Ūminė limfoblastinė leukemija vaikams: simptomai ir gydymas

Ūminė limfoblastinė leukemija vaikams yra piktybinė kraujodaros sistemos liga, kurios metu nesubrendusios limfoidinės ląstelės (blastai) nekontroliuojamai dauginasi kaulų čiulpuose, išstumdamos normalias kraujodaros linijas. Dažniausiai tai yra B ląstelių variantas, o T ląstelių variantai yra retesni. Šiuolaikinė ŪLL diagnostika ir gydymas grindžiami tarptautiniais metodais, kurie yra priimtini: imunofenotipų nustatymas naudojant srauto citometriją, citogenetika, molekuliniai tyrimai ir minimalios liekamosios ligos įvertinimas yra privalomi. Šie elementai kartu leidžia tiksliai klasifikuoti paciento riziką ir pritaikyti terapiją pagal naviko genomiką. [1]

Pastaraisiais metais padaryta svarbi pažanga. Pasaulio sveikatos organizacijos 5-ojo leidimo klasifikacijoje nustatyti nauji genetiškai apibrėžti B limfoblastinės leukemijos/limfomos potipiai: ETV6::RUNX1, DUX4 pertvarkytas potipis, „Filadelfijos tipo“, PAX5 alternatyvus ir kiti. T ląstelių varianto potipiai suskirstyti pagal veiksnį (TLX1/TLX3/HOXA/LMO, ankstyvasis T ląstelių pirmtakas). Tai ne tik akademinės nesąmonės: potipiai keičia prognozę ir gydymo sprendimus realioje praktikoje. [2]

Standartinis ŪLL sergančių vaikų gydymas yra daugiapakopė chemoterapija su centrinės nervų sistemos profilaktika, dozės didinimu arba mažinimu, remiantis ankstyvu atsaku ir minimaliu likusiu ligos progresavimu, o esant tam tikriems genetiniams variantams – tikslinių ir imuninių vaistų pridėjimu. Atspariais ir recidyvuojančiais atvejais taikoma imunoterapija (blinazumabas, inozumabo ozogamicinas) ir ląstelių terapija (chimerinės antigeno receptorių T ląstelės). [3]

Dėl sistemingo šių principų įgyvendinimo 5 metų išgyvenamumas vaikams nuo 0 iki 14 metų dideles pajamas gaunančiose šalyse viršijo 90 %. Tačiau pasaulinė padėtis yra nevienoda: vidutinių ir mažų pajamas gaunančiose šalyse rodikliai svyruoja nuo 22 % iki 79 %, o tai pabrėžia gydymo būdų pasirinkimo ir standartizacijos svarbą. [4]

Kodas pagal TLK-10 ir TLK-11

Tarptautinėje ligų klasifikacijoje, 10-oje redakcijoje, pagrindinis ŪLL kodas yra C91.0 „Ūminė limfoblastinė leukemija“. Remisijos būsenai nurodyti naudojamos subkategorijos: C91.00 – „remisija nepasiekta“, C91.01 – „remisija“ ir C91.02 – „recidyvas“. Šie kodai naudojami klinikinėje dokumentacijoje, ataskaitose ir draudimo skaičiavimuose. [5]

Tarptautinėje ligų klasifikacijoje (11-oji redakcija) leukemijos klasifikuojamos skyriuje „Navikai“, kuriame kamieniniuose koduose derinama topografija ir morfologija, atsižvelgiant į postkoordinaciją. Ūminėms leukemijoms naudojamos atitinkamos 2B skyriaus kategorijos (piktybiniai kraujodaros ir limfoidinio audinio navikai). Svarbu tai, kad TLK-11 leidžia derinti „pagrindinius“ ir „plėtiklio“ kodus, siekiant didesnio tikslumo (elgesys, molekulinės charakteristikos). Oficiali TLK-11 naršyklė yra pagrindinis kodavimo šaltinis. [6]

1 lentelė. ALL kodavimas (TLK-10 ir TLK-11)

Klasifikatorius	Kodas	Pavadinimas / Paaiškinimas
TLK-10	C91.0	Ūminė limfoblastinė leukemija (bendrasis pavadinimas)
TLK-10 (subkategorijos)	C91.00 / C91.01 / C91.02	Atitinkamai: nėra remisijos / remisija / recidyvas
TLK-11 (bendrieji principai)	2B skirsnis…	Naujas modelis: topografijos ir morfologijos suvienijimas, postkoordinacija
Pastaba	-	Morfologiniai kodai TLK-O-3 taip pat naudojami registrams (pavyzdžiui, 9811/3 ir kt.).

Epidemiologija

ŪLL yra dažniausias piktybinis navikas vaikams. Pasaulyje 2021 m. užregistruota maždaug 58 785 nauji vaikų leukemijos atvejai, iš kurių ŪLL sudaro didelę dalį; vidutinis pasaulinis paplitimas yra maždaug 2,9 atvejo 100 000 gyventojų (standartizuota pagal amžių). Berniukų paplitimas yra šiek tiek didesnis nei mergaičių. [7]

Amžiaus pasiskirstymas yra netolygus: didžiausias ŪLL paplitimas pasireiškia nuo 2 iki 5 metų amžiaus, o tai susiję su imuninės sistemos brendimo ypatybėmis ir genominių įvykių „pažeidžiamumo langais“. Geografiniai skirtumai atspindi tiek gydymo prieinamumą, tiek galimus etnokultūrinius genetinius veiksnius (pavyzdžiui, dažnesnius CRLF2 pertvarkymus tam tikrose populiacijose). [8]

Išgyvenamumas per keturis dešimtmečius smarkiai pagerėjo ir dideles pajamas gaunančiose šalyse po penkerių metų stebėjimo nuolat viršija 90 %. Ribotų išteklių turinčiose šalyse kintamumas yra didelis ir jį lemia diagnozės nustatymo vėlavimas, gydymo nutraukimas ir ribota prieiga prie vaistų bei paramos. Šie skirtumai yra didelis iššūkis pasaulinei vaikų onkologijai. [9]

2 lentelė. Vaikų ALL epidemiologija (apytiksliai)

Indikatorius	Reikšmė
Pasaulinis paplitimas (standartizuotas pagal amžių)	≈2,9 100 000 gyventojų
Piko amžius	2–5 metai
5 metų išgyvenamumas dideles pajamas gaunančiose šalyse	>90%
Išgyvenamumo diapazonas mažas / vidutines pajamas gaunančiose šalyse	22–79 %

Priežastys

ŪLL atsiranda dėl genetinių pakitimų kaupimosi limfoidiniuose pirmtakuose: translokacijų (pvz., ETV6::RUNX1), aneuploidijų (hiper- ir hipodiploidijos), struktūrinių pertvarkymų (KMT2A pertvarkymų) ir vairuotojo mutacijų (JAK-STAT, RAS kaskados ir kt.). Šie įvykiai sutrikdo diferenciaciją ir proliferacijos kontrolę, sukurdami „užšaldytą“ kloną, kuris įgyja selektyvų pranašumą. Daugelis pakitimų yra ankstyvos embrioninės stadijos, tačiau klinikinei ligai išsivystyti dažnai reikia „antrojo smūgio“. [10]

Yra skirtingi etiologiniai potipiai. „Filadelfijos teigiama“ ŪLL apibrėžiama pagal BCR::ABL1 hibridinio geno buvimą ir yra jautri tirozino kinazės inhibitoriams. „Filadelfijos tipo“ (BCR::ABL1 tipo) yra transkriptomiškai panaši, bet heterogeniška savo varomosiomis savybėmis: JAK-STAT ašies pertvarkymais (CRLF2, JAK1/2), taip pat ABL klasės kinazėmis (ABL1/2, PDGFRB ir kt.). Tai paaiškina atitinkamų tikslinių vaistų veiksmingumą kai kuriems vaikams. [11]

Su Dauno sindromu susiję variantai pasižymi unikaliu genetiniu kraštovaizdžiu: CRLF2 pertvarkymai ir JAK kinazės mutacijos yra dažnesnės, o „nespecifinei“ vaikystės ALL būdingi pokyčiai, tokie kaip ETV6::RUNX1 ir didelė hiperdiploidija, yra retesni. Tai lemia gydymo ir stebėjimo ypatumus šioje grupėje. [12]

Egzogeniniai veiksniai vaidina daug mažesnį vaidmenį nei kietųjų navikų atveju. Aprašyta jonizuojančiosios spinduliuotės ir tam tikrų chemoterapinių vaistų keliama rizika, tačiau daugumai vaikų priežastinis ryšys su išoriniais veiksniais nėra akivaizdus. Pagrindiniais laikomi paveldimi polinkio sindromai ir intrauterininiai įvykiai. [13]

Rizikos veiksniai

Didžiausias nustatytas rizikos veiksnys yra Dauno sindromas: leukemijos rizika yra 10–20 kartų didesnė nei bendrojoje populiacijoje, o molekulinis profilis ir gydymo toleravimas skiriasi. Tokiems pacientams reikalingi specialūs protokolai. [14]

Su padidėjusia rizika siejamos ir kitos retos paveldimos būklės: ataksikotelangiektazija, 1 tipo neurofibromatozė, DNR atkūrimo sutrikimų sindromai ir kt. Jų indėlis į bendrą sergamumą yra nedidelis, tačiau konkrečiai šeimai rizika yra didelė, todėl diagnozei nustatyti reikalinga genetinė konsultacija [15].

Biologiniai veiksniai, kurie pablogina prognozę diagnozės metu, yra nepalankios genetinės aberacijos (pvz., IKZF1-del ir CRLF2/JAK kaskados sergant Ph tipo ALL), didelė leukocitozė ir „lėtas“ ankstyvas atsakas į gydymą. Šiandien kai kurias iš šių rizikų „sulaiko“ tiksliniai ir imuniniai vaistai [16].

3 lentelė. Rizikos veiksniai ir klinikinė reikšmė

faktorius	Tipas	Klinikinė reikšmė
Dauno sindromas (21-oji trisomija)	Paveldimas	Padidėjusi ALL rizika; speciali genomika ir taktika
DNR atkūrimo sindromai, NF1 ir kt.	Paveldimas	Reti, reikalinga genetinė konsultacija
CRLF2/JAK pokyčiai, IKZF1 mutacija	Biologinis	Susijęs su Ph tipo liga ir blogesniu rezultatu be tikslinės terapijos
Didelė leukocitozė pradžioje	Klinikinis	Didesnės atkryčio rizikos požymis

Patogenezė

Pagrindinis mechanizmas yra limfoblastų diferenciacijos blokavimas ir proliferacinis pranašumas. Klasikinės translokacijos (ETV6::RUNX1, TCF3::PBX1), aneuploidijos (didelė hiperdiploidija) ir KMT2A pertvarkymai pakeičia ankstyvojo limfoidinio vystymosi transkripcijos faktorių veikimą. Tai sukuria ankstyvoje stadijoje „įstrigusius“ klonus, kurie yra jautrūs antileukeminiams vaistams. [17]

Signalizacijos keliai (JAK-STAT, RAS/MAPK, ABL klasė) užtikrina klonų augimą ir išlikimą. Todėl tirozino kinazės inhibitoriai (imatinibas/dasitinibas BCR::ABL1 atveju) ir JAK ašies inhibitoriai (klinikiniuose tyrimuose Ph tipo atveju) yra logiškas chemoterapijos papildymas pogrupiuose, turinčiuose atitinkamus veiksnius. [18]

Imuninę stebėseną sutrikdo ne tik normalių limfocitų skaičius ir funkcija, bet ir kaulų čiulpų mikroaplinka. Tai turi praktinių pasekmių: minimalios likusios ligos gylis po indukcijos atspindi ne tik „liekamąsias ląsteles“, bet ir holistinę naviko biologiją bei jo jautrumą. 0,01 % (10⁻⁴) riba yra plačiai naudojama kaip kliniškai reikšmingas gydymo eskalavimo kriterijus. [19]

T ląstelių ŪLL patogenezė susijusi su transkripcijos programų (TLX, LMO, HOXA) aktyvacija, o ankstyvoji T ląstelių pirmtakė (ETP-ŪLL) pasižymi mišriais mieloidiniais požymiais ir dažnai agresyvesne eiga, į kurią atsižvelgiama nustatant riziką [20].

Simptomai

Vaizdą sudaro slopinamos normalios kraujodaros požymiai: blyškumas, silpnumas, dusulys fizinio krūvio metu (anemija), polinkis į mėlynes ir kraujavimą (trombocitopenija), karščiavimas ir infekcijos (neutropenija). Simptomai dažnai išsivysto per kelias savaites, tačiau mažiems vaikams jie gali progresuoti greitai. Tėvus neramina tokie deriniai kaip „dažnas pykinimas“, „mėlynės be sužalojimų“ ir „apsnūdimas“ [21].

Klasikiniai požymiai yra generalizuota limfadenopatija, hepatosplenomegalija ir kaulų skausmas. Kartais liga prasideda kojų skausmu ir šlubumu, kuris painiojamas su ortopedine problema. Esant T ląstelių variantui, galimas tarpuplaučio darinys su kosuliu ar dusuliu [22].

Centrinės nervų sistemos pažeidimas pasireiškia galvos skausmais, vėmimu, smegenų dangalų simptomais ir galvinių nervų paralyžiumi, tačiau dažnai aptinkamas tik juosmens punkcijos metu. Odos infiltratai ir sėklidžių padidėjimas yra retesni, tačiau juos reikia ištirti. [23]

Svarbu atsiminti: nespecifiniai simptomai neturėtų atidėti kraujo tyrimo. Bet koks užsitęsęs karščiavimas be židinio, mėlynės, didelis nuovargis ar kaulų skausmas vaikui yra priežastys, dėl kurių šiandien reikėtų atlikti bendrą kraujo tyrimą. [24]

Klasifikacija, formos ir etapai

Dabartinė nomenklatūra atitinka PSO-HAEM5. B ląstelių variantui nustatyti genetika pagrįsti potipiai: ETV6::RUNX1, labai hiperdiploidinis, hipodiploidinis, BCR::ABL1, BCR::ABL1 tipo, DUX4 pertvarkytas, MEF2D pertvarkytas, ZNF384 pertvarkytas, PAX5alt/PAX5 p.P80R ir kt. T ląstelių ALL apima potipius, pagrįstus transkripcijos aktyvatoriais ir atskira ankstyvojo T ląstelių pirmtako forma. [25]

Leukemijai netaikomas analogiškas stadijų nustatymas kaip ir kietųjų navikų atveju; vietoj to aprašomas ligos mastas (įskaitant centrinę nervų sistemą ir sėklides), ankstyvas atsakas ir minimali liekamoji liga. Būtent minimali liekamoji liga po indukcijos / konsolidacijos lemia pagrindinius gydymo būdus. [26]

4 lentelė. B limfoblastinė leukemija/limfoma (PSO-HAEM5 potipio fragmentas)

Potipis	Žymėjimo pavyzdys
B-ALL su ETV6::RUNX1	t(12;21)
B-ALL labai hiperdiploidinis	≥51 chromosoma
B-ALL BCR::ABL1 (Ph+)	t(9;22)
B-ALL BCR::ABL1 tipo	Ph tipo, įvairūs JAK/ABL klasės vairuotojai

5 lentelė. Apskaičiuotas paplitimas ALL pradžioje

Regionas	Ko mes ieškome?	Kaip pataisyti
Kaulų čiulpai	Sprogimo procentas	Morfologija + srautas
Centrinė nervų sistema	Ląstelės smegenų skystyje / citozė	Juosmens punkcija
Sėklidės	Padidėjimas, infiltracija	Apžiūra / ultragarsas pagal indikacijas
Mediastinum (dažniausiai T-ALL)	Mazgų/svorio paketas	Rentgeno / KT tyrimas

Komplikacijos ir pasekmės

Gydymo pradžioje dažniausia nepaprastoji situacija yra naviko lizės sindromas: greitas blastų irimas sukelia hiperurikemiją, hiperkalemiją, hiperfosfatemiją ir ūminį inkstų nepakankamumą. Profilaktika apima hidrataciją, alopurinolio arba rasburikazės vartojimą ir ankstyvą elektrolitų kiekio stebėjimą. [27]

Su neutropenija susijusios infekcinės komplikacijos yra pagrindinė hospitalizavimo priežastis; būtini profilaktikos protokolai ir greitas antibiotikų vartojimo pradžia karščiavimo metu. Su asparaginaze susijęs toksinis poveikis yra padidėjęs jautrumas, pankreatitas ir trombozė; reikalingas stebėjimas ir, jei reikia, vaisto pakeitimas arba nutraukimas [28].

Ilgalaikis poveikis yra antraciklinų kardiotoksiškumas, neurokognityviniai ir endokrininiai sutrikimai (ypač po kaukolės apšvitinimo) ir antriniai piktybiniai navikai. Dabartiniai protokolai linkę visiškai vengti smegenų apšvitinimo arba jį skirti tik ribotoms indikacijoms [29].

Pagrindine grėsme išlieka atkrytis. Prognozė priklauso nuo atkryčio laiko, vietos (kaulų čiulpai / centrinė nervų sistema / kartu), genetikos ir atsako į gelbėjimo terapiją stiprumo. Tai lemia imuninės ir ląstelinės terapijos pasirinkimą bei kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos poreikį. [30]

Kada kreiptis į gydytoją

Jei jaučiate dviejų ar trijų iš šių simptomų derinį, turėtumėte kreiptis į gydytoją „šiandien“: užsitęsęs karščiavimas be židinio, mėlynės ar kraujavimas be sužalojimo, didelis nuovargis, blyškumas, kaulų skausmas, patinę limfmazgiai arba svorio kritimas. Vienintelis tyrimas, kurio nereikėtų atidėlioti, yra bendras kraujo tyrimas. [31]

Neatidėliotina pagalba reikalinga atsiradus kvėpavimo nepakankamumo požymiams (įtariamas tarpuplaučio darinys), traukuliams, stipriam galvos skausmui ir vėmimui su kaklo sustingimu (galimas centrinės nervų sistemos pažeidimas), taip pat naviko lizės sindromo simptomams (apatinės nugaros dalies skausmas, silpnumas, aritmija). [32]

Vaikams, turintiems paveldimų polinkio sindromų, ir jų šeimoms naudingi iš anksto suderinti karščiavimo ir citopenijos valdymo planai, taip pat specializuoto centro kontaktinė informacija. Tai sumažina vėlavimų ir komplikacijų riziką. [33]

Pediatras / šeimos gydytojas turėtų lengvai nukreipti pacientą tyrimams: „geriau dar kartą pažiūrėti į kraujo tepinėlį, nei nepastebėti leukemijos.“ [34]

Diagnostika

Pirmasis žingsnis yra bendras kraujo tyrimas (BKT) su leukocitų skaičiumi (WBC) ir periferinio kraujo tepinėliu. Anemija, trombocitopenija ir leukocitozė arba leukopenija yra dažnos; blastų buvimas tepinėlyje patvirtina įtarimą, tačiau jų nebuvimas neatmeta ŪLL. Bet kokia reikšminga citopenija reikalauja skubios hematologo konsultacijos. [35]

Auksinis patvirtinimo standartas yra kaulų čiulpų aspiracija su morfologija ir srauto citometrija. Srauto citometrija per 24–48 valandas nustato imuninį fenotipą (B-/T-ląstelės), atmeta mimikas ir pateikia „inkarinius“ žymenis vėlesniam minimalios likusios ligos stebėjimui. Tuo pačiu metu surenkama medžiaga citogenetikai (kariotipo / fluorescencinė in situ hibridizacija) ir molekuliniams tyrimams (polimerazės grandininė reakcija / sekvenavimas) potipiui nustatyti. [36]

Trečiasis ramstis yra rezervatų vietų nustatymas ir įvertinimas. Prieš skiriant dideles steroidų dozes (jei kliniškai saugu), privaloma atlikti juosmens punkciją su citologiniu tyrimu, kad būtų galima diagnozuoti centrinės nervų sistemos pažeidimą. Jei įtariamas tarpuplaučio darinys, būtina atlikti vaizdinius tyrimus (krūtinės ląstos rentgenogramą, KT tyrimą, jei nurodyta). Berniukams apžiūrimos sėklidės ir, jei nurodyta, testuojamos. [37]

Ketvirtas elementas yra minimalus liekamasis navikas: klonų pašalinimo gylis po indukcijos yra pagrindinis atkryčio rizikos prognozavimo veiksnys. Eskalavimo / deeskalavimo sprendimų protokoluose plačiai naudojama 0,01 % (10⁻⁴) riba, pagrįsta srauto arba molekuliniais metodais. Minimalus liekamasis navikas stebimas konsolidacijos pabaigoje ir pagal indikacijas. [38]

6 lentelė. Įtariamos ŪLL diagnostikos algoritmas

Scenoje	Ką mes darome?	Už ką
1	Pilnas kraujo tyrimas + tepinėlis	Greitas citopenijos / blastų patikrinimas
2	Kaulų čiulpų aspiracija + srautas	Fenotipas, patvirtinimas, minimalios likusios ligos „inkaras“
3	Citogenetiniai / molekuliniai tyrimai	Rizikos stratifikavimas, tikslinė terapija
4	Juosmens punkcija	Centrinės nervų sistemos būklė
5	Minimali likusių ligų kontrolė	Sprendimų dėl rizikos ir taktikos priėmimas

Diferencinė diagnozė

Pagrindinis būdas atskirti ŪLL nuo ūminės mieloidinės leukemijos yra imunofenotipas (mieloidiniai ir B/T limfoidiniai žymenys). Aplazinė anemija sukelia citopenijas be blastų ir be kaulų čiulpų infiltracijos, tačiau esant hipoceluliniams čiulpams ir retiems blastams, būtina atlikti pakartotinius tyrimus [39].

Infekcinė mononukleozė, parvovirusas ir kitos infekcijos gali sukelti netipinius limfocitus ir citopenijas, tačiau pasižymi būdingu serologiniu profiliu ir nerodo monokloninio blasto fenotipo. Kilus abejonių, paskutinis žingsnis yra srauto ir molekuliniai tyrimai. [40]

Limfomos (ypač limfoblastinės) gali pasireikšti su kaulų čiulpų pažeidimu. Čia svarbus infiltracijos tūris ir morfologija: jei blastų kaulų čiulpuose yra <25 %, dažniau įtariama limfoma; ≥25 % – leukemija, nors klinikinis gydymas paprastai yra panašus [41].

Vaiko skeleto skausmas ir karščiavimas kartais klaidingai diagnozuojami kaip reumatologinė patologija. Paprasta taisyklė padeda išvengti klaidų: jei atsiranda nuolatinis skausmas ir citopenijos, visada patikrinkite tepinėlį ir nukreipkite vaiką pas hematologą. [42]

Gydymas

Gydymą sudaro šios fazės: remisijos indukcija, konsolidacija/intensyvinimas, palaikomoji terapija ir centrinės nervų sistemos pažeidimo prevencija. Indukcijos fazės metu vartojami gliukokortikoidų, vinkristino, antraciklino ir asparaginazės deriniai, privalomai stebint ankstyvą atsaką ir minimalų liekamąjį ligos lygį. Tikslas – sumažinti blastų skaičių žemiau aptikimo ribos ir atkurti normalią kraujodarą. Šiame etape rizikos veiksniai jau būna nustatyti. [43]

Centrinės nervų sistemos profilaktika šiandien daugiausia yra chemoterapija: reguliarus intratekalinis metotreksato vartojimas (kartais kartu su citarabinu ir gliukokortikoidais) ir didelės sisteminio metotreksato/citarabino dozės. Šiuolaikiniuose pediatriniuose protokoluose kaukolės spindulinė terapija yra sumažinta iki minimumo arba visiškai panaikinta; ji skirta tik atrinktai pacientų grupei, turinčiai griežtas indikacijas, atsižvelgiant į ilgalaikę riziką. [44]

Rizikos stratifikacija grindžiama klinikiniais požymiais (amžiumi, leukocitoze), genetika (pvz., BCR::ABL1, hipodiploidija, IKZF1-del) ir minimaliu likusiu ligos lygiu po indukcijos / konsolidacijos. 0,01 % riba dažnai naudojama kaip gairės intensyvinant gydymą ir pasirenkant transplantaciją individualiems pacientams. Šis metodas leidžia „sumažinti mažos rizikos gydymą ir sustiprinti didelės rizikos gydymą“, padidinant išgijimo tikimybę ir sumažinant vėlyvąjį poveikį. [45]

Filadelfijos teigiamos ŪLL atveju chemoterapija papildoma tirozino kinazės inhibitoriumi (imatinibu arba dasitinibu). Naujausi tyrimai parodė, kad dasitinibo derinys su pediatriniais protokolais yra labai veiksmingas, o kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija tampa mažiau reikalinga pirmosios remisijos metu, jei pasiekiamas stiprus atsakas [46].

Filadelfijos tipo (BCR::ABL1 tipo) anomalijos yra heterogeniškas potipis. ABL klasės pertvarkymų atveju svarstomas ABL inhibitorių pridėjimas, o JAK ašies aktyvacijai – JAK inhibitoriai (kaip klinikinių tyrimų dalis). Genetinis šių anomalijų patikrinimas tampa standartine praktika centruose, nes jis nuo pat pradžių keičia gydymo planą. [47]

Vaikams, kuriems po indukcijos arba konsolidacijos pabaigoje lieka minimali liekamoji liga, vis dažniau naudojamas blinazumatabas (bispecifinis anti-CD3×CD19 T ląstelių aktyvatorius). Vaikų onkologijos grupės atsitiktinių imčių tyrimas AALL1731 parodė, kad pridėjus du 28 dienų blinazumatabo ciklus prie chemoterapijos vaikams, kuriems yra standartinė rizika, bet padidėjusi atkryčio rizika, reikšmingai pagerėjo išgyvenamumas be atkryčio. Tai pakeičia pusiausvyrą „chemoterapijos mažinimo“ naudai, išlaikant naviko kontrolę. [48]

Recidyvuojančios/refrakterinės B ląstelių ŪLL atveju vartojamas inosumabo ozogamicinas (anti-CD22 konjugatas). 2024 m. šis vaistas buvo patvirtintas vartoti vaikams nuo 1 metų amžiaus, sergantiems recidyvuojančia arba refrakterine CD22 teigiama B ląstelių ŪLL; jis pasižymi didele remisija ir minimaliu likusių ligų išnaikinimo rodikliu, tačiau reikia stebėti sinusoidinio obstrukcinio kepenų sindromo riziką, ypač vėlesnės transplantacijos metu. [49]

CAR-T ląstelių terapija (tesagenlekleucelis, anti-CD19) tapo galimybe vaikams ir jauniems suaugusiesiems, sergantiems recidyvuojančia/refrakterine B-ALL. Remiantis registracijos duomenimis, remisijos dažnis per pirmuosius 3 mėnesius viršija 80 %, o didelė dalis pacientų pasiekia neigiamą minimalią liekamąją ligą. Toksinis poveikis (citokinų išsiskyrimo sindromas, neurotoksiškumas) yra valdomas taikant šiuolaikinius protokolus. Tai suteikia ilgalaikės remisijos galimybę sunkiai sergantiems pacientams. [50]

T ląstelių ŪLL reikalauja savo „krepšelio“ galimybių. Nelarabinas naudojamas gelbėjimo schemose ir, remiantis NCCN 2.2025, išlieka reikšmingu elementu recidyvuojančios / atsparios ligos atveju; taip pat aptariami deriniai su bortezomibu, venetoklaksu ir naujais taikiniais tam tikrų potipių atveju. Hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija svarstoma didelės rizikos ir atspariais atvejais. [51]

Palaikomoji terapija (dažniausiai 6-merkaptopurinas ir maža metotreksato dozė 1,5–2 metus) išlieka vėlyvų atkryčių prevencijos pagrindu. Gyvenimo kokybę ir saugumą užtikrina tinkama infekcijų profilaktika, trombozės kontrolė asparaginaze, širdies veiklos stebėjimas antraciklinais ir kaukolės spindulinės terapijos ribojimas arba vengimas. Baigus gydymą, svarbios vėlyvo poveikio stebėjimo programos. [52]

7 lentelė. Pagrindiniai vaikų ALL gydymo komponentai

Komponentas	Ką tai apima?	Tikslas
Indukcija	Kombinuota chemoterapija + minimali likusių ligų kontrolė	Remisija
CNS prevencija	Intratekalinė chemoterapija ± sisteminės didelės dozės; spindulinė terapija – reta	Užkirsti kelią CNS recidyvui
Tikslinis/imuninis	Tirozino kinazės inhibitoriai Ph+ atveju, blinazumbas/inozumabas B-ŪLL atveju	Pagilinkite atsakymą
CAR-T	Anti-CD19 R/R B-ALL gydymui	Kai kuriems pacientams ilgalaikė remisija be transplantacijos

Prevencija

Specifinės pirminės ŪLL prevencijos nėra. Tikslas – anksti atpažinti simptomus ir įtarus pacientą nedelsiant kreiptis į specializuotą centrą. Pediatrai ir tėvai turėtų atkreipti dėmesį į „susirūpinimą keliančių veiksnių triadą“: nuolatinį karščiavimą, mėlynes / kraujavimą ir didelį nuovargį. [53]

Šeimoms, turinčioms paveldimų polinkio sindromų, reikalinga genetinė konsultacija, švietimas apie „raudonąsias vėliavėles“ ir iš anksto parengtas veiksmų planas karščiavimo ir citopenijų atveju. Tai nepašalina rizikos, tačiau sumažina diagnozės nustatymo vėlavimą. [54]

Tretinė prevencija – vėlyvojo poveikio mažinimas: kaukolės srities apšvitinimo vengimas, jei tai saugu, antraciklinų kaupiamųjų dozių ribojimas, širdies ir endokrininės sistemos patikra baigus gydymą, vakcinacija pagal individualų grafiką. [55]

Galiausiai, dalyvavimas klinikiniuose tyrimuose yra būdas pasiekti geriausius šiandien prieinamus standartus ir prisidėti prie jų gerinimo būsimiems pacientams, ypač šalyse, kuriose ištekliai maži ir vidutiniai [56].

Prognozė (su lentele)

Apskritai, dideles pajamas gaunančiose šalyse 5 metų išgyvenamumas vaikams, sergantiems ALL, viršija 90 %, o išgydymo rodiklis toliau didėja dėl tikslinių ir imunitetu pagrįstų metodų bei gydymo būdų, skirtų minimaliai likusiai ligai. Pagrindiniai nepalankūs veiksniai yra ankstyvas atkrytis, kaulų čiulpų atkrytis, tam tikri genetiniai variantai (hipodiploidija, kai kurie KMT2A pertvarkymai) ir nuolatinė minimali likusi liga. [57]

Filadelfijos teigiamas rezultatas nebėra lygus „reikalinga transplantacija“: kai kuriems pacientams, vartojantiems tirozino kinazės inhibitorių, pirmosios remisijos metu pasiekiama gili remisija be transplantacijos, ypač gerai kontroliuojant minimalią liekamąją ligą [58].

Recidyvuojančiais atvejais imuniniai ir ląsteliniai metodai (blinazumabas, inosumabas, anti-CD19 CAR-T) žymiai padidina tikimybę. Jie leidžia nustatyti neigiamą minimalią liekamąją ligą prieš transplantaciją arba netgi visiškai jos išvengti kai kuriems pacientams, kuriems po CAR-T pasireiškia ilgalaikė remisija. [59]

8 lentelė. Integruotas prognozių vertinimas

Situacija	5 metų išgyvenamumas / komentarai
Pirmoji remisija, dideles pajamas gaunančios šalys	>90%
Ankstyvas kaulų čiulpų atkrytis	Žymiai blogiau; reikalinga imuninė/ląstelinė terapija
Ph+ šiuolaikiniame gydyme	Didelė remisijos tikimybė taikant TKI; HSCT yra individualus
R/R B-ALL su prieiga prie CAR-T	Didelis gilių remisijų dažnis

Papildomos suvestinės lentelės

9 lentelė. Privalomi laboratoriniai tyrimai pradžioje

Blokas	Testas	Už ką
Bendroji klinikinė	Bendras kraujo tyrimas, tepinėlis	Citopenijos / blastų patikra
Biochemija	Laktatdehidrogenazė, šlapimo rūgštis, kreatininas, elektrolitai	Naviko masė, lizės rizika
Krešėjimas	Tarptautinis normalizuotas santykis, fibrinogenas	Kraujavimo rizika
Infekcijos	Virusinis hepatitas, žmogaus imunodeficito virusas	Terapijos saugumas

10 lentelė. Minimali liekamoji liga: ribos ir metodai

Metodas	Jautrumas	Sprendimų priėmimo riba
Srauto citometrija	Iki 10⁻⁴	≥0,01 % – nerimą keliantis lygis
Polimerazės grandininė reakcija / NGS sekimas	Iki 10⁻⁵-10⁻⁶	Atsakymo gylio patvirtinimas

11 lentelė. Tiksliniai/imuniniai vaistai vaikams (trumpa apžvalga)

Paruošimas	Tikslas / uždavinys	Kur jis naudojamas?
Imatinibas/dasitinibas	BCR::ABL1	Ph+ debiutas / nuo pirmųjų ciklų
Blinazumabas	CD19×CD3	Minimali likusi liga+, recidyvuojanti/refrakterinė
Inosumabo ozogamicinas	CD22	Recidyvuojanti/refrakterinė B-ALL (patvirtinta vaikams nuo 2024 m.)
CAR-T (tesagenlekleucelis)	CD19	Recidyvuojanti / refrakterinė B-ALL iki 25 metų amžiaus

12 lentelė. Kada aptarti kraujodaros kamieninių ląstelių transplantaciją

Kontekstas	Komentaras
Ankstyvas kaulų čiulpų atkrytis	Dažnai nurodoma po remisijos pasiekimo.
Išlikęs minimalus liekamasis navikas konsolidacijos pabaigoje	Apsvarstykite, ypač esant nepalankiai genetikai
Atsparus ugniai iki pirmos eilės	Po imuninės/ląstelinės „tiltinės terapijos“

13 lentelė. Toksiškumas ir stebėjimas

Rizika	Ką mes darome?
Lizės sindromas	Hidratacija, alopurinolis/rasburikazė, elektrolitų stebėjimas
Infekcijos, susijusios su neutropenija	Prevencija, „antibiotikai budėjimo režimu“ nuo karščiavimo
Asparaginazė: pankreatitas / trombozė	Stebėjimas, pakeitimas / atšaukimas pagal indikacijas
Vėlyvas poveikis	Širdies patikra, kognityvinių/endokrininių funkcijų stebėjimas

DUK (dažniausiai užduodami klausimai)

1) Ar kaukolės spindulinė terapija visada būtina sergant ALL? Ne. Šiuolaikiniuose vaikams skirtuose protokoluose kaukolės spindulinė terapija beveik visiškai atsisakyta, remiantis intratekaline ir sistemine chemoterapija. Švitinimas taikomas tik labai specifinėms indikacijoms dėl vėlyvojo poveikio rizikos. [60]

2) Ką reiškia „minimalus likutinis ligos lygis – 0,01 %“? Tai yra 1 blastas 10 000 normalių ląstelių. Toks lygis po indukcijos yra padidėjusios rizikos požymis ir priežastis intensyvinti gydymą arba pridėti imunologinių gydymo būdų; konkrečius sprendimus priima ekspertų komisija. [61]

3) Ar tiesa, kad vaikams, turintiems Filadelfijos chromosomą, transplantacijos dabar reikalingos rečiau? Taip. Vaikų protokolų derinys su tirozino kinazės inhibitoriais užtikrina didelį veiksmingumą; esant giliai remisijai, transplantacijos klausimas pirmosios remisijos metu sprendžiamas individualiai. [62]

4) Kas pasikeitė pirmos eilės gydyme standartinės rizikos pacientams? Blinazumbo pridėjimas prie chemoterapijos kai kuriems vaikams, kuriems yra standartinė rizika, bet padidėjusi recidyvų rizika, pagerina išgyvenamumą be recidyvų ir tampa nauja norma protokoluose. [63]

5) Kada svarstoma CAR-T? Recidyvuojančiai/refrakterinei B-ŪLL gydyti vaikams ir jauniems suaugusiesiems iki 25 metų amžiaus, ypač kai keli gydymo būdai buvo neveiksmingi. Gilios remisijos dažnis yra didelis, tačiau reikalingas įsipareigojimas valdyti citokinų išsiskyrimo sindromą ir neurotoksiškumą. [64]