacientams, atspariems klozapinui. Tačiau yra pranešimų apie jo gebėjimą pagerinti gyvenimo kokybę ir hospitalizacijos trukmės sumažėjimą pacientams, kurie yra atsparūs gydymui. Kadangi risperidonas yra daug saugesnis už klozapiną ir yra geriau toleruojamas negu tipiniai antipsichoziniai preparatai, prieš atsidūrus klozapinui, atspariems pacientams rekomenduojama skirti risperidoną.

Olanzapinas

Priklauso nuo klozapino, skirto farmakologiniam poveikiui ir veiksmingai gydyti šizofrenija, gydomiems neuroleptikais. Tai retai sukelia ekstrapiramidinius sutrikimus, negu tipiniai neuroleptikai, o gydant vaistu akatizija pasitaiko tokiu pat dažniu, kaip vartojant placebą. Atliekant atvirą klinikinį tyrimą, olanzapinas veiksmingas pacientų, kurie patikimai atsparūs antipsichoziniams gydymams, veiksmingumą. Tačiau dvigubai aklu tyrimu šio rezultato negalima patvirtinti; tik sumažėjo nerimo ir depresijos lygis. Labiausiai veiksmingoje dozėje (15-25 mg per parą) olanzapinas gerokai toleruojamas negu chlorpromazinas. Olanzapiną galima skirti pacientams, atspariems tipiniams neuroleptikams, tačiau mažai tikėtina, kad tai žymiai pagerins pacientų, atsparių risperidonui, būklę.

Keryanin

Ar serotonino (5-HT1A) afinitetas yra didesnis nei dopamino receptorių. Tai antipsichozė, kurios santykinai mažas aktyvumas. Didžiausias poveikis yra 300-450 mg per parą dozė, tokia kaip klozapinas. Vaistas yra saugesnis už tipiškus neuroleptikus, ir galimybė vystytis ekstrapiramidiniams sutrikimams (įskaitant akatiziją), kai ji vartojama, nėra didesnė nei placebo.

Vvedepin atveju pacientams, atspariems gydymui, reikia atkreipti dėmesį į šiuos dalykus.

1. Atsparumas gydymui yra nustatomas dėl nuolatinių psichinių sutrikimų ar kitų sunkiai kontroliuojamų psichopatologinių pasireiškimų.
2. Atsparumas gydymui yra sąlygų spektras, o pacientai, kurie yra visiškai atsparūs (atsparūs gydymui), yra sunkiausia šio spektro dalis.
3. Klozapinas yra veiksmingiausias antipsichozinis vaistas pacientams, atspariems gydymui.
4. Nors naujosios kartos neuroleptikai yra saugesni negu klozapinas ir tipiniai antipsichotikai, jų veiksmingumas pacientams, atspariems gydymui, nėra galutinai nustatytas.

Šizofrenijos gydymas pakaitiniais metodais

Jei tradicinis šizofrenijos gydymas nėra sėkmingas, jį reikia gydyti alternatyviu gydymu. Tai yra pagalbiniai vaistai, reserpinas ir elektrokonvulsinis terapija (ECT). Kadangi šių metodų veiksmingumas negali būti laikomas įrodytu, juos galima naudoti tik tam tikrose situacijose.

Ličio preparatai

Ličio preparato pridėjimas kai kuriems šizofrenijos pacientams padeda įveikti atsparumą gydymui. Ličio veiksmingumui įvertinti pakanka 4 savaičių trukmės bandymo kurso. Nors ličio veiksmingumas pacientams, turintiems afektinių sutrikimų, jo paskirtis taip pat suteikia teigiamą rezultatą kitose pacientų kategorijose. Remiantis kai kuriomis ataskaitomis, litis mažina priešiškumą atspariems pacientams ir gali būti ypač naudingas stimuliuojant.

Nors ličio (kaip pagalbinio vaisto) veiksmingumo tyrimai pacientams, turintiems rezistentišką šizofreniją, buvo teigiami rezultatai, jie buvo atlikti nedidelėmis pacientų grupėmis. Todėl ličio veiksmingumas negali būti laikomas įrodytu. Būtina atsargiai naudoti ličio su tipiniu neuroleptiniu vaistu ar klozapinu derinį dėl deliriumo ir encefalopatijos pavojaus.

Prieštraukuliniai preparatai

Karbamazepinas ir valproinės rūgštis yra veiksmingos bipoliniu afektiniu sutrikimu, turinčiu psichozių pasireiškimų. Tačiau jie dažnai naudojami kaip pagalba šizofrenijai. Keli kontroliuojami tyrimai parodė neabejotiną karbamazepino, kaip adjuvanto, veiksmingumą šizofrenijos sergantiems pacientams, tačiau šiuose tyrimuose dalyvavo nedaug pacientų. Teigiami pokyčiai apskritai buvo vidutinio sunkumo ir labiau susiję su tokiomis sritimis kaip elgesys ir socialinis prisitaikymas. Karbamazepinas negali būti alternatyva neuroleptikams, nes tai negali užkirsti kelio šizofrenijos pasikartojimui.

Karbamazepiną reikia vartoti atsargiai, nes tai gali sukelti dezorientaciją, ataksiją ir agranulocitozę. Be to, karbamazepinas gali sumažinti haloperidolio koncentraciją kraujyje maždaug 50%. Atsižvelgiant į toksinio hepatito pavojų, valpos rūgštį reikia skirti atsargiai.

[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49]

Benzodiazepinai

Yra keletas pranešimų apie benzodiazepinų kaip adjuvanto vartojimą gydant atsparią šizofreniją. Gauta nelygių rezultatų: kai kuriuose dvigubai akluosiuose tyrimuose atlikti tyrimai parodė teigiamą benzodiazepinų poveikį, kitais atvejais jų vartojimas buvo neveiksmingas. Kadangi šizofrenija sergantiems pacientams dažnai būna irzlumas ir nerimas, nenuostabu, kad dažnai jiems skiriami benzodnasepinai. Tačiau šiuos vaistus reikia skirti atsargiai, nes jų vartojimas gali sukelti nuolatinį mieguistumą, nuovargį, ataksiją, priklausomybę nuo narkotikų, elgesio sutrikimą. Be to, benzodnalazepinai gali stiprinti klozapino toksinį poveikį. Šizofrenijos anksiolitikai pirmiausia naudojami siekiant sustabdyti prodrominių simptomų (ankstyvo atkryčio simptomų) sužadinimą ar gydymą pacientams, kurie atsisako vartoti antipsichozinių preparatų.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Antidepresantai

Daugeliui ūminio epizodo sergančiųjų šizofrenija yra depresijos pasireiškimų, o lėtinės fazės metu jie dažnai būna demoralizuojami. Neuroleptikai gali pabloginti depresijos simptomus. Anksčiau antidepresantai šizofrenijai buvo retai naudojami, nes bijojo, kad jie gali sukelti psichozę. Tikėtina, kad tai, matyt, yra nereikšminga. Apskritai antidepresantų veiksmingumas daugumoje šizofrenijos sergančių pacientų yra labai vidutinio sunkumo, jie nepašalina demoralizacijos būklės. Nepaisant to, pacientams, sergantiems nuolatine depresija ar depresijos epizodais, atsirandančiais atskirai nuo psichozinių sutrikimų, mažiausiai veiksmingomis dozėmis turėtų būti paskirti antidepresantai. Yra įrodymų, kad klozapinas gali teigiamai paveikti depresinę nuotaiką ir sumažinti savižudybės pavojų.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67]

Kiti šizofrenijos gydymo būdai

Nors keliuose ankstesnių metų tyrimai parodė teigiamą beta adrenoblokatorių ir reserpino poveikį gydant atsparią šizofreniją, kontroliuojami šių vaistų tyrimai, taikant šiuolaikinius diagnostinius kriterijus, nebuvo atlikti. Taigi, praktiškai nėra jokių ilgalaikio gydymo veiksmingumo bent viename iš šių vaistų veiksmingumo įrodymų.

Kontroliniai ECT tyrimai gydant atsparią šizofreniją taip pat nebuvo atlikti. Prieš pradedant vartoti klozapiną, buvo atlikti keli ECT tyrimai, kurie parodė, kad jis gali būti veiksmingas pacientams, atspariems gydymui vaistu, nors šis poveikis buvo ryškesnis pacientams, kuriems buvo nedidelis šios ligos receptas. Du atviri tyrimai parodė, kad ECT gali turėti teigiamą poveikį pacientams, atspariems czopazinui. Tačiau gauto rezultato stabilumas ir ilgalaikis EKT veiksmingumas nebuvo pranešta.

Siekiant padidinti antipsichozinių farmakoterapijos veiksmingumą, reikia laikytis šių principų.

1. Tikslus terapinio tikslo apibrėžimas - simptomai, kurių koregavimas bus nukreiptas į gydymą. Neuroleptikai yra veiksmingesni šizofrenijos teigiamų simptomų gydymui, įskaitant haliucinacijas, melusijas, mąstymo sutrikimus ir netinkamą elgesį. Naujosios kartos narkotikai taip pat gali paveikti neigiamus simptomus, tokius kaip socialinė izoliacija, izoliacija ir dusulys, ypač jei jie atsiranda dėl tipinių neuroleptikų. Klozapinas ypač veiksmingas gydant priešiškus, agresyvius psichozės pacientus. Terapinio gydymo tikslo pasirinkimas leidžia geriau įvertinti vaisto veiksmingumą.
2. Antipsichozės veiksmingumo įvertinimas yra įmanomas tik tada, kai jis skiriamas optimaliomis dozėmis pakankamai ilgai. Ši taisyklė yra ypač svarbi norint laikytis pagalbinių vaistų gydymo režimo. Priešingu atveju ateityje optimalaus gydymo pasirinkimas gali būti neįveikiami sunkumai. Tipiškais antipsichotikais dažnai skiriama per didelė dozė, kuri neigiamai veikia gydymo veiksmingumą (net esant ūminei psichozei) dėl šalutinio poveikio ir mažo pacientų atitikimo.
3. Reikėtų nepamiršti, kad akivaizdaus atsparumo gydymui priežastis gali būti prastas vaistų toleravimas, gydymo schemos nesilaikymas (nesilaikymas). Nepakankama socialinė parama ar psichosocialinės priežiūros trūkumas gali sukelti atsparumą gydymui. Todėl, prieš pripažindami tam tikrą vaistą neveiksmingu, šiuos veiksnius neturėtumėte išskirti. Nors daugumai antipsichozinių preparatų terapinių dozių diapazonas nėra tiksliai nustatytas, gali būti naudinga išmatuoti vaisto koncentraciją kraujyje, nes tai padeda patikrinti, ar pacientas nuolat vartoja šį vaistą.
4. Prieš pradedant vartoti vaistus, būtina tiksliai įvertinti monoterapijos veiksmingumą su vienu ar kitu vaistu. Gydytojas dažnai bando (kartais esant išoriniam slėgiui) paimti tokį gydymą, kuris greitai išgelbėtų pacientą nuo visų jo psichopatologinių pasireiškimų. Tačiau reikia nepamiršti, kad gebėjimas padidinti neuroleptikų terapijos veiksmingumą nebuvo įrodytas jokiai pagalbinei medžiagai. Priešiškumas, dirglumas, nemiga, izoliacija gali būti psichozės pasekmė ir gali atsigauti tik sėkmingo antipsichozinio gydymo fone.
5. Vaisto pasirinkimas atliekamas atsižvelgiant į ekstrapiramidinio šalutinio poveikio riziką. Naujosios kartos neuroleptikai yra veiksmingi dozėse, kurios daugeliui pacientų nesukelia ekstrapiramidinių komplikacijų. Taip išvengiama nuolatinio šalutinio poveikio, dėl kurio mažai veiksmingas gydymas.
6. Svarbu išlaikyti teigiamą terapinį požiūrį. Kiekvienais metais antipsichotikų pasirinkimas tampa vis plačiau paplitęs. Reikia paremti pacientą, tikėdamasis, kad net su sunkiausiomis psichinėmis ligomis bus veiksmingas gydymas.
7. Jis turėtų maksimaliai atkreipti dėmesį į socialinius ir psichinius veiksnius, apsaugoti pacientą nuo streso, prisidėti prie tinkamo šios ligos supratimo ir jo šeimos ligos pobūdžio - tai žymiai padidina gydymo efektyvumą.

Netipiniai antipsichoziniai preparatai turi skirtingą veikimo mechanizmą nei įprasti vaistai, todėl gydytojai turėtų kuo geriau pasinaudoti įvairių narkotikų grupių specialiais efektais, stengdamiesi padėti pacientams, kurie yra atsparūs gydymui. Iki šiol klozapinas - vienintelis vaistas, galintis įveikti gydomąjį atsparumą. Nustatyti kitų naujos kartos vaistų veiksmingumą gydant šizofreniją, atsparus gydymui, turėtų būti gerai planuojami dvigubai aklu būdu atliekami tyrimai ir taikomi aiškūs pacientų atrankos kriterijai.

Neigiamų šizofrenijos simptomų pašalinimas

Nors daugeliu atvejų terapinis atsparumas pabrėžia teigiamų simptomų išlikimą, vis dažniau pripažįstama, kad problemų, susijusių su nuolatiniais neigiamais simptomais, svarba. Dvigubai aklų tyrimų parodė, kad klozapino ir kitų naujos kartos antipsichotikais (risperidonas, olanzapinas, kvetiapinas) yra labiau veiksmingas neigiamų simptomų nei įprasti vaistai nuo psichozės. Tačiau lieka neaišku, ar šie vaistai tiesiogiai veikia pirminius neigiamus šizofrenijos simptomus, ar šis poveikis atsiranda dėl kitų simptomų silpnėjimo.

[68], [69], [70], [71], [72], [73]

Gretutinių sąlygų gydymas

Depresija

Daugelis šizofrenijos sergančių pacientų, kuriems gydomi tipiški neuroleptikai, atsiranda nuolatinių depresijos simptomų, pasibaigus paūmėjimui. Tokiais atvejais reikia pabandyti nustatyti paciento ekstrapiramidinį šalutinį poveikį, įvertinti neigiamų simptomų sunkumą ir gydymo veiksmingumą. Jei šios depresinės nuotaikos priežastys neįtraukiamos, tada diagnozuokite "postpsichozinę depresiją" ir paskirkite antidepresantus. Vaistai pasirinkimo šių atvejų yra selektyvieji serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI), nes, skirtingai nei tricikliai antidepresantai, jiems trūksta holinoliticheskogo kuris gali komplikuoti paciento atsigavimas ir priežiūra. Be to, SSRI perdozavus, mirčių rizika yra mažesnė nei tradicinių antidepresantų rizika.

[74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]

Priklausomybė

Daugelis ilgalaikio šizofrenijos ar šizofrenijos tipo psichozės sergančių žmonių serga priklausomybe. Šie pacientai turi būti pripažinti ir gydomi laiku. Daugelis iš jų turi efektyvią "12 žingsnių" programą. Svarbu jį sujungti su antipsichoziniais preparatais, kurie padeda išlaikyti pacientams atsipalaidavimą. Kadangi piktnaudžiavimas narkotinėmis medžiagomis didina vėlyvos diskinezijos atsiradimo riziką, pacientai, kai tik įmanoma, turi skirti netipinius antipsichozinius vaistinius preparatus.

[81], [82]

Psichogeninis nolidypsy

Pacientams, sergantiems lėtinėmis psichozėmis, dažnai kenčia psichogeninė polidipsija. Šis sutrikimas pasirodo esant antrą kartą dėl mechanizmų, slopinančių troškulio jausmą, smegenų sutrikimo ir dažnai nepakanka elgesio terapijai. Psichogeninė polidipsija yra potencialiai pavojinga komplikacija, nes tai gali pakenkti inkstų ir širdies funkcijai. Tokiu atveju pasirinktas vaistas yra neuroleptikai su minimaliu cholinolitiniu poveikiu, pavyzdžiui, risperidonu ar sertindolu. Jei nėra poveikio, galima vartoti klozapiną, kuris gali būti naudingas lėtinėje psichogeninėje polidipsijoje, mažinant, viena vertus, psichozinius simptomus ir, kita vertus, suvartojant vandenį.

Neatitikimas paciento gydytojo receptui (pacientų nekompetencija)

Pacientams, turintiems ilgalaikę šizofreniją ir šizofrenijai būdingą psichozę, sunku laikytis gydytojo nurodymų. Kadangi daugelis iš jų negali tinkamai įvertinti jų būklės, laikui bėgant jie dažnai nustoja vykdyti gydytojo paskyrimus. Nepageidaujamų vaistų vartojimo priežastis gali būti šalutinis poveikis ir akivaizdaus gydymo efekto nebuvimas pacientui. Jei yra įtarimas, kad pacientas nustojo laikytis gydymo režimo, būtina jį nuodugniai ištirti, kad būtų atskleistos net minimalios ekstrapiramidinių sutrikimų ir akatizijos pasireiškimai. Dažnai šie simptomai, kurie peržiūros metu nėra pastebimi, gali labai pakenkti pacientui. Jų aktyvi terapija žymiai padidina atitikimą. Siekiant išvengti ekstrapiramidinių sutrikimų atsiradimo, gali prireikti atsargiai ištaisyti antipsichozinį vaistą, kuri leidžia išlaikyti antipsichozinį poveikį, tačiau sušvelninti šalutinį poveikį. Iš naujos kartos vaistų sertindoliui ir kvetiapine būdinga mažiausia ekstrapiramidinių komplikacijų rizika, be klozapino. Olanzapinas ir risperidonas gali sukelti ekstrapiramidinių sutrikimų (nors ir mažesniu mastu nei tipiniai neuroleptikai), todėl reikia reguliariai stebėti pacientų būklę. Visų pirma, risperidono vartojimo metu atsiranda ekstrapiramidinių komplikacijų atsiradimo tikimybė, jei jo dozė viršija 8 mg per parą.

Jei pacientai nesilaiko rekomendacijų, nepaisant to, kad nėra šalutinių poveikių, rekomenduojama skirti vaistinį preparatą. Šiuo metu naudojami du tokie vaistai: haloperidolio dekanoatas ir fluphenazino dekanoatas. Haloperidolio dekanoatas skiriamas 25-100 mg dozėmis į raumenis kartą per 4 savaites. Nors gydymas kartais prasideda didesne doze, vaisto toleravimas yra didesnis, jei jo dozė neviršija 100 mg. Flufenazino dekanoatas skiriamas 25-50 mg dozėmis į raumenis kartą per 3-4 savaites. Naudojant depot preparatus, būtina atidžiai ištirti pacientą dėl ekstrapiramidinių sutrikimų ir bandyti rasti minimalią efektinę dozę (Schooler, 1996).

Patvarus šalutinis poveikis

Jei pacientui atsiranda nuolatinė bradikinezija ar raumenų nelaikymas, neuroleptiko dozė atrodo per didelė ir ją reikia mažinti. Jei šie simptomai išlieka po dozės mažinimo, paciento vartojamas vaistas turi būti pakeistas kitos klasės neuroleptiką. Jei pacientui gydomas tipiškas neuroleptikas, jie rekomenduoja pereiti prie vieno iš netipinių vaistų. Bradikinezija ir raumenų standumas gali atsigauti po kelių mėnesių po tipinio neuroleptiko pašalinimo, nes vaistas ir toliau lėtai išsiskiria iš "depo". Todėl svarbu paaiškinti pacientui, kad po pakeitimo į naują vaistą pagerėjimas gali būti tikimasi praėjus kelioms savaitėms.

Panašiai ir su nuolatine akatizija, turite pabandyti sumažinti neuroleptiko dozę, bet anksčiau - sužinoti, ar ji neviršija minimalios veiksmingos dozės. Jei aksatizija išlieka, gali prireikti pridėti propranololio ar kito beta blokatoriaus. Kartais prasminga pereiti prie kitokios klasės antipsichozinių vaistų, tarp jų ir iš vieno netipinio neuroleptikos į kitą. Jei ir taip nėra įmanoma ištaisyti akatiziją, tada patartina skirti klozapiną.

Pacientai, vartojantys antipsichozinius preparatus, dažnai patiria problemų seksualinėje srityje, pavyzdžiui, jie neturi tepimo ar impotencijos. Moterys gali patirti amenorėją ar dismenorėją; vyrams ir moterims galakororeja, galvos skausmas ir patinimas. Sumažintas montavimas ir pažeidimas tepimui, skausmingas lytinis aktas gali būti mokami, ir vartoti narkotikus su sunkia holinoliticheskoy veiklą - su šios komplikacijos negali susidoroti mažinant dozę arba paskirti minimalią holinoliticheskoy veiklą. Narkotikai, turintys sunkių adrenoblokuojančių savybių, taip pat gali sukelti sutrikimus genitalijų srityje. Taigi, buvo pranešta apie ejakuliacijos pažeidimą gydymo fioriidazinu fone; tikriausiai tą patį gali sukelti ir kiti neuroleptikai. Tokiais atvejais taip pat parodomas vaisto dozės sumažinimas, o jei ši priemonė yra neveiksminga, vaistas keičiamas. Tinimas ir krūtų jautrumas, menstruacijų sutrikimai gali būti susijęs su padidėjusia prolaktino koncentracijos, kurią sukelia gavimo neuroleptikais,, veiksmingai blokuoja dopamino receptorius. Panašios komplikacijos stebimos vartojant tipiškus antipsichozinius vaistinius preparatus, ypač didelės galios vaistai, ir risperidono vartojimą. Nors šiuo atveju gali sumažėti vaisto dozė, dažnai paaiškėja, kad būtina pereiti prie kitokios klasės vaistų.