Ūminės limfoblastinės leukemijos atkrytis

Pergalingas taškas gydant ūminę limfoblastinę leukemiją vaikams gali būti dėtas tik žymiai pagerinus recidyvų gydymo rezultatus. Palyginti su pirminių pacientų gydymo rezultatais, vaikų, sergančių ūminės limfoblastinės leukemijos recidyvais, išgyvenamumas išlieka mažas, šių pacientų 5 metų išgyvenamumas neviršija 35–40 %. Pasveikimo tikimybė tiesiogiai priklauso nuo naujų polichemoterapijos metodų kūrimo, kaulų čiulpų transplantacijos galimybių ir kt. Yra izoliuoti ir kombinuoti, kaulų čiulpų ir ekstrameduliniai (su CNS pažeidimu, sėklidėmis, su kitų organų infiltracija), labai ankstyvi (per 6 mėnesius nuo diagnozės nustatymo), ankstyvi (iki 18 mėnesių nuo diagnozės nustatymo) ir vėlyvi (18 mėnesių nuo diagnozės nustatymo) recidyvai. Skirtingai nuo pirminės ūminės limfoblastinės leukemijos gydymo, pasaulinė patirtis chemoterapiniame recidyvų gydyme yra labai ribota. Nedaug publikacijų analizavo ne daugiau kaip 50–100 pacientų grupes. Vienintelė išimtis – vokiečių BFM grupės atliktų tyrimų serija, pradėta 1983 m. Iki 1997 m. kovo mėn. šiuose tyrimuose buvo išanalizuoti daugiau nei tūkstančio pacientų, kuriems pirmą kartą pasireiškė ūminės limfoblastinės leukemijos recidyvas, gydymo rezultatai. Pacientai į rizikos grupes buvo suskirstyti tik atsižvelgiant į recidyvo lokalizaciją. Chemoterapijos programos recidyvams gydyti buvo sukurtos atsižvelgiant į žinias, įgytas gydant pirminius pacientus, sergančius ūmine limfocitine leukemija, tiek pagal ALL-BFM serijos protokolus, tiek pagal kitus tarptautinius protokolus, taip pat atsižvelgiant į pasaulinę intensyvios chemoterapijos onkologijoje patirtį. Gydymas buvo pagrįstas dviejų skirtingų didelių dozių citostatikų – terapinių elementų (blokų) – derinių vartojimu, kaitaliojant juos 2–3 savaičių intervalu nuo vieno pradžios iki kito pradžios. Kiekvienas chemoterapijos blokas apėmė didelę metotreksato (HD MTX) dozę kartu su 4–5 kitais chemoterapiniais vaistais (vadinami R1 ir R2 terapiniais elementais). ALL-REZ-BFM-90 tyrime buvo pridėtas naujas R terapinis elementas (didelės dozės citarabinas). Šių tyrimų rezultatai buvo paskelbti. Toliau pateikiamos pagrindinės jų išvados.

• Svarbiausi veiksniai, lemiantys pirmojo ūminės limfoblastinės leukemijos atkryčio prognozę, yra atkryčio laikas, palyginti su pradine diagnoze ir palaikomojo gydymo pabaiga (labai ankstyvas, ankstyvas ir vėlyvas atkrytis), lokalizacija (izoliuoti kaulų čiulpai, ekstrameduliniai ir kombinuoti) ir leukemijos ląstelių imunofenotipas.
• Priklausomai nuo įvykio momento, 10 metų išgyvenamumas vėlyvo atkryčio atveju yra 38 %, ankstyvo atkryčio atveju – 17 %, o labai ankstyvo atkryčio atveju – 10 %.
• Priklausomai nuo lokalizacijos, 10 metų išgyvenamumas esant ekstrameduliniam recidyvui yra 44 %, esant kombinuotam recidyvui – 34 %, o esant izoliuotam kaulų čiulpų recidyvui – 15 %.
• Recidyvuojančios T ląstelių ūminės limfocitinės leukemijos atveju ilgalaikis išgyvenamumas yra 9 %, o recidyvuojančios ūminės limfocitinės leukemijos atveju su bet kuriuo kitu imunofenotipu – 26 %.
• ^{Taikant skirtingus didelės dozės metotreksato režimus (1 g/ m2} 36 val. ir 5 g/m2 24 ^val.), gydymo rezultatų skirtumų nenustatyta.
• Terapinio elemento R (didelės dozės citarabino) įvedimas į ALL-REZ-BFM-90 tyrimą gydymo rezultatų nepagerino.
• Profilaktinė kaukolės apšvitinimo terapija esant pavieniams vėlyviems kaulų čiulpų recidyvams reikšmingai padidina išgyvenamumą 20–25 %.

ALL-REZ-BFM-90 tyrimas pirmą kartą patikimai pademonstravo chemoterapijos intensyvumo, t. y. pertraukų tarp blokų trukmės, poveikį (pagal protokolą tarp vieno ir kito terapinio elemento pradžios neturėtų praeiti daugiau kaip 21 diena). 66 pacientams, kurių pertrauka tarp pirmojo ir antrojo blokų buvo mažesnė nei 21 diena, išgyvenamumas buvo 40 %, o 65 pacientams, kurių pertrauka buvo ilgesnė nei 25 dienos – 20 %. Taigi, chemoterapijos intensyvumą lemia ne tik dozės modifikavimas, bet ir terapinių elementų tankis.

Daugiamatė gydymo rezultatų analizė, atlikta su daugiau nei 1000 pacientų, gydytų pagal ALL-REZ-BFM-83 ir ALL-REZ-BFM-90 protokolus, parodė, kad rizikos grupių stratifikacija ir atitinkamai gydymo galimybės turėtų būti peržiūrėtos. Galima nustatyti nedidelę pacientų grupę, kurioms prognozė gera (S grupė naujajame ALL-REZ-BFM-95 tyrime). Tai pacientai, kuriems pasireiškė vėlyvieji izoliuoti ekstrameduliniai recidyvai, sudarantys ne daugiau kaip 5–6 % visų pacientų (60 iš 1188), kuriems pasireiškė pirmasis ALL recidyvas. Išgyvenamumas šioje grupėje yra 77 %. Apie 15 % (175 iš 1188) yra nepalankios prognozės grupės pacientai, kuriems pasireiškė ankstyvi izoliuoti kaulų čiulpų recidyvai (S3 grupė ₎. Būtina išskirti pacientų grupę, kuriai būdinga ypač nepalanki prognozė: kuriems pasireiškė labai ankstyvi kaulų čiulpų (izoliuoti ir kombinuoti) recidyvai ir T ląstelių leukemijos kaulų čiulpų recidyvai (25 % visų pacientų – 301 iš 1188). Tai S4 grupė _{. IšgyvenamumasS3} ir S4 _grupėse yra tik 1–4 %. Nors gydymo rezultatai abiejose grupėse yra vienodai prasti, tarp jų yra reikšmingų skirtumų pagal remisijos pasiekimo lygį ir terapijos sukelto mirtingumo lygį indukcijos laikotarpiu. Jei S3 grupėje _{remisija pasiekiama 80 % pacientų, taiS4} grupėje – tik 50 %. Be didelio atsparumo gydymui atvejų ir recidyvų dažnio, daugelis S4 grupės pacientų _, skirtingai nei S3 grupėje _, miršta nuo toksinio terapinių vaistų poveikio. Tuo pačiu metu S grupėje mažas išgyvenamumas susijęs su dideliu pakartotinių recidyvų lygiu ir trumpa antrosios remisijos trukme, retai viršijančia 8 mėnesius. Gausiausią grupę sudaro pacientai, kuriems yra vidutinė prognozė (S2 grupė ₎. Tai pacientai, kuriems pasireiškia vėlyvieji izoliuoti ir kombinuoti kaulų čiulpų recidyvai, ankstyvieji ekstrameduliniai recidyvai ir ekstrameduliniai T ląstelių leukemijos recidyvai (652 iš 1188 arba 55 % visų pacientų). Išgyvenamumas šioje grupėje vidutiniškai siekia 36 % (nuo 30 iki 50 %).

Šis suskirstymas į rizikos grupes yra ALL-REZ-BFM-95 protokolo pagrindas. Pagrindinė šio tyrimo terapinė idėja S3 ir S4 grupių pacientams _yra intensyvesnis _{chemoterapijos} laikas indukcijos laikotarpiu ir toksiškumo sumažinimas mažinant bendrą citostatinių vaistų dozę. Šiuo tikslu pirmieji du terapiniai elementai R1 _ir R2 _buvo pakeisti mažiau intensyviais blokais F1 ir F2, terapinis elementas R3 neįtraukta. Taip pat pasikeitė pacientų, kurių prognozė ypač nepalanki (S4 grupė), gydymas _. Jo esmė – bandymas įveikti naviko ląstelių atsparumą vaistams, naudojant naujus citostatikų, įskaitant idarubiciną ir tiotepą, bandymų derinius. Šiems pacientams visiškai netaikoma didelėmis dozėmis intensyvi chemoterapija. Sprendimas dėl chemoterapijos tęsimo tikslingumo po kiekvieno terapinio elemento priimamas individualiai kiekvienu konkrečiu atveju.

Kuriami nauji ūminės limfoblastinės leukemijos recidyvų gydymo metodai (kaulų čiulpų transplantacija, imunoterapija ir kt.). BFM grupės tyrimai parodė, kad optimalus vaikų, sergančių vėlyvu recidyvu, gydymo metodas yra polichemoterapija. Kaulų čiulpų transplantacija geriausiai atliekama ankstyvo (labai ankstyvo) arba pakartotinio recidyvo atveju, jei navikas yra jautrus terapijai, nes geri vėlyvų recidyvų gydymo polichemoterapija rezultatai turi pranašumą prieš kondicionavimo režimų toksiškumą kaulų čiulpų transplantacijos metu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]